A doua generație sulfonamidici

Deși mecanismul de acțiune al hipoglicemica au destul de complexe, dar mai ales ele afectează celulele beta, care stimulează secreția de insulină bazală, cât și postprandiala, și au o acțiune extrapancreatică minimă. Cu toate acestea, un control glicemic lung bun în timpul tratamentului cu sulfamide reduce supraproducție de glucoză de către ficat, îmbunătățește acțiunea insulinei în mușchi și țesutul adipos și îmbunătățește răspunsul secretor de insulină la o masă. Aloca sulfonamide de primă generație, care nu este utilizat în prezent în Rusia, iar a doua generație (gliclazida, glipizida, glibenclamida, glichidona), care sunt de bază grup de medicamente în tratamentul diabetului zaharat. Mai mult decât atât, glimepiridă pregătirea sulfanilamidă, având în vedere unele dintre caracteristicile sale unice, uneori se face referire la sulfonamide hipoglicemice „a treia generație“.

Mecanismul de acțiune sulfonamidele, ceea ce duce la o scădere a glucozei din sânge în diabet, este stimularea secreției de insulină, care este reglată prin canalele de potasiu ATP-dependente din membrana plasmatică a celulelor beta ale pancreasului. canalele de potasiu ATP-sensibile sunt compuse din două subunități, din care unul cuprinde un receptor sulfanilamidă, iar al doilea este format din canalul propriu-zis. La pacienții cu DM2 cu conservate într-o oarecare măsură, receptorul beta sulfanilamidnye functiei celulelor se leaga sulfonamide, ceea ce duce la închiderea canalului de potasiu ATP-dependent. Ca rezultat, se acumuleaza in celulele beta de potasiu, si este depolarizat, care stimulează influxul de calciu in beta-celula. Creșterea concentrației de calciu în interiorul celulei de transport activare pelete cu insulină la membrana citoplasmatică a celulelor beta la care sunt fuzionate și eliberate în spațiul extracelular insulina.
Trebuie remarcat faptul că stimularea secretogenic secreției de insulină nu depinde de concentrația de glucoză din sânge și creșterea concentrațiilor de insulină din sânge reduce postesc și glicemia postprandială. Astfel, un efect hipoglicemiant pronunțat în sulfanilamide secretogenic - HbA1c a scăzut cu 1-2%, în timp ce cu nesulfanilamidnymi tratament (glinide) doar 0,5-1,0%. Acest lucru se datorează eliminării mai rapide a acestuia din urmă.
Se presupune că sulfonamidelor posedă anumite efecte extrapancreatice asupra ficatului și insulină dependentă de țesut periferic. Cu toate acestea, mecanismele exacte de acțiune, hiperglicemie, nu a fost încă stabilită. Se consideră probabil ca sulfonamidele hiperstimularea secreția insulinei în sistemul portal al ficatului potențează efectul insulinei asupra ficatului și poate duce la o scădere a hiperglicemiei. Îmbunătățirea controlului glicemic reduce glyukotoksichnost care crește sensibilitatea la insulină în țesuturile periferice insulino-dependent (adipoase și musculare scheletice). Sulfanilamidei cu DZ2 gliclazida restabilește fază alterată mai întâi (3-5 min) a secreției de insulină, care ameliorează tulburările dm2 caracteristice generale și lungi (1-2 ore), faza a doua (hipersecreție întârziată a insulinei).

Farmacocinetica sulfonamide diferite medicamente diferă în grad de absorbție, metabolism și eliminare. Formulările din a doua și a treia generație nu se leagă de proteinele plasmatice circulante, în contrast cu prima generație de medicamente. Toate sulfonamide aproape complet absorbit, dar începutul și durata lor depinde de caracteristicile farmacocinetice unice determinate prin formula medicamentului. Cele mai multe sulfonamide au un relativ scurt de înjumătățire este de obicei 4-10 ore. Deoarece cele mai multe dintre aceste acte în mod eficient atunci când se iau de 2 ori pe zi, în ciuda timpului scurt de înjumătățire în sânge, se presupune că celulele beta din nivelul țesutului al ratei clearance-ului mai mică decât cea a sângelui. Mai mult, prepararea sulfonamidelor gliclazidei acum disponibil în formă retard (diabeton MB) și asigură o concentrație suficient de mare în sânge în timpul zilei și, prin urmare, acționând la 24 de ore după o singură doză pe zi. Cele mai multe sulfonamide metabolizat în ficat și metaboliții lor alocate parțial renale (mai ales glipizide) și parțial prin tractul gastrointestinal (o, glimepiridă și glichidona o mai mare măsură, glibenclamidă).

Interacțiuni cu alte medicamente. acțiune hipoglicemiantă sulfonamidelor poate potența anumite medicamente, in special non-steroidiene medicamente anti-inflamatorii și alte care se leaga de un grad ridicat de proteinele plasmatice, cum sunt salicilați, orice medicamente sulfamide, cloramfenicol, cumarine, probenecid, inhibitori MAO și beta-blocante. Pacienții care primesc medicamente de mai sus, împreună cu sulfamide hipoglicemiante ar trebui să fie deosebit de atent pentru a controla glicemia, pentru a evita reacțiile hipoglicemice. Pe de altă parte, atunci când aceste medicamente sunt anulate, se poate agrava în mod dramatic droguri glicemic sulfanilamidnymi de control.
Un alt grup de medicamente afecteaza actiunea sulfonamide, în special diuretice tiazidice, alte diuretice, corticosteroizi, analogi de somatostatină, fenotiazidy, hormoni tiroidieni, estrogen, contraceptive orale, fenitoina, acid nicotinic, izoniazida și simpaticomimetice.

Formulările, doze și regimuri de tratament. sulfonamide Tratamentul începe de obicei cu doza minimă și crescută la intervale de 4-7 zile până când se dezvolta pentru a maximiza efectul dorit. Pacienții care să respecte cu strictețe regimul alimentar, iar cei care intenționează să reducă doza excesului de greutate, sulfonamide poate fi redusă sau pot fi eliminate. Împreună cu. așa că se arată că numirea sulfonamide în doza minimă permite susținerea de lungă bun control glicemic.
La majoritatea pacienților, valorile glucozei din sânge țintă poate fi atinsă la o doză de 1/3 sau 1/2 din valoarea maximă. Dar, dacă în timpul tratamentului valoarea țintă sulfanilamidă a glucozei din sânge nu a fost atins, acestea sunt combinate cu o altă clasă de agenți hipoglicemici neinsulinovymi sau insulină.
Alegerea sulfanilamide influențată de o serie de factori, inclusiv puterea, debutul și durata acțiunii, natura metabolismului și excreției, precum și efectele secundare particulare. Potențialul de acțiune sulfanilamidă, determinată structura sa, este asociată cu gradul de afinitate pentru sulfa receptor - glibenclamida, glimepirida și gliclazidă sunt cele mai active în această privință.
Trebuie remarcat faptul că sulfonamidelor influențează activitatea canalelor de potasiu într-o varietate de țesuturi, inclusiv vasculare, care pot reduce vasodilatația. Fie că acest efect este semnificativ clinic, este încă necunoscut. Cu toate acestea, se arată că într-o măsură mai mică se referă la glimepiridă și gliclazidă.
Dar, în timp ce glimepiridă și gliclazidă nu au nici un efect asupra canalelor de potasiu în mușchiul inimii.
Cele mai multe sulfonamide din a doua generație, care acționează 16-24 ore poate fi administrată o dată pe zi în doză terapeutică medie, dar apropiată de doza maximă este împărțită în două pe zi. Acest lucru nu se aplică MB gliclazida (diabeton MB, este eliberată lent), care este special conceput pentru o singură administrare zilnică, indiferent de dozaj asignabile.
De la mecanismul sulfanilamide eliminare predominant - ficat sau rinichi - depinde de acumularea acestuia în organism, cu boli de ficat sau boli de rinichi. Acest lucru permite sulfanilamidă luând în considerare caracteristicile bolii. De exemplu, glichidona (glyurenorm) aproape complet excretat prin ficat, tractului biliar și apoi tractul gastrointestinal și, prin urmare, poate fi administrat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu insuficiență renală cronică.

} {Modul direkt4

În cazul lipsei de eficacitate a sulfonamidelor poate fi combinat cu aproape toate agenții de scădere a glicemiei, cu exceptia altei clase secretogenic - meglitinide care se leagă de asemenea la receptorii sulfanilamidnymi. Terapia asociată cu sulfamide selectate pe principiul acțiunii complementare ™ - produse adăugate, care au o acțiune excelentă de sulfonamide. De exemplu, sulfonamidele asociere cu metformin justificat deoarece metforminul nu are niciun efect asupra secreției de insulină și sensibilitatea la aceasta crește și ca un ficat rezultat saharosnizha sulfonamide efect yuschy este îmbunătățită. Această combinație de medicamente antihiperglicemice este cel mai frecvent în tratamentul diabetului de tip 2. Când combinații de sulfonamide cu inhibitori de alfa-glucozidază mai puțin glucoza este alimentat din intestinul subțire după mese și, prin urmare, reduce glicemia postprandială care îmbunătățește acțiunea insulinei.
Glitazonele creste sensibilitatea ficatului si a altor tesuturi la insulino-dependent de insulina, care intensifică acțiunea sulfanilamide secreția de insulină stimulată.
În ceea ce privește combinația sulfonamide cu insulină, recomandarea este ambiguă. Pe de o parte, atunci când există o nevoie de a numi insulina, se presupune că cel mai probabil rezervele de aparate insular sunt cel puțin la limita de epuizare. Prin urmare, continuarea tratamentului sulfonamide, ca un stimulator al secreției de insulină, nu este justificată în totalitate. Pe de altă parte, eliminarea pacientului sulfanilamidei cu conservate chiar și necesită minim secreția de insulină endogenă chiar mai departe spori de pregătire a dozei de insulină. Având în vedere faptul că metabolismul insulinei endogene de auto-reglementare considerabil mai perfectă decât orice tratament cu insulină, ignorând autoreglarea, chiar și cu rezerve limitate de celule beta, prea impracticabile. Probabil, este recomandabil să se continue tratamentul cu sulfamide la acei pacienți care trebuie să mențină compensarea diabetului zaharat este suficient scop suplimentar de insulină prelungită (o dată sau de două ori pe zi). Dar, în acele cazuri în care sulfanilamidă activă (glimepirida sau comparabil cu acesta pe puterea altor sulfanilamidă) nu păstrează glicemie postprandială și este necesar pentru ca acesta să numească nu numai insulină bazală, dar bolusul, atunci este suficient să se lase de droguri de scădere a glicemiei, care cresc sensibilitatea la insulină și sulfanilamidei anula. Lipsa efectului sulfanilamidă activ asupra glicemiei postprandiale a arătat epuizarea aproape completă a celulelor beta.

Video: (2-a generație) NOU Google Chromecast - pe înțelesul tuturor & REEXAMINĂRI

În Rusia, printre sulfonamide din a doua generație de cele mai frecvent utilizate în tratamentul următoarelor medicamente:

• glibenclamidă
• MB gliclazida
• gliquidona

mărturie. Când sulfonamide asignarea se pot aștepta reducerea nivelurilor de HbA1c în intervalul de 1-2%, iar jeun plasmatică 3,5-4 mmol / l. Ca și în cazul altor medicamente antidiabetice, eficiența hipoglicemic este ușor mai mare la pacienții cu un control glicemic saraci decat cei care sunt aproape de tinta (HbA1c 7%). Ideal candidați pentru tratamentul sulfonamide sunt pacienții cu diabet zaharat 2, care și-au exprimat deficiență semnificativă a secreției de insulină de tip, dar în același timp rezervele de insulină din celulele beta încă suficiente pentru a stimula sulfonamide lor. Cele mai bune rezultate au fost observate în următoarele categorii de pacienți:

• bolnav la vârsta de 30 de ani;
• bolnav cu diabet zaharat de mai puțin de 5 ani;
• repaus alimentar hiperglicemie, cel puțin 17 mmol / l;
• greutate normală sau completă;
• înclinat să respecte recomandările dietetice rezonabile și extinderea activității fizice;
• fără un deficit de insulină absolută.

Pana la 20-25% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nou diagnosticat nu raspund la terapia cu sulfamide (rezistență primară), și care au nevoie pentru a ridica medicamente antidiabetice orale eficiente. Printre 75-80% restul de pacienți care au răspuns bine la sulfonamide tratament, 3-4% își pierd sensibilitatea lor la sulfonamide în timpul anului (rezistență secundară, Tahifilaxia), ca urmare a declinului progresiv al funcției celulelor beta, în primul rând, și creșterea în greutate (creșterea rezistenței la insulină) . Rezultatele tratamentului Deteriorare se poate datora nu numai aceste motive, dar, de asemenea, factori cum ar fi koplaentnost rău, activitate fizică scăzută, stres, boli intercurente (infecție, infarct, accident vascular cerebral și altele asemenea), prescripții, deteriorarea acțiune sulfonamidelor. De notat că la unii pacienți cu diabet zaharat de tip 2, am observat un „sindrom buclă“, în timpul tratamentului cu sulfamide eficiente (glibenclamida) Somogyi sindrom la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Înlocuirea acestor pacienți la glibenclamidei medicament cu acțiune hipoglicemiantă mai puțin pronunțat (glimepirida) a condus la compensarea diabetului zaharat. Probabil că hipoglicemia nocturne în fundal glibenclamid cauza acestor pacienți hiperglicemia dimineața, ceea ce face ca medicul pentru a crește doza de glibenclamidă la maxim, și este agravată în acest caz, hipoglicemia nocturne, ceea ce duce la decompensare în continuare a diabetului zaharat, în dimineața și după-amiaza de ore. Acest looping și sindromul constă în tratarea sulfonamide DZ2 (cm. Mai jos).
Trebuie remarcat faptul că, în prezent, medicamentul de primă alegere la pacienții cu diabet nou diagnosticat de tip 2 este metformin (o biguanidă) și sulfonamidele sunt de obicei prescrise după eșecul tratamentului cu metformin și, de obicei, în combinație cu ea. Dar, intoleranță la metformin sau renunțări din motive alte sulfonamide pot fi utilizate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 ca o terapie initiala.

Contraindicații și limitări. Sulfonamide sunt contraindicate în hipersensibilitate cunoscută lor pacientului și în cetoacidoză diabetică (DKA), care este însoțită de comă sau nu. În cazul în care DFA se dezvolta la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 în timpul tratamentului cu sulfamide, au anulat și prescris pentru tratamentul de insulină DKA.
În unele studii, nu îndeplinesc în totalitate standardele înalte de lucrări științifice de calitate a fost găsit un risc crescut de deces de cauză cardiovasculară în timpul tratamentului cu sulfamide, în comparație cu persoanele care sunt doar în dietetică sau care au primit insulină în monoterapie. Dar in studiu prospectiv diabet zaharat britanic vaste și de încredere (UKDPS), acest lucru nu a fost confirmat, și pentru că astăzi creșterea riscului de boli cardiovasculare sub influența sulfonamidelor este contestată.
Complicația cea mai gravă a sulfonamide terapie este hipoglicemia, care poate fi severă. Selecția adecvată a pacienților și a instrucțiunilor lor sunt un element important în prevenirea hipoglicemie. pacienții malnutriți cu semne de malnutriție, precum și altele decât cele care suferă de diabet de tip 2, suprarenale sau gipofizaryoy insuficiență hepatică susceptibile de a dezvolta hipoglicemie în sulfonamidele de primire. Hipoglicemia greu de recunoscut în vârstă și care iau beta-blocante sau simpatolitice. Cel mai probabil apariția hipoglicemiei la pacienții cu caloric limitat dieta severa, dupa efort prelungit si intens, dupa consumul de alcool, sau în cazul în care pacientul primește o combinație de agenți hipoglicemici.
Orice stres - febră, traumatisme, infecție sau o intervenție chirurgicală - poate duce la pierderea controlului sulfamide glucozei din sânge și apoi ar putea avea nevoie de insulină scop suplimentar, cel puțin temporar. Dar, în acest caz, crește riscul de hipoglicemie.
Glipidiz și glimepiridă fetotoxice și provoacă leziuni osoase la nou-născuți în perioada de lactație a fost demonstrată la șobolani. În ciuda faptului că nu au fost efectuate studii controlate de calitate la femeile gravide, pe baza unor studii experimentale ajuns la concluzia că sulfonamide gravide sunt contraindicate.
Siguranța și eficacitatea sulfonamide la copii și adolescenți nu a fost stabilită.
Deoarece sulfonamide sunt metabolizate in ficat, aceasta clasa de medicamente este contraindicat la pacienții cu disfuncție hepatică.
Hipoglicemia este deosebit de periculos pentru pacientii mai in varsta, deoarece poate provoca dezvoltarea de complicații cardiovasculare acute (infarct miocardic, accident vascular cerebral, etc.). Deoarece ficatul sau insuficienta renala creste riscul de hipoglicemie, funcția acestor organe la vârstnici trebuie monitorizați cu atenție. Persoanele cu vârsta între 60-65 ani sulfonamide tratate, care sunt eliminate în principal prin rinichi, este contraindicată din cauza scăderii cunoscute legate de îmbătrânirea populației în filtrarea glomerulară.
În general, sulfamide sunt bine tolerate, iar altele decât efectele secundare hipoglicemie frecvență este foarte scăzută. Ele se manifestă sub forma unor simptome gastro-intestinale (greață, vărsături), reacții cutanate (erupții cutanate, purpură, prurit), hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică) și colestază (cu sau fără icter), amețeli, dureri de cap. Studiile comparative au arătat că efectele secundare comune observate cu aceeași frecvență în tratamentul glimepiridă și glipizide, dar mai puțin frecvent în timpul tratamentului cu glimepiridă decât glibenclamida.

Video: Michael R. Ladisch, Ph.D. | A doua generație combustibili regenerabili