Anticoagulantelor indirecte

Tromboza în diferite locații este una dintre principalele cauze de invaliditate, mortalitate și reducerea speranței de viață a populației, care determină necesitatea aplicării largă în practica medicală, medicamente cu proprietăți anticoagulante.

Un loc special în materie de prevenire a trombozei aparține anticoagulante orale. Anticoagulantele de acțiune indirectă (medicamente antiepileptice) sunt diferite în faptul că acestea sunt o lungă perioadă de timp (luni, ani) utilizate nu numai în spitale din diverse domenii, dar și în ambulatoriu (acasă) de mediu, forma de eliberare sub formă de tablete și de multe ori mai ieftin decât anticoagulantelor acțiune directă, care a introdus injecție.

Tratamentul AED (inhibitori ai vitaminei K), în lume devine 1 din 200 de pacienți, în timp ce în Rusia - doar 1 din 10000. În ultimii ani, interesul reînnoit în medicamente antiepileptice terapeutice și profilactice la pacienții cu diferite stări patologice ale sistemului cardiovascular, neurologice, oncologice, boli ortopedice, inainte si dupa operatie, atunci când a achiziționat și trombofiliei cauzate genetic. Acest interes a crescut și mai mult din cauza apariția pe piața rusă una dintre cele mai bune produse ale acestui grup - Vafarina. În Rusia, 85% dintre pacienții care au nevoie de tratament a IDA, ia fenilina, în Rusia, 90% dintre clinici supraveghează terapia AED, determinarea doar indicele de protrombină !!! În Rusia nu există standarde pentru durata tratamentului AED.

Toate anticoagulantelor acțiunii indirecte sunt împărțite în trei grupe principale: Monokumariny - zarfarin (Coumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, fenprocumon), sinkumar (atsenokumarin, Sintra, nikumarol) - bishydroxycoumarin - d și cumarina (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (fenindiona, din-devant) dipaksin (difenadion) omefin. al treilea grup de medicamente din uz în întreaga lume datorită instabilității acțiunii lor, toxicitate, precum și o serie de efecte secundare grave.

În funcție de viteza de durata efectului de pornire hipocoagulabilitati a efectelor medicamente antiepileptice sunt împărțite:

A - pe vysokokumulyativnye cu durată lungă de acțiune (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - medicamente cu proprietăți in medii cumulative (pelentan, neodikumarin) și B - rapid (10-12 ore de la începutul recepției), cu o scurtă (aproximativ două zile). Prin urmare Acestea din urmă includ warfarina - cu efect timpuriu hipocoagulabilitati (comparativ cu alte cumarine) și o eliminare rapidă a fenomenelor negative la doze mai mici sau anularea completă.

Mecanismul principal de acțiune al ADI - etapele finale ale blocului de sinteză (g-carboxilarea) în celulele hepatice factori de coagulare dependenți de vitamina K (FVII, FX, FIX și FII - protrombină) și două anticoagulante naturale - proteina C si proteina cofactor sale S (în formă mai puțin și non-progresive) (Fig. 1).

Fig. 1. Schema de acțiune a anticoagulantelor indirecte.

Actiunea vitaminei K apare în etapa finală a sintezei factorilor de coagulare: FVII, FX, FIX și FII, precum și anticoagulante naturale - proteina C si co-factor - proteină S. Tranziția proenzime inactive în formă activă apare ca urmare a reziduurilor korbaksilirovaniya acid glutamic la aceste vitamino proteinele K-dependente. Când factorii de coagulare activat korbaksilirovannaya acid glutamic se leagă cu calciu și este atașat la fosfolipidele receptorilor membranei celulare (trombocite, celule endoteliale). In timpul carboxilarea vitaminei K este oxidat la epoxid și apoi recuperat într-o formă activă folosind reductaza. Warfarina inhibă vitamina K reductaza și blocuri de vitamina reconstituire K epoxid la forma enzimă activă (Figura 1) Gradul de inhibare a vitaminei K epoksidreduktazy dependentă de concentrație warfarinei in ficat, care la rândul său depinde de caracteristicile dozelor și farmacocinetice ale medicamentului la pacient.

Rata de scădere a activității tuturor celor patru factori de coagulare sub influența medicamente antiepileptice variază. Prima redus FVII, în care timpul de înjumătățire plasmatică este de 2-4 ore, apoi FIX și FX, care pe jumătate perioade de până la 48 ore, iar ultimul - FII (protrombină), după aproximativ 4 zile după începerea anticoagulante. Aceeași secvență apare și nivelurile de factor de restaurare după retragerea medicamentului: rapid normalizat FVII, mai târziu - FIX și FX, și apoi - protrombina (câteva zile).

Este evident că acest mecanism de acțiune a efectului anticoagulant medicamente antiepileptice nu este imediată.

Este dovedit faptul că eficiența acțiunii antitrombotic se datorează unei scăderi a concentrației de plasmă FII - protrombina. Prin urmare, atunci când transferul pacientul de anticoagulante cu acțiune directă injectabile (heparină nefracționată sau HGMM) la terapia de întreținere sau profilaxia trombozei, medicamente antiepileptice trebuie administrată timp de 3-4 zile până la heparine anulate, adică pacientul trebuie sa primeasca warfarina cu grupul de medicamente heparina în același timp, timp de 2-3 zile. În cazul în care medicamente antiepileptice sunt numiți după eliminarea heparinelor, perioada creată de timp atunci când pacientul se află în afara influenței anticoagulante, și creșterea procesului trombotic poate avea loc în același timp - efectul de „ricoșeu“ (efect de retragere de droguri). Deci, eliminarea de heparină fără destinație în termen de 3-4 zile de la ADI este o eroare tactică brută, însoțită de complicații grave - tromboză retsedivy. Și, invers, dacă este necesar, transferul pacient cu AED pentru a primi heparina, pentazaharide (Arixtra) sau alte anticoagulante de acțiune directă este necesară înainte de a anula, și apoi 2-3 zile pentru a începe injecția directă de anticoagulante.

În anul 1940 un grup de biochimisti american din Wisconsin, sub conducerea lui K. Link`a alocate de la dulce însilozare trifoi expus, substanță toxică - dikumarol, cauzate în 20-e ale secolului XX în statele nordice ale SUA și Canada, moartea unui număr mare de bovine. Ea dicumarol (3-3`- metil 4-bis hidroxicumarină), determinând scăderea coagulării factorilor critici protrombina th complex a fost cauza „boala trifoi dulce„- fatala hemoragic diateză de sânge. Dikumarol folosit inițial ca o otravă de șobolani numit WARFARIN (De la abviatury numele companiei - Wisconsin Alumni Cercetare Foudation, de a crea și vinde-l), și numai din 1947, care a început de droguri pentru a fi utilizat în tratamentul infarctului miocardic.

Warfarina este înregistrată în cadrul Comitetului Farmacologice al Federației Ruse la sfârșitul anului 2001 și este acum larg reprezentată în piața internă farmacologică. În prezent, warfarina este înlocuit aproape universal toate celelalte medicamente antiepileptice, dar introducerea sa pe scară largă în practica clinică nu este posibilă fără monitorizarea de laborator a organizării activităților sale pentru alegerea corectă a dozelor de medicament.

Așa cum este utilizat în practica clinică Warfarina reprezentat ca compus racemic levogiră (Fig. 1), care la om are o activitate ridicată decât enantiomerul. warfarina izomerul levogir metabolizat rapid în ficat și metaboliții săi - compuși inactivi sau slab activ excretat prin rinichi. Warfarina nu are impact direct asupra cheagurile deja formate. Scopul tratamentului cu warfarina este de a preveni alte cheaguri de sânge și creșterea dimensiunilor acestora (generalizarea procesului de coagulare patologice) și pentru a preveni, de asemenea, complicații tromboembolice secundare care conduc la diferite grade de severitate sau efectele morții subite.

Utilizare medicamente antiepileptice atunci cand este nevoie este prezentată o terapie de lungă și continuă anticoagulant sau profilactic când prezența sau amenințarea trombozei venoase retsediviruyuschee diverse site-uri, în special la tromboze ileofemoralnyh înalte și tromboze venoase pelvis, care determină un risc ridicat de PE. utilizarea prelungită a Neîntreruptă AED prezentat în paroxistică sau fibrilație atrială persistentă, în special aterosclerotice și, în cazul în care este disponibil trombi, intra-atrială, care este un factor de risc pentru accident vascular cerebral. pe termen lung AED de admisie este prezentat cu proteze valvulare cardiace, atunci când probabilitatea de complicații tromboembolice este foarte mare, mai ales în primii ani de după proteza. Terapia antitrombotica Durata de viață este indicat pentru un număr de trombofilie moștenite sau dobândite: deficit de antitrombină III, sindrom antifosfolipidic.

Utilizarea prelungită a AED prezentat în combinație cu un cardio-selectiv beta-blocante în tratamentul hipertrofice și cardiomiopatie dilatativă, deoarece, în paralel cu progresia insuficienței cardiace are un risc crescut de cheaguri de sânge intracardiacă și, prin urmare, accidente vasculare cerebrale ischemice ale diferitelor organe interne - sistemul FC.

A prelungit similare (cel puțin 3 luni) utilizați AED prezentat după utilizarea heparinelor la pacientii ortopedice dupa articulații ale membrelor din plastic, în tratamentul fracturilor osoase (în special la extremitățile inferioare) și pacienții imobilizați pentru prevenirea TVP si TE.

Metoda principală de control al efectului hipocoagulabilitati AED este un test protrombină, care se efectuează în conformitate cu recomandările OMS prin metoda propusă în 1937 Kvikuom. În ultimele decenii, metodologia acestui test și în evaluarea rezultatelor a fost modificat pe baza determinarea indicelui de protrombină (în%), utilizând un eșantion aleatoriu de sensibilitate tromboplastină non-standard, care împiedică distribuie și să monitorizeze efectele terapeutice ale antiepilepticelor în mod corespunzător. Din păcate, această tehnică este folosită pe scară largă în multe instituții medicale din Federația Rusă și este o practică proastă.

În prezent, în conformitate cu recomandările OMS în lumea practica medicală de adecvare a controlului efectuat de IDA International raportul normalizat (MHO) testul de protrombină subiect „Sensitivity Index“ (ISI), reactiv tromboplastină. Utilizarea tromboplastină standardizate în testul protrombi-nou minimizeaza dispersia studiilor repetate pentru a evalua efectul de medicamente antiepileptice hipocoagulabilitati (Fig. 2).

Fig. 2. Tabel de calcul MHO - raportul normalizat internațional în sopostanovlenii indicele de protrombină măsurat: ISI - Indicele internațional Sensibilitate

Având în vedere sensibilitatea indicelui de tromboplastina utilizat, MHO determinată prin calcul:

Tabelul 1 prezintă metodele de calcul MHO în funcție de amploarea ISI detectate la tromboplastinei fabricate de companii diferite.

Tabelul 1. Exemple MHO de calcul în funcție de amploarea ISI

Analiza unui număr de studii mari, multicentrice efectuate în ultimii ani, au indicat că activitatea protivotrombaticheskaya warfarinei același timp ce se menține MHO în cadrul 2,0-3,0 și cu creșterea indicelui este semnificativ crescut la 3,5-4,5 frecvența și severitatea hemoragiei complicații. Aceste studii au arătat că pacienții cu cancer și pacienții vârstnici (> 75 ani) Efectul hipocoagulabilitati de warfarină este deja suficientă atunci când MHO = 1,4-1,7.

Toate acestea au condus la o revizuire a recomandărilor anterioare pentru o terapie mai intensivă anticoagulare, principalul dezavantaj al care este riscul de hemoragie și că doze mari de cumarină, la etapa inițială de utilizare a acestora determina o reducere semnificativă a nivelurilor sanguine ale anticoagulant fiziologic major - proteina C și S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Rezultatele obținute au permis 24 februarie 2003. US National Institutes of Health pentru a opri scara larga studiu multi-centru pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent (PREVENT). grup de monitorizare independentă a constatat un avantaj mare de warfarină în doze mici în prevenirea tromboembolismului venos. Doza terapeutică de warfarină a fost MHO - 1,5 până la 2,0.

modificări semnificative clinic ale potențialului de coagulare a sângelui după prima doză de warfarină nu apar mai devreme de 8-12 ore, efectul maxim observate după 72-96 ore, și o dată efectul dozei poate fi de la 2 până la 5 zile.

În prezent, utilizarea convenționale bolus anterioare de pornire ( „îmbunătățirea“) warfarină nu este recomandată din cauza reducerii rapide amenințare reală a nivelului de anticoagulante naturale (proteinele C si S) comparativ cu FII (protrambin), care ar putea provoca un efect „reverse“ - trombogeneză . Terapia Warfarina se recomandă să înceapă cu doze de întreținere de 2.5-5 mg. doze inițiale mai mici indicate la pacienții cu vârsta peste 60 de ani, originar din Asia, în special cele de naționalitate chineză, la pacienții cu insuficiență renală hepatică și renală, hipertensiune arterială, precum și terapia concomitentă cu medicamente care cresc efectul anticoagulant al warfarinei (alopurinol, amiodarona. Ranitidina, simvastatina, steroizi anabolizanți, omeprazol, streptokinaza, sulfonamide, ticlopidina, hormoni tiroidieni, chinidină).

Analiza unui număr de studii mari, multicentrice efectuate în ultimii ani, au indicat că eficacitatea antitrombotică a grupului anticoagulante cumarinice, menținând aproximativ aceeași MHO din cadrul 2.0-3.0 sau mai mare, dar valoarea MHO >3.5 frecvența și severitatea hemoragiei complicații crește considerabil (Fig. 3).

Fig. 3. Frecvența programării evenimentelor tromboembolice și sângerare în funcție de nivelul MHO.

În prezent, experiența warfarină în practica clinică poate fi recomandată în faza inițială a warfarinei tratament cu doză care nu depășește 5 mg pe zi, cu ajustarea dozei ulterioară a dinamicii valori MHO, care, în majoritatea situațiilor clinice trebuie să fie menținută în intervalul de 2,0-3, 0, și la pacienții cu vârsta peste 65 de ani - la un nivel de 1,4 până la 2,0.

Toate complicații hemoragice sunt împărțite în sub tratament anticoagulant: minim - microhematuria, echimoze sau aspectul petechiae cauzate de textile grosiere, cu manșetă washcloth spălare igienică atunci când măsurarea ad- mic - vizibil pentru hematurie ochi (roz urină sau de culoare „zoaie de carne“), sângerări nazale spontane, disponibilitate sinyakov- mare - sângerări gastro-intestinale, hemoragii în cavitățile seroase (pleura, pericard, peritoneu) retroperitoneale și hemoragie intracraniană, hematurie însoțite de o scurgere de cheaguri de sânge și colica renală. Conform studiilor randomizate și retrospective ample, rezumate în materialele americane terapia consens antitrombotic, simplificat în mod corespunzător monitorizarea de laborator MHO pentru efectul anticoagulant al warfarinei, frecvența hemoragiilor mici nu depășesc 1-2%, și mari - până la 0,1% dintre toți pacienții care primesc warfarină. t k. N contraindicat în primul trimestru de sarcină și proteinele C Dénia oagulyantov (septicheskomologii special infecțioase)

Tabelul 2 prezintă doza inițială algoritmul de corecție a warfarinei în timpul valorilor inițiale MHO corespunzător fiecărui pacient.

Tabelul 2. Titrarea dozei de warfarină conform MHO

Medicamente antiepileptice sunt o serie de contraindicații pentru utilizarea: leziuni hepatice severe, hepatita acuta si ciroza (din orice cauza), antecedente recente de accident vascular cerebral hemoragic (în decurs de 6 luni înainte de tratament), antecedente de hemoragie gastro-intestinală recentă. Spre deosebire de IDA heparinei nu trebuie utilizat pentru sindromul acut și subacute DIC (cu ICC severă) orice origine (în special infecțioasă și septic). Pentru acest sindrom este caracterizat prin nivelul concentrației reduse în plasma din sânge a naturale proteine ​​anticoagulante C și S ( «consum Patiala"), sinteza care pot fi simultan blocate anticoagulantelor indirecte care pot fi mai greu pentru un sindrom prim (trombotic) faza ICE clinic pe baza pe perturbarea microcirculatiei .

Warfarina este contraindicat în primul trimestru de sarcină, care este de a. El poate promova defecte partea din față a craniului (dip nas fețele de aplatizare și colab.), Prin blocarea enzimelor implicate in tab-ul osos la făt, în primul trimestru de sarcină.

În prezent, terapia phlebothrombosis începe cu administrarea de heparină 4-7 zile. Warfarina este prescris concomitent cu heparina timp de 3-4 zile până când sunt anulate fără amenințarea anticoagulării periculoase, deoarece doza terapeutică minimă. Heparina anula la nivel MHO = 2,0-3,0.

Durata optimă a tratamentului preventiv este de a preveni în mod eficient recurenței trombozei cu risc minim de sângerare. Frecvența de moarte subita din cauza recurente trombozei venoase profunde si a embolismului pulmonar recidiva, probabilitatea de sangerare fatale, cu terapie adecvata AED - MHO = 2,0-3,0 semnificativ scăzută și comparabile. Pacienții cu PE masivă. insuficiență respiratorie, sindrom postromboflebiticheskim sever necesita tratament anticoagulant pe termen lung: de la 3-6 luni la un an. Comitetul de lucru al Societății Internaționale pentru utilizarea medicamente antiepileptice tromboza si hemostaza recomandă legarea de 3 luni de prevenire a AED, toți pacienții cu tromboză acută simptomatică, cu MHO menținerea la 2,5.

Durata de profilaxie a crescut la 6 luni, în cazuri de tromboză idiopatică. Unii pacienți cu tromboză idiopatică recomandabil să se efectueze studii în prezența trombofiliei genetic dependent molecular: gena mutatie Leydenga protrombina G20210A, antitrombina III deficit de proteină C și S, prezența anticorpilor antifosfolipidici. În cazul detectării deficit de proteină C și S, ASF, durata homozigot profilaxia mutatie G20210A a crescut la 2 ani.

Pentru prevenirea primară a bolilor coronariene la pacientii cu risc foarte mare de dezvoltare a (sindrom metabolic, hipertensiune, dislipoprteinemiya aterogenic, diabet zaharat de tip II, obezitate, fumatul, antecedente familiale de CHD) cu contraindicații la aspirină cu warfarină în doză mică (MHO = 1 5) poate fi alternativă. In absenta contraindicatiilor combinației aspirina este posibilă utilizarea de doze mici (75-80 mg), warfarină (MHO = 1,5). warfarina izolată cu nivelul MHO de 1.5 si 2.0 la pacienții cu boală coronariană reduce riscul de infarct miocardic si deces coronarian cu 18%, în cazul în care primesc aspirină în monoterapie (100 - 150 mg, având în vedere efectele adverse), într-un grup similar de pacienți aceste cifre redusă doar la 8%.

Intr-un studiu multicentric heparinei numire timp de 28 zile, urmată de o tranziție de la 999 la warfarină la pacienții cu IMA scăzut mortalitatea spital cu 14% comparativ cu mortalitatea la pacienții care nu au fost tratați cu warfarină. Warfarina incluse în programul de tratament AMI după 27 de zile de la debutul la sfârșitul 37 luni de urmărire, a redus mortalitatea cu 24%, numărul de infarct miocardic repetat cu 34% și de accident vascular cerebral ischemic cu 55%, în timp ce incidența hemoragiei fixe la 0,6% an.

La pacienții cu fibrilație atrială, a cărui frecvență de la persoanele cu vârsta peste 75 de ani se ridică la 14%, accident vascular cerebral ischemic dezvoltat în 23,5% din cazuri. Recuperarea ritmului sinusal la pacientii cu fibrilatie atriala (sau de droguri sau cardioversie) este însoțit de un sistem de TE în 1-3% din cazuri, care se poate dezvolta peste zile sau chiar săptămâni după cardioversie de succes, dictează că utilizarea profilactică a warfarinei. În aceste cazuri, se recomandă warfarina atribuire (medie MHO = 2,5) timp de 1 săptămână înainte de cardioversie și la 4 săptămâni după aceea. Administrarea profilactică a warfarinei in acest grup de pacienți pentru a reduce riscul de accident vascular cerebral și moarte subită, respectiv 68 și 33%.

În tratamentul pacienților cu sindrom coronarian acut sau de a le dezvolta coagulant direct în 3-10% din cazuri, există o dezvoltare de trombocitopenie indusă de heparină - numărul de trombocite este redus la mai puțin de 100.000, însoțite de „revenire“, tromboză recurentă. Acest sindrom necesită întreruperea imediată a heparina, care dictează necesitatea întreținerii de anticoagulare warfarină (pacientii cu SCA sau MI), cu MHO la 1,5-2,0, dar nu de mai sus.

Sângerarea este complicatiile cele mai importante și periculoase la pacienții AED. Incidența anuală a sângerărilor în timpul tratamentului cu warfarina este 0.9-2.7% fatal 0.07-0.7% accident vascular cerebral hemoragic constituie 2% din sângerare.

Primele luni de tratament implica de obicei un risc de sângerare (3%), din cauza instabilității nivelului de coagulare la selectarea unei doze de warfarină. La evaluarea factorilor de risc de sângerare ar trebui să ia în considerare următoarele dispoziții:

Dacă în timpul tratamentului cu warfarină au fost sângerare, este necesar să se evalueze gradul de severitate sale, identificarea de urgenta MHO, a clarificat regimuri de dozare și tratament cu alte medicamente.

La rate ridicate fără sângerare MHO (5.0-9.0) 1-2 sări de dozare, pentru a controla MHO și relua terapia pentru progresele terapeutice MHO valori. In prezenta „minor“ sangerare la tacticile descrise mai sus pentru a fi adăugate vitamina K1 de 1,0 până la 2,5 mg. În cazul în care are nevoie urgentă de corecție manifestări clinice de sângerare, doza de vitamina K1 trebuie crescută la 4 mg.

Când semnele clinice de „mediu“ sau „mare“ de droguri sângerare trebuie să fie complet anulate la pacienții care primesc warfarină, atribuiți vitamina K1 intravenos - 5,0-10 mg (dacă este necesar să se repete), administrarea intravenoasă a unor concentrate de factori II, IX, X sau plasma proaspăt congelată la rata de 15 ml / kg.

Astfel, anticoagulante de acțiune indirectă - prima linie de droguri în prevenirea primară și secundară a recurenței sau dezvoltarea re-infarct, în profilaxia prelungită și tratamentul sindromului de „tromboembolism venos“. În prezent, în grupul de medicamente cu acțiune antagonistă față de vitamina K (efect hipocoagulabilitati) conducând warfarină are loc cu un debut rapid de acțiune și un nivel relativ scăzut de cumulare efecte secundare minime. Controlul asupra nivelului terapeutic al anticoagulării necesare pentru punerea în aplicare a datelor MHO (nivel optim = 2.0-3.0) care asigură o selecție a dozei de pregătire adecvată și comparabilă IDA evita complicațiile de diferite grade de severitate clinică sangerare.

infarct miocardic. AM Șilov