Boala lui Wilson (IOO)

Boala lui Wilson [în conformitate cu Wilson - degenerare hepatolenticulară

patogenia IOO

Etiologia bolii este asociată cu gena recesivă pe brațul lung al cromozomului 13, care codifică Cu-transport ATPazei P-type. Până în prezent, ea a găsit mai mult de 60 de mutatii in diferite parti ale genei, ceea ce explică polimorfismul fenotipic considerabil BVK. Slavii în mai mult de 60% din cazuri Hisl069Gln mutatie in exonul 14 al genei. Cu toate acestea, toate aceste mutatii perturba sinteza ceruloplasmina (CP) - cu-conținând glicoproteina (greutate de aproximativ 150 mii. Da), referindu-se la fracția &alfa-₂-globulinele și angajat depou metabolice cu în organism.

Din moment ce în mod normal, acest depozit este de aproximativ 95% cu plasma, toate procesele metabolice care implică cupru modificat, ceea ce conduce la o varietate de tulburări metabolice. În special, există o acumulare excesivă cu²⁺ în ficat, rinichi, creier, ochi entocornea. Excesul (mai mult de 92,7 mol / g greutate uscată = 5,9 ppm) de acumulare cu în țesutul hepatic duce la ciroza (Doctor, Makarov, 1984). Astfel, baza bolii este multi-funcțional bioligand deficit - CPU.

hepatocuprein

CPU realizează funcții multiple (Vavilov- et al., 2005). Este un universal „stingator“ extracelulară a radicalilor liberi, are un pronunțat superoxid dismutaza activitate, care este, restabilirea radicali superoxid în sânge pentru a O₂ și H₂O, protejarea împotriva deteriorării structurii membranei lipidice. Acești radicali liberi sunt produse de macrofage și neutrofile în timpul fagocitozei precum și în procesele oxidative intensificare în focarele inflamației. CPU oxidează, de asemenea, serotonina, catecolamine, poliamine, polifenoli, Fe²⁺. Mai mult decât atât, procesorul este implicat în sinteza citocromului c reductaza în celulele hepatice.

Astfel, acesta este un factor de aparare metaloproteinelor naturale in inflamatie si procese alergice, in conditii de stres si leziuni tisulare, în special în infarctul miocardic și ischemie. Concentrație redusă CPU sau activitate în serul sanguin de până la 100-150 mg / l sau mai jos (cu o viteză de 350 mg / l), adică deficiența CPU duce la escrow B în ficat, creier, rinichi și alte organe, în cazul în care acest metal blocarea situsurile active ale enzimelor de respirație tisulară. BVK manifestată clinic tulburări hepatice și neurologice, în principal.

Sinteza CPU apare în hepatocite de complex cupru-free apoCPU pe poliribozomilor ER netedă și în aparatul Golgi (Puchkova et al., 1982). expresia genelor CPU, de asemenea, găsite în limfocite, celule de splină mononucleare, țesutul cerebral, bronhiilor și uter. CPU Sintetizat este format din 1000 de resturi de aminoacizi (circa 132 kDa), conține 6 6 domenii cu ioni B. Componenta carbohidrat a procesorului la 8% din greutatea moleculei și cuprinde glucozamina (18%), manoză (14%), galactoză (12%), fucoza (2%) și acid sialic terminale (9%). Pierderea unei părți din acizi sialic rezultate din CPU de eliminarea rapidă a sângelui.

În conformitate cu legile fizico-chimice K_gură complecși de ioni metalici la proteinele și funcțiile acestora diferă în mod semnificativ. Astfel, ionii B²⁺ clasificate în trei tipuri. ion primul tip determină oxidaze culoare caracteristice, coordinare 2 N histidină și SH-grup de cisteină și metionină &alfa-₂-globulină. spectru RES B²⁺ în al doilea rând tip similar cu spectrul superoxid dismutaza. doi ioni treilea formă complexă de tip dublu - pereche antiferomagnetism. Trei ion al doilea și al treilea tip constând din oxidazele formează „mănunchi trinuclear“ coordonare 8 resturi de histidină în peptide 4.

Număr CPU principal (300-850 mg / l) în plasma sanguină, ci și la receptorii CPU detectate pe celulele Kupffer, fibroblaste, astrocite, celule roșii sanguine, celule albe din sânge, membranele celulelor și cardiomiocite aortă. Receptorii de prevalență indică un rol semnificativ în CPU organism. Într-adevăr, există mai multe funcții ale procesorului, care afectează dezvoltarea procesului patologic. Printre funcțiile fiziologice, în plus față de participarea la transportul și depozitarea B, nota rolul său în schimbul de Fe (Activitate Ferroksidaznaya) oxidarea sistemului antioxidant amine biogene, în special în reglarea peroxidării lipidelor (Fig. 1).

Fig. 1. Funcțiile CPU în metabolismul

Rolul CPU în schimbul este de asemenea confirmat de faptul că deficitul B Fier anemie deficit (IDA), poate să apară la oameni și la animale. Pe acest fond introducerea rezultatelor CPU în faptul că deja după 5 minute. conținut Fe în sângele animalelor este în creștere rapidă. Activitatea CPU Ferroksidaznaya promovează mobilizarea Fe³⁺ a ficatului și a splinei și încorporarea ionului în molecula apotransferrin cu transfer ulterior transferină în măduva osoasă pentru sinteza hemului și hemină.

la aceruloplasminemia, când sângele este nici un CPU in tesuturile creierului si organele interne se acumulează Fe. Manifestările clinice ale acestei condiții - modificări degenerative ale retinei, deficite neurologice, diabet. concentrație crescută Fe activează peroxidarea lipidelor din ser sanguin și membranele eritrocitare în lichidul cefalorahidian, iar radicalii liberi care rezulta deteriorarea celulelor nervoase si perturba functiei mitocondriale.

De asemenea, cunoscut sub numele detoxifiant catabolism funcție CPU asociată cu neurotoxină 6-hidroxidopamină și a mediatorilor adrenergici. la boala lui Parkinson, care este legat de metabolismul neurotransmitator (dopamina) (Fig. 2), serul CPU și lichidul cefalorahidian este redus.

Fig. 2. biosinteza neurotransmitatorilor

CPU se referă la proteine ​​„faza acută“. lipsa ei se observă nu numai în BVK (acumulare B), Dar și în boala Menkes (lipsa B în ficat la încălcarea adsorbției din tractul gastrointestinal), sindrom nefrotic cronic cu proteinurie, intoxicație alcoolică cronică. Pe de altă parte, în infecții și în cancerul de CPU este nivelul crescut în mod semnificativ. Medicamente CPU utilizate în tratamentul cancerului cu ajutorul proprietăților sale slabe superoxid dismutaza. Mecanismul CPU de acțiune în acest caz este de a neutraliza superoksidradikalov, și oxidarea predecesorilor lor.

Diagnosticul de IOO

Vino de la alimente și băuturi de cupru (2,5-5 mg / zi), foarte rapid, într-o oră, este depozitat în ficat, în așa-numitul „depou de cupru“, constând din proteine ​​de mică (aproximativ 10 kDa - metallothioneins, și L-6-D) (Evans și colab, 1973, tag-ul, Owen, 1974) și media (aproximativ 35 kD. - peroxid dismutaza) (Fridovich 1974) masa moleculară relativă. Mai mult decât atât, în ficat de aproximativ 1 mg pe zi B sinteza CPU consumate. Unele din partea metalică a enzimei macromoleculare - oxidaze monoamino, implicată în inactivarea diferitelor amine (serotonină, dopamină, norepinefrină) și dopamină-3-hidroxilaza, tirozinaza, citocrom și lizil oxidaza (170 kDa). Ultima enzimă implicată în sinteza colagenului.

nu sunt reciclate B eliminat din organism în două moduri: în urină (50-60 ug), după absorbție în tubii renali și - în principal - materiile fecale. În acest din urmă caz, după eșecul său CPU asialovy radical având 6-7 atomi de carbon B absorbită de celulele hepatice si excretat prin lizozomii în bilă. Media pe zi pare a 2 mg B, care își menține echilibrul și zero indică homeostaziei suficient de perfectă a acestui element în om.

Pentru diagnosticul de BVK, de obicei, să ia în considerare conținutul absolut B în sânge și urină. Astfel, conținutul de cupru din urină a crescut 0.76-5.29 mol / l (respectiv, 48 ug și 336 ug) pe zi, adică 7 ori. Se crede că excreția urinară a mai mult de 115 mcg / zi B permite confirmarea diagnosticului de BV, de exemplu, sub formă de hepatită cronică, ciroză hepatică, „Wilson“, etiologia (Loikaw, 1968).

Valoarea diagnostică a determinării B sânge integral amestecat. conținut B, asociate cu plasma de sânge, atunci când se reduce IOO 15.24-10.76 mol / L (cu .97-0.68 ppm), adică 0,7 standarde. Dimpotrivă, conținutul „neTsP-cu„(“ Direct „Cu) este crescută de la 1,34 mol (0,048 ppm) până la 3,31 mmol / l la stadiul bolii prenevrologicheskoy și până la 5,1 mol / l cu etapa neurologică (respectiv, 0,21 și 0,32 ppm ), adică 2,5 și 3,8 ori. Astfel, tendința de a schimba conținutul B sânge la BVK văzut suficient de clar pentru a determina dacă nu absolută, iar conținutul „fracționată“: scade în CKD, cât și în afara acesteia - este în creștere. Conținutul total de cu sânge rămâne aproximativ aceeași și, prin urmare, valoarea de diagnostic, această cifră nu.

Este cel mai util pentru diagnosticul următorilor indicatori BVK:

a) Prezența inelelor pigmentate Kayser-Fleischer care rezultă din depozitele de fracții libere B în glaza entocornea în stadiul neurologic, ele au o culoare verde închis. Cu toate acestea, în etapa lor prenevrologicheskoy nu pot fi efectuate.

b) cel mai simplu și cel mai informativ pentru a identifica testul IOO CPU este conținut scăzut (mai mic de 1,32, la o rată de 1,65-2,3 mol / l). Cu toate acestea, reducerea conținutului CPU pot fi observate la indivizii sănătoși și la pacienții cu boli, similare fenotipic la IOO (de exemplu, hepatita cronică, ciroza, unele boli cronice progresive ale sistemului nervos).

a) selecție zilnică B în urină. Giperkupruriya la IOO poate ajunge la 11.57 mol la o rată de 0,58-1,74 (respectiv, 735 și 37-110 ug). Mai ales brusc selecție B îmbunătățită după administrarea preparatelor tiol, care permite utilizarea acestor medicamente pentru diagnosticul diferențial. Cu toate acestea, giperkuprurii intensitate variază, uneori apare în alte boli.

Video: boala Wilson - Konovalova. "revolta de cupru" corpul

g) Una dintre cele mai sigure metode de diagnostic - determinarea B în țesutul hepatic. BVK este diagnosticată în cazul în care conținutul B peste 31,48 mol / g greutate uscată. Cu toate acestea, în cazul în care conținutul de orice etiologie bilistazah B în ficat, este de asemenea crescută.

Astfel, este absolut indicatori specifici de schimb B, permițând să-l distinge de BVK posibile phenocopies-gepatogenno condiționat nu există. Deoarece BVK este prezentat ca o încălcare tipică a MLG indicații suficient de specifică în diagnosticul poate fi date cu privire la conținutul în organism, în primul rând în sânge și urină, nu numai B, dar și alte metale grele (TM), și raportul lor, proporția.

Printre acestea TM ocupă un loc special metale cu cochilii similare electronice externe, adică în aceeași perioadă de 4 a tabelului periodic, ca în metabolism, ei prezintă relație antagonică. pentru B este în primul rând Zn și Fe. Aceste metale concurează procese de aspirație în tractul gastrointestinal, penetrarea prin membrana celulară prin complexare cu același ligand și activarea anumitor enzime.

atunci când BVK B, Datorită sporite „directe“ fracțiunii, dislocă Zn dintr-un număr de compuși complecși, inclusiv enzimele. Se manifestă o scădere a conținutului Zn și în sânge și urină, de exemplu, acolo gipotsinkemiya și gipotsinkuriya. conținut Zn în plasmă și excreția urinară pe zi este redusă în mod corespunzător la 9,82 mol / l (0.64), și până la 34,8 mol (2,28 g). Prin urmare, tratamentul este adesea folosit BVK Zn-care conțin medicamente cu un dublu scop: pe de o parte, pentru a reface stocul Zn în organism, pe de altă parte - de a expulza excesul de „directe“ B din sânge.

Astfel, într-o formă generală patogenia IOO Este după cum urmează (figura 3.) este format la IOO cerc vicios - reducerea reduce cantitatea de sinteză CPU B²⁺, ieșire de la degradate (asialovym) CPU, ceea ce duce la acumularea de ioni. O situație paradoxală de exces B în anumite țesuturi în timpul lipsei de metabolism în catena normală în cele mai multe alte tesuturi. Toxicitatea metalului conduce la o varietate de efecte, în funcție de starea diferitelor țesuturi și un organism ca întreg.

Fig. 3. Mecanismul propus de patologia IOO

eficacitate cu-diminuare a stratului de terapie a crescut semnificativ după aspectul este foarte eficient în acest chelator de boala - d-penicilamină (Produsul Hidroliza penitsillina- antibiotic medicament "kuprenil") (Fig. 4). Este un aminoacid suplimentar cu SH-grup, și este practic singurul medicament pentru tratamentul etilen liotropic IOO.

Fig. 4. d-penicilamină

Acțiunea sa poate fi explicată după cum urmează: CPU complex multielement are mai multe K_gură 6 pentru fiecare dintre ionii cu. Cu CPU saturație incomplete în BV K_gură complex cu-CPU este oarecum mai mare decât K_gură complex cu-de droguri. În acest caz, medicamentul elimină excesul cu fracțiuni de neTsP-cu, fără a afecta depozitul de transport de bază de metal. Este extrem de important ca aproape_USG aceste două complexe permit complexului cu-de droguri în organism pentru a îndeplini funcțiile de bază ale procesorului, în principal legate de proprietățile sale antioxidante. In ciuda simplitatea moleculei penicilaminei arată că are mai puțin de 3 grupe capabile să reacționeze cu metale: -SH, -NH₂ și -COOH.

În general, tranziția bloc metalic SH-grup de enzime, formând complexe de chelare (mercaptidele). În condiții de intoxicație cronică cu când conținutul total de ioo SH-grupuri in sange este redus. După un număr de uz general kuprenil SH-grupe crește în timp ce reducerea grupurilor globale disulfurice. Datorită proprietăților de chelare ale medicamentului are loc la alinierea perturbat IOO tiolsulfidnogo echilibru. grupare SH-reactivă a redus medicament tiolului activitatea enzimei, ceea ce duce la un efect clinic. Chelare d-penicilamina cu metale grele sunt non-toxice și solubil în apă, care este ușor de excretat prin rinichi.

Video: Wilson boala Konovalova din 11 iunie

În plus, SH-grup de droguri ajută la descompunerea S-S Woven macromoleculare complexe imune macroglobulina contribuie la reducerea nivelului de colagen insolubil, inhibă reacția mezenchimal, inhibă celulare (celule T) si umorale (celule B) răspuns imun.

Modificări în conținutul elementelor din BVK și kuprenilom tratament: creșterea ratei normale Zn / Cu în intervalele de sânge de la 3,6 la 6,2 (Barashkov et al., 2003.6), la IOO crește la 15-21. Astfel, raportul în urină poate depăși 120. Atunci când se tratează kuprenilom scade la 3,8 în urină, selecția absolută a ambelor elemente crește mai mult de 10 ori. Lung kuprenil recepție incontrolabil poate exacerba microelementoses, ceea ce duce la o scădere a conținutului Zn Blood la 8,9 mol / l (0,58 g / g) și o pierdere suplimentară de urină la 50,3 pmol (3,29 ug) din metal.

kuprenil Administrarea cronică poate avea efecte secundare similare cu cele observate în cazul suplimentarea necontrolată a altor elemente. Datorită deplasării cu IOO metal ligand echilibru în direcția cu în intervalul normal al deficitului în curs de dezvoltare Zn, pe fondul excesului Zn în formă ionică. Aceasta se manifestă printr-un dezechilibru de aminoacizi, violare-tiol bisulfura și sistemul ascorbat de reducere (raportul dintre acid ascorbic în forma sa oxidată este redus de 3 ori).

Deoarece d-penicilamina este chelator moale, propafenonă poate scoate din sânge (plasmă și chiar celule) alte TM, inclusiv, esențiale Zn, Fe, Co și Mn. Astfel, există tulburări de sinteză hem, lanțul respirator (LC) și reacțiile catalizate de enzime cu aceste metale, deoarece reacțiile de sinteză a colagenului.

Prin urmare, atribuirea acestui medicament la cu-diminuare a stratului de terapie, este necesar să se monitorizeze periodic elementogrammu de sânge și să ia măsuri pentru a restabili proporțiile normale ale celorlalte elemente, în vederea distribuirii lor în plasmă și celule.

bioneorganika Medical. GK oaie