Receptori nucleari de hormoni steroizi: estrogeni, progesteron, androgen

receptori nucleari de hormoni steroizi (receptorilor estrogen - receptorii ER, ai receptorilor de progesteron și androgeni) sunt ligand inductibile factori de transcriere care reglează expresia genelor țintă responsabile pentru procesele metabolice și de reproducere. Ele aparțin superfamiliei de receptori hormonali nucleari, și sunt foarte similare în structură și funcție. Alți membri ai acestei superfamilii includ receptori pentru glucocorticoizi, mineralocorticoizi, hormoni tiroidieni, 1,25-hidroxivitamină D3, acid retinoic și receptori orfani, ceea ce crește toate sumă, dar cu o structură similară a ligandului nu este încă găsit.

în interiorul Superfamily receptorii nucleari sunt trei grupe principale bazate pe recunoașterea funcției lor și caracteristici: tip 1 (subclasă receptor steroid), tip 2 (subclasa tiroida / retinoid / D3-receptor) și de tip 3 (receptori subclasă orfane).

receptorului de tip 1 (steroidian sau clasic). Acestea includ ER si progesteron receptori, androgeni, glucocorticoizi și mineralocorticoizi. Ele nu se pot lega la ADN în absența ligandului și prin aceasta să rămână tăcut funcțional. Receptorii sunt prezentate complexele citoplasmatice / nucleare multidimensionale asociate cu proteine ​​de șoc termic (de exemplu, HSP90, HSP70 și HSP56). Pentru activarea receptorului necesită legarea la un ligand și disocierea proteinelor de șoc termic.

Receptor tip 2. Acestea includ receptori pentru hormoni tiroidieni, vitamina D3 și acid retinoic și retinoid-X-receptor. În absența ligandului, acești receptori sunt capabili de legare la ADN și au efectul represorului sau inhiba promotorii relevanți. In contrast, receptorii de steroizi, receptorilor de tip 2 se leagă numai la elementele de răspuns și capabili să formeze heterodimeri cu retinoid-X-receptor. Astfel de interacțiuni pot modula intensitatea răspunsului de transcripție la ligand.

Cele mai multe dintre înțelegerea mecanismului de acțiune hormoni steroizi formate pe baza studiilor in vitro și in vivo, care a fost utilizat ca ligand marcat radioactiv estradiol. Rolul ER in dezvoltarea cancerului de san a fost bine studiat in ultimii 40 de ani-ER a fost primul receptor de steroizi descris la începutul anilor 1960. Aceste studii au evidențiat mai multe mecanisme comune de acțiune ale hormonilor steroizi. In general, toate proteina receptor nuclear are o arhitectură similară - ele constau din cinci domenii funcționale, așa cum se arată în Fig. 2-10, de asemenea.

Domeniul N-terminal transactivare (O regiune / B). Acest domeniu al familiei de receptori nucleari mai este variabilă în termeni de secvență și lungime. Acesta poate conține de la 20 (receptor pentru vitamina D3) și 600 de resturi de aminoacizi (la receptorul mineralocorticoid). De obicei aceasta cuprinde o așa numită (TAF-1) funcția de activare a transcripției care interacționează cu alte componente ale echipamentului de transcripție nucleară (de exemplu coactivators) pentru a începe transcrierea genei țintă.

Central domeniului de legare a ADN-ului (P-regiune). Regiunea, este necesară pentru a activa transcripția. Acesta codifică două motive ale „deget de zinc“ și se caracterizează printr-un grad foarte înalt de omologie între toate receptorul nuclear. Cauzele de legare a receptorului hormonului de schimbare conformationala specific în această regiune, pentru a permite contactul cu gena țintă gormonspetsifichnym elementul receptor. Secvența de aminoacizi localizată între primul și al doilea „zinc finger“ (adică, elicea de recunoaștere), responsabilă pentru crearea unui anumit contact cu ADN-ul. Al doilea „deget de zinc“ stabilizează acest contact și crește afinitatea receptorilor pentru ADN-ul.

Regiunea de fixare (D-regiune). Un alt nume pentru această regiune - „regiune balama“ - subliniază faptul că, în acest loc există o rotație, permițând proteinei să se schimbe conformația după legarea la ligand. Această regiune generează un semnal radar, un receptor important pentru trecerea la nucleu în absența ligandului și conține un domeniu de localizare nucleu (receptorii glucocorticoizi și progesteron) și / sau un domeniu de transactivare (receptori pentru hormoni tiroidieni sau glucocorticoizi).

Domeniul C-terminal de legare a ligandului (regiunea E). Această regiune este responsabilă de legarea ligandului și receptorul dimerizarea sau heterodimerizarea corespunzătoare. Acesta conține, de asemenea, un situs de legare de proteine ​​de șoc termic și funcția transactivation (TAF-2) capabile să inițieze o activitate de transcriere. Spre deosebire de TAF-1 activitate transcripțională este dependentă de legarea la hormonul. modificări conformaționale care au avut loc după legarea la ligand, asigura interacțiunea cu coactivators sau corepressors.