Semnale de taxare-ca receptori. Rolul moleculei MyD88

După recunoașterea legate liganzi TLR induc exprimarea diferitelor mecanisme de protecție ale efectorului imunitatea înnăscută. Acestea includ citokine inflamatorii si chemokine, peptide antimicrobiene, molecule costimulatoare, molecule MHC și alte efectori necesare pentru a proteja celulele gazdă de invazia microorganismelor si amorsarea raspunsului imun adaptativ.
După reacția cu ligand TLRs dimerizare se produce, prin care suferă o schimbare conformațională necesară pentru molecule de semnalizare atrag reacții în cascadă.

Aproape toate semnalele activarea gene țintă care provin din proteine ​​TLR mediată încorporarea MyD88 adaptor (proteină de diferențiere mieloidă răspuns primar 88) În acest caz, activarea factorului de transcripție nucleară NF-kB, sau prin altă cale rapidă de răspuns protector format.
Cele mai multe TLRs necesită MyD88- TLR4 poate transmite semnale folosind TRAM (legate de TRIF molecula adaptor) și TRIF (TIR conținând domeniul adaptor care induce IFN-B). Ca MyD88, această cale poate activa NF-kB.

MyD88 De asemenea, pot participa la activarea altor căi inflamatorii de semnalizare (de exemplu, IL-1 și IL-18). Cu toate acestea, TLR3 si TLR4 pot folosi adaptoare alternative de domeniu rezistente astfel kakToN / IL-l receptor - TIR (rezistență la receptor Toll / IL-1) - conținând adaptor de inducere IFN-B - TRIF (TIR conținând domeniul adaptor care induce IFN-B) și un adaptor molecula-TRIF cum ar fi - TRAM (adaptor legate de TRIF molecule- utilizat TLR4).

date Adaptoare poate activa un răspuns caracterizat prin calea MuD88-dependente. De exemplu, TLR4 poate utiliza MyD88 / TIR proteină conținând domeniul adaptor (MyD88 / TIR conținând domeniul de proteină adaptor) sau TRAM / TRIF pereche adaptor pentru generarea de răspunsuri diferite. Ultima cale joacă un rol important în inducerea maturarea DC. Este cunoscut faptul că calea MuD88-independentă conducând la maturarea LPS mediată de celule dendritice (DC) și inducerea proliferării celulelor T.
MyD88 activează în general factorul nuclear NF-kB, TRAM și TRIF activează factorii IFN-reglementare IRF-3 și IRF-7, și poate induce o activare NF-kB târziu.

LPS Este o componentă majoră a bacteriilor membrană acreditărilor negative exterioare. Ca răspuns la LPS într-un organism gazdă are loc expresia de citokine proinflamatorii: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b și proteine ​​(de exemplu, NO inductibilă-sintaza).

recunoașterea LPS mediate de trei produse de diferite gene CD14, TLR4 si MD2. Cu toate acestea, prima proteină implicată în recunoașterea LPS este legarea de proteine ​​LPS (LBP), este produsă în ficat, ca o proteină de fază acută. Cu LBP facilitat interacțiunea complexului ternar cu CD14, ceea ce face posibil transferul LPS la complexul receptor LPS (CD14-TLR4-MD2) și induce dimerizarea TLR4.

TLR4 activat Aceasta atrage MyD88 de proteine ​​adaptor, asociat cu IRAK (serintreoninovaya kinaza la IL-1 kinazei asociate receptorului). IRAK interactioneaza ulterior cu autofosforiliruetsya și proteină adaptor TRAF6 (factor asociat TNF-receptor-6). Aceste kinaze fosforilează 1 kV serina, marcând astfel 1 kV pentru degradarea și eliberarea de AP-1 si NF-kB și care se deplasează în nucleu și stimulează activarea transcripțională a genelor diferite de răspuns inflamator și imun.

Există dovezi că receptorilor Toll-like recunosc liganzi endogeni cu excepția proteinei de șoc termic HSP60, HSP70, dr96 încă multe altele, inclusiv domeniul fibrinogen A fibronectina-b defensin 2 din surse diferite, ceea ce duce în final la generarea de proinflamatorii citokine, chemokine, monocite, macrofage și celule dendritice.

semnalele liganzi TLR2 declanșat nu reglează expresia genelor INF-inductibile, indicând faptul că TLR2 utilizează mod MuD88-independent. Când-MuD88 independentă cale de activare joacă un rol-cheie IF-reglementare factor (IRF3), inclusiv în faza târzie a activării NF-kB. Ca rezultat al acestui proces, expresia genelor IFN inductibile și producerea de IFN-b.