Onkologiya-

EI Podoltseva

Oraș numărul de spital 31, St. Petersburg

sursa RosOncoWeb.Ru

reacție "grefa-contra-leucemie" după allogennoyperesadki de măduvă osoasă

Utilizarea în ultimii ani moduri nonmyeloablative himioterapiipri transplant de celule stem hematopoietice pentru tumori solide este lecheniyadisseminirovannyh logic zaversheniempochti cincizeci de ani de issledovaniyroli clinice și experimentale a mecanismelor imune novoobrazovaniyallogennoy în tratamentul transplantului de măduvă osoasă malignă.

Barnes și Loutit au fost primii care descriu efectul "transplantatprotiv leucemie" (TPL). In 1956, au arătat că șoarecii vyzhivaemostleykoznyh de mai sus, în cazul în care acestea sunt efectuate transplantatsiyaot donatori sănătoși alogeni, comparativ cu transplantul de soareci leucemice poluchivshimisingennuyu.

Ideea de a folosi efect TPL la om, pentru tratamentul leucemiei și izlecheniyaot alogen transplant de măduvă osoasă prinadlezhitGeorges Mathe, care pentru prima dată în 1956, a descris efectul TPL ubolnogo, a primit aproximativ leucemie transplant kostnogomozga. În următorul grup de transplant din Seattle a constatat ca pacientii care au suferit reacții exagerate severă "gazdă transplantatprotiv" (GVHD), precum și pacienți cu RTPHimeli cronică nivel mai scăzut de recidivă în comparație cu pacienții care nu au avut aceste complicații. Cu toate acestea, efectul asocierii soznachitelnoy TPL și adesea fatale entuziazmispolzovaniya reacție GVHD provocări GVHD limitate pentru a reduce frecventa retsidivovposle transplantul de măduvă osoasă alogenă.

În viitor, acest punct de vedere a fost distrus de date poluchennymiv două studii cheie. In primele transplanturi de serie mare, rezultatele care sunt analizate de măduvă internațională registru transplantatsiikostnogo, sa constatat ca pacientii cu hronicheskimmieloleykozom (LMC), care au primit măduvă osoasă sărăcită de celule T (pentru prevenirea GVHD), probabilitatea de reaparitia bolii uvelichivalasv de 7 ori comparativ cu cei care nu au avut manifestări de GVHD, transplant de măduvă nesmotryana celulele T osoase brut. Etidannye a demonstrat posibila lipsa de comunicare puternice mediate de limfocitele, efectul TPL cu dezvoltarea GVHD (Harowitzi al., 1990). Prin observația Kolb și colab. (1990, 1995) a constatat ca la pacientii cu recidiva LMC după transplantul de măduvă osoasă, este posibil pentru a obține o remisie stabilă a rezultat donorskihlimfotsitov perfuzie.

Infuzia limfocitelor donatoare asemenea coautorii Porteri a fost aplicat cu succes (1999) pentru inducerea remisiunii la pacientii cu acuta ihronicheskim leucemie, limfom si mielom recidivat transplant de măduvă posleallogennoy osoasă, și în multe (esline în toate cazurile), boli ale sistemului maligne krovipodvergalis efecte ale reacțiilor TPL.

reacție "grefa-contra-tumorale"

Există o posibilitate reală de a induce analogichnyyTPL efect împotriva tumorilor non-hematologice? În prezent, există vremeniustanovleno că, în unele cazuri, celulele metastaze tumorale infiltriruyutsyaT, și de regresie a acestora, aparent cauzată de aceste limfocite (Vose, Moore, 1985). Prin urmare, putem presupune că limfocitele allogennyeT pot afecta, de asemenea, tumora. reacția Podtverzhdeniemsuschestvovaniya "grefa-contra-tumorale"(TPO) este faptul că tumorile solide care apar în țesuturile organahi care sunt organe tinta ale GVHD au aceeași tkanespetsificheskieantigeny, care sunt la fel de expuse pentru a ataca tsitotoksicheskimilimfotsitami.

În ultimii ani, am produs unele dovezi experimentale pentru existența efectului TPO. Astfel, Morecki și Slavin (1997, 1998) a generat cu succes reacția TPO la șoareci cu adenokartsinomoymolochnoy prostata dupa transplant alogenic. În același timp, persoanele care au primit celule alogeneice de splină, nu razvivalismetastazy in plamani, si in mod semnificativ crescut vsledstvieeffektivnoy eliminarea ratei de supraviețuire minime allogennymikletkami bolii reziduale. Rezultatele obținute Bartels și colab (1996), arată, de asemenea, prevenirea metastazelor legkihu șoarecilor transplantați cu o linie de celule de mielom MC-38 limfocite posleinfuzii alogenice stimulate cu celule tumorale.

Aloimună și răspunsul antitumoral autoimune

Până în prezent, un argument suficient în podderzhkupredpolozheniya că alogene sistemul imunitar okazyvaetbolee efect puternic TPO decât sistemul imunitar al destinatarului. In primul rand, celulele imune donator nu au toleranta la celulele tumorale, și chiar dacă o astfel de toleranță se dezvoltă după transplant, există posibilitatea de re-fracturii perfuzii proaspete donorskihlimfotsitov la distrugerea completă a tumorii. Este de asemenea posibil antigene tumorale specifice ale donatorilor predvaritelnayavaktsinatsiya că yavlyaetsyabolee eficace decât vaccinarea pacienților. În al doilea rând, antigennyyrepertuar capabilă să provoace un răspuns imun antitumoral, mult mai mult în transplantul alogen și crește cu incompatibilitate uvelicheniemantigennoy. Transplantată donor T kletkirazlichayut nu numai antigene specifice tumorale, dar, de asemenea, variante alelice ale acestor antigeni kompleksagistosovmestimosti antigene minore, specifice de țesut exprimat retsipientom.V caz de incompatibilitate antigenele principale de celule complexe gistosovmestimostiopuholevye beneficiare exprimă, de asemenea, diverse HLAantigeny. Diferentele de HLA-C si HLA-DR la pacienții cu transplant alogenic"recognoscibil" killer donator naturale kletkami.V rezultat răspunsul imun alogenic este substanțial crescută, de exemplu, HLA legate de transplantul haploidentical ochischennyhot T celule stem de limfocite care poate bytvazhnym efect component TPO (Ruggeri și colab., 1999).

Tumorile de celule stem hematopoietice alogen de prisolidnyh

Alogen maligne de celule stem hematopoietice prinegematologicheskih cercetătorii vypolnyalasnemnogimi datorită mortalității crescute la pacienții metodei prietom de tratament. Astfel, cele două grupuri ispolzovaliallogennuyu transplant de transplant de măduvă osoasă în sân zhelezy.Pri acest Eibl si colegii (1996) au fost primii care descrie effektTPO la femei cu cancer de san metastatic dupa chimioterapie vysokodoznoyradio doza cu mozgaot osoasa donator inrudit HLA identic alogenic. Autorii au observat metastaze hepatice znachitelnoeumenshenie care a dezvoltat pe fondul GVHD. Byloustanovleno că limfocitele în perioada post-transplant proyavlyalispetsificheskuyu activitate citotoxică împotriva cancerului de linii celulare rakamolochnoy, care a confirmat prezența răspunsului tumoral spetsificheskogoallogennogo la acest pacient. Ueno și colab (1998) Centrul izrakovogo M.D. Anderson (SUA), este, de asemenea, utilizat transplantul de măduvă osoasă-vysokodoznuyuradio chimioterapie cu tratamentul mozgav alogen al pacienților cu cancer de san metastatic. pacientii Unekotoryh a primit un răspuns, probabil efect obuslovlennyyTPO, dar rata mortalității în acest grup de pacienți, svyazannayas transplant a fost ridicat. Recent, Bay și colab (2000) au obținut rezultate care arată o regresie opuholevoymassy si remisie stabila la pacientii cu kartsinomoyyaichnika metastatic dupa transplant alogenic si dezvoltarea GVHD. Toate conflictele etirezultaty cu datele obținute de transplant priallogennoy la copii cu neuroblastom. Ridicată chastotaretsidivov după chimioterapie în doze mari și autolog de celule stem transplantatsiigemopoeticheskih pacienți cu IVstadii neuroblastom a fost găsit asociat cu celule contaminare autotransplantataopuholevymi. În acest sens, unele transplantul alogen de măduvă osoasă de la issledovateliprimenili identichnogorodstvennogo HLA-donator ca tratament alternativ bolnyhs neuroblastom (Kremens și colab., 1997- Matthay și colab., 1994- Moritakei al., 1998). Cu toate acestea, atunci când se compară rezultatele date de transplant alogenic tratament autologichnoyi pentru prezența TPO efect poluchenone a fost. Aceste date preliminare indică faptul că gradul de TPO chtopriroda și efect în diferite tumori chrezvychaynovariruyut.

Transplantul non-mieloablativa de celule stem hematopoietice (NTGSK) in tratamentul cancerului metastatic

Pornind de la conceptul unei posibile foarte mare effektivnostireaktsii TPO, mai multe grupuri de transplant mondial popytalisproverit ipoteza ca in transplantul alogen eliminatsiyaopuholevyh celule pot fi aproape în întregime, cu condiția effektomTPO în loc de doze mari de chimioterapie. Această abordare necesară primeneniyanemieloablativnoy imunosupresie în prepararea bolnogodlya transplant, pentru a transplantata.S astfel grefare acest scop, folosind diferite moduri konditsionirovaniyas includerea globulină anti-timocite și mai mici decât dozele pristandartnoy transplant alogenic tsitostaticheskihpreparatov :. busulfan, ciclofosfamida, etc. In viitor, atunci când pretransplant primenenieflyudarabina Prepararea pacienti au aratat ca medicamentul este chiar mai puternic și chrezvych yno horoshoperenosimym imunosupresor. In plus, efectul antitumoral fludarabina obladaetvelikolepnym în anumite variantahleykozov. Se crede că acesta este unul dintre medicamente in dezvoltare, care prinadlezhitbuduschee transplant nonmyeloablative (Slavin, 2001) .Posttransplantatsionnaya imunosupresia pentru profilaxia bylaminimalnoy GVHD care au contribuit la sistemul de vosstanovleniyuimmunnoy rapidă și completă și dezvoltarea efectului TPO. perfuzie Ulterior avtoryvypolnyali limfocitelor donator pentru mai mult sistemul imunitar obespecheniyareaktsii TPO datorită conversiei 100% retsipientav donor (Barret, Childs, 2001). Ca rezultat eksperimentalnogolecheniya tumori solide, cum ar nonmyeloablative strategia transplantatsiiimela avantaj evident peste transplantatsieys alogen standard folosind intensiv (mieloablativă) moduri de chimio-si radioterapie la pacientii cu cancer metastatic care au răspuns antitumoral creșterea neobservabile chiar și la chimioterapie naraschivaniidoz. NTGSK a fost, de asemenea, utilizat la pacienții cu carcinom cu celule metastaticheskoypochechno si melanomul. Aceste tumori au fost vybranyiz imunogenitatea lor. În acest caz, pacienții nu răspund la immunomoduliruyuschuyuterapiyu IL-2 sau interferon, un standard de chimioterapie a fost takzheneeffektivna. Autorii au încercat să consolideze reacția TPO ispolzuyav o alogrefa de stem hematopoietice kletkis concentrație mare de limfocite T. In ciuda pacientii obschiystatus săraci înainte de transplant, acestea sunt relativ horoshoya cu toxicitate minime sa mutat predtransplantatsionnuyuhimioterapiyu. În timpul primelor 30 de zile dupa boala transplant priznakovprogressirovaniya la acești pacienți au avut un efect semnificativ nu bylo.V ulterior a fost obținută la 10 din 19 pacienți, din care 3 - remisiune completa cu dispariția tuturor leziunilor metastaticheskihochagov, 7 - un răspuns parțial. Efectul TPO razvivalsyacherez 3-6 luni după transplant, de obicei după immunosupressivnogolecheniya ciclosporina eliminarea si muta pacientul de amestecat la himerismul polnomuT-celulă. Manifestările de GVHD acută în aceste bolnyhassotsiirovalis reacția TPO, cu toate acestea, un pacient bylapoluchena remisie completa fara GVHD acuta, si au mai multe bolnyhotmechalas de regresie a bolii după câteva luni poslerazresheniya GVHD acută (Barret, Childs, 2001).

NTGSK a fost efectuat la 15 pacienți cu refrakternoymelanomoy metastatic (Barret, Childs, 2001). În același timp, 12 pacienți au murit otprogressirovaniya boala, doi - de la transplantul de complicații svyazannyhs. Rata PosleNTGSK de progresie a bolii la pacientii cu melanom metastatic refractar vyzyvaetsomneniya eficacitatea acestei metode de tratament (Barret, Childs, 2001).

Rezultatele tratamentului tumorilor solide folosind NTGSKsvidetelstvuyut efectului variabilitate TPO extremă. In nastoyascheevremya nici un indicator de prognostic clare care să răspundă unui astfel de studiu eficienta lechenie.Poetomu NTGSK la diferite metastaticheskihopuholyah (inclusiv sarcom de țesuturi moi, adenocarcinom, epitelialnyeraki) se extinde.

Motivul pentru utilizarea transplantatsiigemopoetichekih celulelor stem nonmyeloablative in tratamentul pacientilor metastaticheskimrakom sunt: ​​1) o mortalitate scăzută (2,5%) în posttransplantatsionnomperiode (Barret et al, 2001); - 2) posibilul impact asupra rezistenta la chimioterapie intensiva datorita reaktsiiTPO- 3) opuholevyekletki. această metodă de tratament este o bază pentru tumori maligne imunoterapie dalneyshegorazvitiya. Deci, rezultatele poluchennyepervye de tratament al pacienților cu NTGSK maligne novoobrazovaniyamisvidetelstvuyut impactul negativ al imunosupresiei asupra proyavleniyaeffekta TPO. În acest sens, recentele pași rassmatrivayutsyasleduyuschie pentru a dezvolta acest tratament:

1) posttransplantatsionnomperiode excludere completă în terapia imunosupresoare datorită îndepărtării celulelor alloreactive transplant responsabil pentru GVHD;
2) în paralel cu eliminarea celulelor T responsabile pentru capacitatea GVHD în concentrația celulară a grefei, reactantul stkanespetsificheskimi antigene tumorale și definind reaktsiyuTPO;
3) îmbunătățirea identificării cazurilor de antigene tumorale, limfocite sootvetstvuyuschimantigenom tumorale-spetsificheskimitsitotoksicheskimi prin vaccinare. Și în îndepărtat viitor - crearea de tumori celulele spetsificheskihT care permit imunoterapie adaptivă fara transplant de celule stem hematopoietice imunosupresia (Barret, Childs, 2001).