Patogeneza mod NFkB / rel în reacție la bacterii ale epiteliului intestinal

acces RPR la relevante Mamvri Aceasta duce la activarea sistemelor de semnalizare citoplasmatice. Acestea din urmă, în special, includ clasic mod NFkB / Rel, calea activată mitogen-protein kinazei (MAPK) și un factor de transcripție care induce răspunsul interferon (IRF). Toate cele trei scheme folosesc relee de semnalizare posttranlație controlate controlate și reglementate prin transfer de modificare covalentă (fosforilarea și ubiquitinarea) de-a lungul unei serii de mediatori proteine ​​citoplasmatice. Activarea căilor NFkB, MEK si IRF, eventual, duce la transferul unui nucleu al familiei factorului de transcriere Rel, bzip și respectiv IRF.

Când acest lucru are loc aderarea elemente specifice promotor și activarea transcripției genei acelor programe care sunt implicate în protecția organismului gazdă.

NFkB în general, se referă la o familie Rel membru al factorilor de transcripție de legare a ADN-ului care se leaga de motive specifice de secvență din promotori de gene care reglează răspunsurile imune și inflamatorii. In intestin NFkB există, de obicei, ca un heterodimer de două proteine ​​înrudite - p65 și p50.

activarea NFkB reglată cu grijă în proces normal este izolat în citoplasmă 1kV. O secvență complexă de evenimente care rezultă din bacteriile activa NFkB prin TLR și NOD proteinelor prezentate schematic în Fig. Conform ipotezei existente în prezent corespunzătoare Mamvri se alătură TLR / NOD, ceea ce duce la formarea de dimerizare și TIR-domeniu, care apoi poate fi alăturat clasei de tranziție (adaptor) proteine.

Clasa de proteină tranzitorie constă din MyD88, MAL / TIRAP și TRIF / tlCAM. Există dovezi că aceste proteine ​​tranzitorii pot interacționa, de preferință, cu TLR specific și probabil implica cele mai multe cai de semnalizare relevante interactioneaza intre Mamre si TLR. Toate familie adaptoare MyD88 interactioneaza cu o a doua tranziție molecula kinazei asociată cu receptorul IL-1 (IRAK), unii membri ai familiei care sunt în prezent deja cunoscute.

Apropo, rolul specific al acestei proteine în gestionarea stresului bacteriene susținut de observarea tulburărilor mutatii genetice din cauza IRAK4, manifestat infecții recurente pyogenic în copilărie. Apoi IRAK, serinkinaza activează semnalul intermediar citoplasmatic asociat cu factorul TNF 6 (TRAF6), eventual prin fosforilare. Când este activat, devine TRAF6 ubikvitinarnym, care la rândul său activează complexul TAK1 kinaza cu TAB1 și TAV2. TAK1 Complex / TAB1 / TAV2 IKV funcționează ca o kinază kinază (Ikkk), care activează complexele IKV kinazei (IKK).

1kk Acesta acționează probabil ca o legătură de semnalizare, primirea și semnale de la mai multe căi de transformare a semnalului de transducție proinflamatorii. În plus față de semnalele TLR mediate mulți stimuli activează IKK complexe, inclusiv citokine proinflamatorii, factorul de necroză tumorală (TNF) și IL-1 care prin receptori specifici și mediatori de semnalizare acționează asupra IKK. După aderarea Mamre corespunzătoare NOD-receptor interacțiune induce dimerizarea CARD doilea mesager - serin / treonin kinază RICK, care la rândul său activează 1kk și poate activa direct apoptoza.

mobilizarea Ca²⁺ De asemenea, poate activa aceste moduri. In fiecare caz, semnalele converg (converg) pe IKK complex. Principalele componente ale complexului catalitic și bine-IKKp IKK-b, două fosforilată IKV rest de serină.

fosforilat IKV poliubikvitinirovannym repede devine complex prin acțiunea ligase ubiquitin (b-TrCP-SCF). Acest complex este format din:
(1) b-TrSR care interacționează fizic cu fosfo-IKV;
(2) o enzimă ubiquitin ligază (E2);
(3) subunități denumite Skp-1 de legare;
(4) subunitate regulatoare Cul-1, care ea însăși este reglată prin modificarea covalentă NEDD8 molecula ubiquitin-like.

Ca rezultat, poliubikvitinatsii IKV Se încadrează în proteazom, ceea ce duce la molecula de digestie IKV proteolitice. După dezintegrarea IKV NFkB se deplasează de-a lungul membranei nucleare cu atașarea ulterioară a ADN-ului la un promotor adecvat și activitatea de transcripție a induce sinteza de ARNm nou.

a fost a demonstrat, că interacțiunea bacteriilor non-patogene in vitro model al epiteliului inhibat activarea NFkB la nivelul IKV ubiquitinarea. Ulterior, sa demonstrat că această inhibare se datorează bacteriilor mediate de pierdere NeddS modificatoare subunitate regulatoare Cul-1 și pierderea ulterioară a activității enzimatice a complexului ligase 1kV / ubiquitin.

Aceste descoperiri au permis mecanismele propuse prin care normala colonizarea bacteriană în tractul digestiv poate fi afectat de inflamație, determinarea supraviețuirea globală a modului organismului.

în timp ce NFkB, probabil de semnalele cheie activate microbiene, celelalte două căi pot fi activate rapid TLR și poate eventual acționa ca modificatori pentru modele de exprimare specifice concepute pentru răspunsul optim prin acțiunea clase specifice de microorganisme.