Terapie-heparină, subcutanată și intravenoasă și aspirina în angina instabila: o comparatie randomizat

   Injectarea intravenoasă de heparină sunt utilizate pentru controlul ishemiimiokarda la pacienții cu angină instabilă. Noi postavilipered o sarcină pentru a determina cât de eficient poate umenshatishemiyu infarct prin administrarea subcutanată de heparină.
343 din 399 pacienți cu angină instabilă observație nahodilispod timp de 24 h. 104 dintre ele au fost nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu tratamentul convențional și au fost incluse studiu randomizat, multicentric. 37 pacienți bylinaznacheny perfuzie cu heparină (tromboplastină parțial vremyav 1,5-2 ori mai mare decât originalul), 35 pacienți au primit heparina podkozhnyeinektsii (doza a fost selectată astfel încât să chastichnoetromboplastinovoe timp a fost de 1,5-2 ori mai mari decât cele originale) pacienti I35 - aspirina ( 325 mg pe zi). Toți pacienții au primit tratament dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. După includerea în issledovaniepatsientov au fost observate timp de 3 zile. Konechnoytochki primar adoptat reducerea ischemiei miocardice definit numarul naosnovanii de accidente vasculare cerebrale, asimptomatice epizodovD p-ischemie în timpul zilei. 1 săptămâni și 1 lună am podytozhivalipristupy angina pectorala si alte evenimente clinice (infarct miocardic, revascularizare, și moarte). Aspirina nu este okazyvalznachimogo efect asupra frecvenței de ischemie miocardică. In timpul zilelor pervyh3 pe ​​o perfuzie de fond și administrarea subcutanată a heparinei otmechalosdostovernoe reducerea frecvenței atacurilor de angină (în srednemsootvetstvenno 91 și 86 ° o), episoade ischemice asimptomatice (sootvetstvennona 56 și 46%), iar durata totală de ischemie (66 și 61%) în comparisonwith astfel la data intrării în studiu, și pacienți poluchavshihaspirin (p < 0,001 для всех различий).
Efectul favorabil al tratamentului cu heparină a fost ochevidnymv perioada de urmarire. Au existat doar neznachitelnyekrovotecheniya. Administrarea subcutanată a heparinei permite ischemie miocardică effektivnokontrolirovat la pacienții cu angină instabilă.

introducere

   heparina intravenoasa este monitorizarea vysokoeffektivnymmetodom ischemiei miocardice la pacienții cu angină instabilă [1, 2].
Administrarea intravenoasă continuă de heparină nu este întotdeauna spitale fezabile mici situate în zone rurale, casa Ilina pacientului, ca un astfel de tratament necesită spetsialnogooborudovaniya (pompa de perfuzie) și sânge monitorirovaniyasvertyvaemosti temeinică prin determinarea tromboplastinovogovremeni parțiale (PTT). Administrarea subcutanată a heparinei ușor realizabilă, nu necesită utilizarea pompelor și atunci când sunt executate în mod corespunzător daettakoy efect același anticoagulant (valori în granitseffektivnosti PTT), precum și de perfuzie cu heparină [3]. Când se tratează administrarea subcutanată venoznoytromboembolii de heparină poate fi zheeffektivnym, cum ar fi infuzia, care sunt mai puțin frecvente sângerare [3, 4]. Administrarea subcutanată de heparină în doze mici permite pacientilor cu angina predotvratitretsidiv la externare spital [5] și poate fi utilizat pentru terapia durata medie lungă de tratament [6, 7]. Scopul cercetării noastre - opredeliteffektivnost heparina subcutanat, perfuzie cu heparină și receptor, aspirină la pacienții cu angină instabilă refractară.

Pacienți și metode

pacienți

Studiul a inclus pacienți cu angină instabilă (dureri tipice în piept, observate singur sau efort minim voznikayuschayapri, în combinație cu supradenivelare de segment ST reversibil iliugneteniem cel puțin 0,1 mV în 80 ms posletochki J sau un singur episod de durere toracică în timpul concentrație syvorotkekreatinkinazy mai mică decât de două ori limita superioară a valorilor normale) .u toți pacienții au avut episoade de durere timp de 24 de ore in poslepostupleniya spital. Criteriile pe care nekotoryepatsienty au fost excluse din studiu, prezentate în Tabel. 1. Toți pacienții au fost tratați cu aspirina tamponata oral (325 mg pe zi), izosorbidadinitrat (40 mg pe zi și mai mult), Nifedipina (40 mg pe zi si mai mult) și în absența contraindicațiilor metoprolol (200 megawați pe zi).

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților

Alte medicamente care afectează coagularea, protivovospalitelnyepreparaty nesteroidian, anticoagulante orale, digoxină și antidepressantybyli excluse. În cazul în care medicamentele necesare efectuate medicamente antihipertensive diureticheskimii. Tratamentul a început înainte de randomizare, a continuat pana la sfarsitul perioadei de studiu. În cazul în care a avut loc dureri în piept sohranyalasili administrat în mod repetat, nitrați sublinguală sau infuzie vypolnyalivnutrivennye de nitroglicerină.
După 1 zi de tratament protivostenokardicheskogo început 24 Perioada chasovoystartovy pe parcursul căreia monitorirovaniepo Holter.
Toate cu angină instabilă au fost spitalizați 399patsientov. 56 de pacienți au fost excluși înainte de începerea perioadei de lansare (cm. Tabel. 1) și 343 de pacienți au dat consimțământul informat pentru a participa la studiu. In perioada kontsestartovogo, numai acei pacienți (108 de persoane, sau 26%), care au fost înregistrate timp de cel puțin 3 episoade de ischemie la timp monitorizarea Holter sau documentate pristupstenokardii 1 au fost incluse în studiu și randomizat. grupări Vse3 au fost comparabile în ceea ce privește caracteristicile de bază (Tabelul. 2). 

Tabelul 2. demografice, caracteristicile clinice ale grupurilor de studiu iangiograficheskis

Design-ul studiului, punctul final si tratament

Studiul a fost o perioadă de studiu prospectiv, randomizat și mnogotsentrovym.Posle 1 zi start-up, pacienții au fost randomizați la cele 3 grupuri de tratament. Terapia este efectuată în cadrul studiului, efectuat timp de 3 zile sub elektrokardiograficheskihparametrov control constant. Follow-up a fost de 1 lună. După 3 zile de doză lecheniyavopros din acest medicament a fost lăsată la latitudinea meditsinskogopersonala: a permis să se oprească tratamentul sau să reducă doza, schimbați odnakonelzya a fost protivostenokardicheskoelechenie numit anterior. Însumat rezultatele până la sfârșitul celei de a treia zi de observație, prin luni 1ned și 1 după randomizare.
Obiectivul primar a fost luat un infarct umenshenieishemii determinat pe baza numărului de lovituri, numărul total de episoade de ischemie (angina plus ischemie epizodybessimptomnoy) și durata totală a ischemiei (minute pe zi) timp de 3 zile de monitorizare prin Holter. Pacienții au fost monitorizați timp de luni de la randomizare prietom înregistrate angină pectorală recurent (definit ca bolv sân în combinație cu modificări ischemice în segmentul ST-T naelektrokardiogramme (ECG) care apar in ciuda tratamentului maximal intensivnomuprotivostenokardicheskomu), infarct miocardic, smertelnyeiskhody, proceduri de revascularizare a vaselor coronariene ( chreskozhnayatranslyuminalnaya angioplastie sau chirurgie arterei by-pass coronarian).
După randomizare, pacienții au primit Heparia (ilivnutrivenno subcutanat) sau aspirină. Aspirina a fost interzisă utilizarea, în cazul în care pacienții au primit heparină, dar recomandat în cazul în care geparinoterapiyuprekraschali.
Atunci când se administrează intravenos, doza inițială de heparină sostavila5000 introdus 1000 me- ME heparinei pe oră, în care dozupodbirali, astfel încât să PTT 1,5-2 ori nachalnyeznacheniya. PTT a fost măsurată de două ori pe zi (la 8 și 18 ore). In timpul predyduschihissledovany am determinat cea mai potrivita doza de administrare dlyapodkozhnogo heparină în funcție de greutatea corporală și sexul patsienta.Podkozhny heparina (Calciparina, Italfarmaco, Milano, Italia) vvodilikazhdye 8 ore. Pacienții de sex masculin având o greutate corporală bolee65 kg, au fost administrate 10 000 ME , masculi cu o greutate mai mică de 65 kg ME po7500. Femeile care au o greutate corporală de la 65 la 90 kg, 7500 ME vvodilipo, 90 kg de 10 000 ME, cel puțin 65 kg-5000 ME.Pervoe administrarea subcutanată a heparinei a fost efectuat simultan svnutrivennoy constitutivă infuzie bolus ca în bolnyh1-al doilea grup, 5000 ME.
PTT a fost măsurată înainte de heparina și apoi la fiecare 2 ore până la injectarea zilnică Denza. Dacă PTT depășită znacheniyabolee inițială decât de două ori, următoarea doză de heparină a fost administrat timp de 3 h pozzhe.Esli PTT a depășit valorile inițiale mai puțin de 1,5 ori mai mare, ocherednuyudozu administrată cu 2 ore înainte, iar ulterior - cu un interval de 8 ch.Algoritm heparina ajustat terapeuți klinicheskogotsentra.
aspirina tamponata a fost administrat la 325 mg pe zi.

măsurare

Ischemia miocardică a fost detectată prin monitorizarea Holter, efectuate în timpul perioadei de pornire și următoarea 3 dneylecheniya. Numai în creștere supradenivelare de segment ST (> 0,1 mV) se extinde cel puțin 60 s, au fost considerate un ishemiimiokarda semn. Infarctul miocardic a fost diagnosticat caracteristică bazată pe prezența durerii toracice care nu a fost posibilă folosind kupirovats nitroglicerinei combinat cu noul segmentaST Schimbarea de T câștiga aspectul dinților Q [8] și o nouă dublare a conținutului inițial la urovneykreatinfosfokinazy MB izoenzimelor mai mult de 10%. In primele zile de tratament techenie3 înregistrate angina, epizodybessimptomnoy ischemie și durata totală a ischemiei în techeniednya. Toate intrările Holter au văzut imediat terapevtamiklinicheskogo centru, care nu a fost cunoscut ce înregistrările naznacheno.Zatem de tratament au fost trimise la punctul focal, în cazul în care acestea s-au dat o evaluare finală prosmatrivalii trei, de asemenea, browser-ul informirovannyhotnositelno terapie.
Din a 4-a 7-a zi a numărului de angină dokumentirovannyhpristupov înregistrat, a avut loc după încetarea postoyannogomonitorirovaniya. Pornind de la a 2-a săptămână a numărului de atacuri registrirovaliezhenedelno înainte de expirarea perioadei de o luna. Fix ca sluchaiinfarkta decese infarct și procedurile de revascularizare.
Toți pacienții au fost supuși angiografia coronariană [9, 10] .Krovotecheniya monitorizate clinic și de hemoglobină și hematocrit seriynyhopredeleny. Schitalisintrakranialnye hemoragie severă sau hemoragiilor conducând la o reducere a hematocritului la 10% sau mai mult.

analiza statistică

Pe baza datelor obținute în issledovatelskoygruppoy noastre anterioare, ne așteptăm la un nivel cumulativ care este egal cu ischemie tremepizodam pe zi, durata de ischemie este de 30 Mingwei zile pentru perioada de demarare și că ambele acești parametri snizyatsyana 15% atunci când se utilizează aspirina. Pentru zafiksirovatsnizhenie valori de date cu 50% atunci când se utilizează heparina neobhodimobylo includ în fiecare grup de cel puțin 35 de pacienți. Analizpo punct final a fost realizată de către un biostatistică independent tsentromposle modul de înregistrare a fost finalizată.
Am analizat evenimentele pe baza "intenția de a vindeca".Byl efectuat, de asemenea, o analiză secundară a rezultatelor, întreruperea zaregistrirovannyhposle tratamentului unui pacient este subiectul cercetării (analiza eficienței).
Am folosit analiza varianței a rezultatelor izmereniys repetate scheme de construcție separate pentru a identifica diferentele de cercetare mezhdudnyami. Pentru comparație, rezultatele obținute în techenie1 zilei, am folosit analiza univariată, înainte de a face variații vgomogennosti folosind testul Levine [11]. Mnozhestvennyesravneniya între grupurile de tratament au fost realizate folosind testul Tukey. Proporția de pacienți care au avut o recidiva de angină, comparativ cu testul Fisher și posredstvomstrogogo de testare c². Rezultatele sunt prezentate ca valori medii. când p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

rezultate

ischemie miocardică

    După randomizare, 37 pacienți (grupa 1) a fost obținut infuziigeparina, 35 de pacienți (grupul 2) și 36 subcutanat heparină (grupa 3) - aspirina. În timpul perioadei de pornire (ziua 1) byligomogenny grup de numărul de accidente vasculare cerebrale, epizodovishemii asimptomatice, iar durata totală a ischemiei (Tabelul 3).

Tabelul 3. epizodm Ischemica și totalul prodolzhitelnostishemiimiocardului în timpul monitorizării

Semnificația diferențelor în comparație cu perioada de pornire: * p< 0,01, +p < 0,005.
Diferențele sunt semnificative din punct de vedere statistic NS-.

   Aspirina a avut nici un efect semnificativ asupra ratei numărului total pristupovstenokardii și durata episoadelor ischemice de ischemie (-28, -8 și -6%, toate diferențele nu sunt semnificative statistic, cm. Tabel. 3). Dimpotrivă, împotriva administrării intravenoase și subcutanate geparinaotmechalos scădere semnificativă a numărului de atacuri anginoase (sootvetstvennona 91 și 86%), episoade ischemice asimptomatice (56i la 46%) și ischemie obscheyprodolzhitelnosti (cu 66 și 61%), comparativ cu startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 pentru ambele moduri, cm. Tabel. 3).

Angina și alte evenimente în observarea periodposleduyuschego

  Dupa ce ne-am oprit continuu Holter monitorizare, 24 (65%) pacienți au continuat să primească o perfuzie cu heparină, 27 (77%) - subcutanat heparină și 28 (78%) - aspirina pentru inca 4 zile. principiul Analizpo "intenția de a vindeca"Limitativi vliyanieetih 4 zile a relevat avantaje semnificative de tratament cu heparină (vnutrivennoei administrare subcutanată), înainte de a lua aspirina: atacuri locul stenokardiiimeli in 22 (61%) din 36 de pacienți tratați cu aspirină, protiv6 (16%) și 5 (14%), respectiv, 1 st și 2 grupe nd (c² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно c²= 1,691, p = 0,193 și c²= 0,169, p = 0,681).
În următoarele trei săptămâni, toți pacienții din grupa 1 și 12 din 35patsientov grup au întrerupt tratamentul, în timp ce două drugie23 acest grup de pacienți au primit 12,5 UI. pe zi. Retsidivystenokardii observate mai frecvent la pacienții cu prekrativshihpodkozhnoe heparină (6 din 12, 50%) decât cei care prodolzhalpoluchat tratament (3 din 23, 13% - c²= 3,870, p < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c= 0,049- p = 0,825). Angina adesea recidivat la pacientii poluchavshihaspirin (14 din 25, 56%) decât la cei care au continuat să primească geparinpodkozhno (3 din 23, 13% - c= 7,877, p < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Tab. 4).

Tabelul 4. Evenimente clinice zaregistrirovannyev în termen de 1 lună de la randomizare

efecte secundare

   sângerare mică (epistaxis sau contuzii minore) au fost observate la doi pacienți tratați cu aspirină, și 2 pacienți au fost efectuate prin perfuzie intravenoasă cu heparină.

discuție

    Rezultatele arată că vvedeniegeparina subcutanat controlează efectiv ischemie miokarda.Lechenie heparina prin perfuzie intravenoasă sau podkozhnogovvedeniya reduce numărul de atacuri anginoase și bessimptomnyhepizodov ischemie precum ischemia durata totală techeniednya la pacienții cu angină instabilă refractară. Metodele de tratament Effektivnostoboih heparina este confirmată de mai multe fapte, chiar dacă numărul de pacienți randomizați este limitată. heparină Blagopriyatnyyeffekt apare rapid ca numărul și durata pristupovstenokardii ischemie în timpul zilei semnificativ umenshalisposle primele 24 de ore. De la toți pacienții în timpul început periodapoluchali aspirina, nu putem exclude eco vliyaniyaaspirina eficacitatea tratamentului cu heparină. Cu toate acestea, este puțin probabil ca acest factor a afectat rezultatele, deoarece effektivnostgeparina a crescut progresiv pe parcursul studiului, în timp ce aspirina vremyakak au rămas ineficiente. Conform analizei, principiul provedennogopo "intenția de a vindeca", Beneficiile lecheniyageparinom in termen de 3 zile de monitorizare a fost menținut la finalul observației 1-ynedeli.
Diferențele în frecvența recurenței anginei dintre pacienții care au întrerupt tratamentul, și cei care au continuat nu au fost statisticheskiznachimymi. Cu toate acestea, rezultatele noastre sunt in concordanta cu takovymiP.Theroux et al. [12], care a observat o revenire klinicheskoysimptomatiki heparinei după terminarea tratamentului. Este important de remarcat faptul că rezultatele studiului nostru sugerează faptul că tratamentul cu heparină chtoprodolzhitelnoe pentru cel puțin 4ned poate fi util pentru pacienții cu angină instabilă: în acest timp administrat subcutanat heparină predotvraschalretsidiv angină pectorală, în timp ce aspirina - nu.
Aspirina produsă în perioada de start-up ar putea sposobstvovatproyavleniyu efecte benefice ale heparina, dar rezultatysvidetelstvuyut noastră că aspirina de la sine nu afectează ishemiyumiokarda în angina instabilă.
Ineficiența aspirina pentru controlul ischemiei miocardice, față de prevenirea tulburărilor vasculare, mozhetimet cauza dublu: pierderea efectului asupra trombocitelor trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, precum și faptul că tromboxanului₂ produsă în principal de monocite situate în stenkahsosudov direct [13], care aspirina nu poate ajunge la activ formeiz hidroliza rapidă de către esteraze [14]. Se poate preconiza că inhibă aspirinbudet agregarea plachetară, care este unul dintre: factorii responsabili pentru ambele miocardica oslozhneniyanestabilnoy infarct angina [15, 16]. Cu toate acestea, infuzia de heparină pozvolyayutpredotvraschat infarct miocardic în timpul fazei acute nestabilnoystenokardii mult mai eficientă decât aspirina [2]. In mod similar zheobrazom combinație de aspirină cu anticoagulante predstavlyaetsyabolee eficace decât aspirina în monoterapie în ceea ce privește frecvența de umensheniyaobschey episoadelor de ischemie la pacienții cu angină instabilă [17].
Rezultatele acestor studii și datele rolului studiului podtverzhdayutvazhnuyu prezent în creșterea formării trombinei are loc ishemiimiokarda la pacienții cu stenokaridiey instabilă [1.13].
Administrarea subcutanată a heparinei în doze selectate este un tratament sigur și rapid, care permite la fel de eficace ca perfuzie cu heparină, monitorizarea ischemiei la pacientii cu refractare nestabilnoystenokardiey la protivostenokardicheskomulecheniyu convențională.

Referințe:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, et al. Efectul heparinei, aspirina sau alterlase în reducerea myocardialischaemia în angina instabilă refractar. Lancet 1990, 335: 615-8.
2. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirina versus heparină pentru prevenirea infarctului miocardic acut duringthe fază de angină instabilă. Circulație 1993: 88: 2045-8.
3. Hull RD, Roskod GE, Hirsh J, și colab. heparină intravenoasă continuă comparativ cu heparina intermittentsubcutaneous în tratamentul inițial al veinthrombosis proximal. N Engi J Med 1986-315: 1109-1114.
4. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, și colab. Subsutaneousvs înheparina travenous în treatmentof tromboza-un studiu clinic randomizat venos. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, CarnovaliM, Fortini A. Effectiviness de heharin în doză mică în infarctul miocardic preventionof. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, et al.Decrease in frecventa episoadelor anginoase prin ofthrombingeneration controlul heparinei în doze mici: controlat o randomizedstudy cross-over. Am Heart J 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovali M, și colab. timp Associationbetween de niveluri crescute de fibrinopeptide A în andepisodes plasmatice ale anginei spontane: a controlat prospectiv study.Am Heart J 1987: 113: 672-8.
8. Rose GA, metode de anchetă Blackburn H. cardiovasculare. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. arteriography.1 coronariană selectivă. O tehnica transfemurală percutan. Radiologie 1967, 89: 815-24.
10. Gensini GG. coronarografie. Mount Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. test de robust pentru egualiry varianței. In: OlkinI, ed. Contribuția la probabilitate și statistici. Palo Alto, California: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirina versus heparină pentru prevenirea infarctului miocardic acut duringthe fază de angină instabilă. Circulație 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, și colab. Roleof extraplachetar tromboxanului A ^ in angina ustable investigatedthrough un inhibitor dual antithrornboxane. Importanța activatedmonocytes. Artera coronară Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel PA. Analgezic-antipiretice și agents.In antiinflamatorie: Goodman A, Gilman A, Rail TW, Niec AS, Taylor P, ed. Thepharmacological bază de agenți terapeutici. New York: Pergamon Press, 1990: 638-81.
15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. aspirina effectsof de protecție împotriva infarctului miocardic acut și deces în Menwith angină instabilă. N Engi J Med 1983, 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent M, Singer F, și colab. Aspirina sulfmphyrazone, sau ambele în angina instabilă. N Engi JMed 1985: 313: 1369-1375.
17. Cohen M, Adams PC, Parry G, și colab. Combinație antithrombotictherapy în angina instabilă repaus și non-Q-infarct în nonprioraspirin utilizatorii. Circulație 1994: 89: 81-8.