Metabolismul lipidic în HIV

Modificările observate pot fi din cauza infecției cu HIV în sine, terapia antivirala, modificări ale compoziției corpului si recuperarea sistemului imunitar. Tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic la pacienții infectați cu HIV, necesită luarea în considerare toți acești factori.
infecției cu HIV, în special în etapele ulterioare, este asociată cu o ușoară creștere a trigliceridelor și a colesterolului din lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL). Această creștere atribuită clearance-ul lent al trigliceridelor și (într-o mai mică măsură) creșterea producției de VLDL.
Abilitatea de a crește nivelul de trigliceride are un număr de antivirale. Ritonavir (probabil datorită stimulării producției VLDL) crește nivelul 2-3. Experimentele in vitro, medicamentul inhibă descompunerea apolipoproteinei B, care este implicată în formarea particulelor VLDL. Intr-un alt studiu, creșterea producției VLDL este cauzată de activarea proteinelor hepatice care leagă elementul reglementat ADN steroli. Deoarece Ritonavir inhibă enzima CYP3A4 în ficat, crește concentrația altor SP, degradabil de enzima. Dozele de întreținere de ritonavir (100 mg de două ori pe zi), de asemenea, crește nivelul de trigliceride, deși într-o măsură mai mică. Asocierea de lopinavir cu ritonavir niveluri crescute de trigliceride și colesterol VLDL în plasma voluntari sănătoși, respectiv, cu 83 și 33%. Într-un studiu prospectiv amprenavir la pacienții infectați cu HIV a jeun concentrația de trigliceride a crescut cu 90%. Sa observat câteva creștere minimă a trigliceridelor (cu 42-50%) atunci când este administrat nelfinavir. Cu toate acestea, nu toate IP afectează introducerea la nivel triglitseridov- indinavir și atazanavir la voluntari sănătoși, nu a avut nici un efect asupra conținutului acestor lipide.
Influența INRT asupra metabolismului lipidelor a fost insuficient studiată. În unele (nu toate), dar studiile, o creștere a nivelului trigliceridelor observate în aplicarea tenofovir stavudina- nu face o astfel de acțiune. Nu a fost detectat modificări metabolismul trigliceridelor și utilizarea NNRTI nevirapină.
Lipoatrofia și lipohipertrofiei în infecția cu HIV este de asemenea asociata cu valori crescute ale trigliceridelor. In studiul nivelurilor trigliceridelor de o populație de peste 300 mg% a fost găsită în 57% dintre pacienții cu astfel de modificări distribuției grăsimii. Cu toate acestea, nu este clar dacă acest lucru se datorează unei modificări a compoziției corporale sau a terapiei antivirale.
In stadiile incipiente ale lipoproteinelor cu densitate joasă infecției cu HIV (LDL) este redus. Terapia eficientă este însoțită de o creștere a indicatorului, indiferent de droguri. Posibilitatea efectului direct al SP asupra metabolismului colesterolului (fără a ține cont de efectul lor asupra HIV) a fost testat la voluntari sănătoși. Indinavir, ritonavir, lopinavir / ritonavir și atazanavir nu a ridicat nivelul de colesterol LDL. Creșterea acestui indicator a fost observat la pacienții infectați cu HIV tratați cu NNRTI (nevirapina). La înlocuirea SP la NNRTI (nevirapină și efavirenz), niveluri crescute ale colesterolului LDL persistat. Astfel, efectul infecției cu HIV se datorează, în toate probabilitățile, nu un efect direct al SP și o suprimare a activității HIV și îmbunătățirea stării pacienților.
În stadiile incipiente ale infecției cu HIV (inainte manifestărilor clinice ale bolii), colesterol de lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) este redus la 25-35 mg%. Odată cu progresia bolii Acest indice a scăzut cu mai mult de jumătate față de valoarea inițială. Motivul pentru această scădere este neclară. Într-un studiu populațional a constatat o scădere a HDL colesterol la pacienții infectați cu HIV tratați cu IP. Cu toate acestea, în studiile ulterioare impactul asupra PI această cifră nu a fost confirmată, fie la pacienții infectați cu HIV sau voluntari sănătoși. De fapt, nelfinavir, amprenavir, atazanavir și chiar a crescut HDL colesterol la 13-21%. Intr-un studiu prospectiv NNRTI nevirapine a crescut rata pacienților infectați cu HIV, cu 50%. Efavirenz, de asemenea, aceasta a crescut la 15-23%. Efectul efavirenz și nevirapină a fost menținută (deși a fost exprimat oarecum mai slabă) la înlocuirea SP la NNRTI. În consecință, creșterea nivelului de colesterol HDL se datorează, în toate probabilitățile, este o terapie NNRTI. Unele studii au constatat o scădere a acestui indicator la pacienții infectați cu HIV cu lipodistrofie, dar nu este clar modul în care aceasta este legată de infecția cu HIV.
SIDA Societatea Internațională a elaborat linii directoare pentru diagnostic și tratament dislipoproteinemiile la pacienții infectați cu HIV. jeun nivelurile lipidelor ar trebui să fie determina înainte de începerea sau o schimbare a regimurilor de terapie și repetarea acestor determinanți 3-6 luni după începerea tratamentului antiviral. La pacienții cu boală cardiacă inițială sau giperlipoproteinemiey necontrolată trebuie să se schimbe de droguri, determinând modificări corespunzătoare ale metabolismului lipidic. Ca o măsuri terapeutice inițiale recomandate pentru a se conforma recomandărilor Education Program NCEP National (SUA).
Hipolipemiant terapia ar trebui să se conformeze dislipoproteinemiile tip. La pacienții cu valori ale trigliceridelor peste 500 mg% sunt derivați de acid fibric utilizate. Se arată că gemifibrozil fenofibrat și nivelul trigliceridelor mai mici la pacienții infectați cu HIV. Pentru a doua linie de medicamente includ inhibitori oksimetilglutaril-CoA. Ca și în cazul pacienților HIV-negativi cu niveluri foarte ridicate de trigliceride pot necesita terapie combinată de medicamente.
Inhibitorii oksimetilglutaril-CoA este tratamentul primar pentru hipercolesterolemie. Pacienții care primesc KARVT cu SP, a recomandat, în special, pravastatină, fluvastatină, atorvastatină și XL. Aceste substanțe sunt cel mai puțin expuse la sistemul enzimatic CYP3A4 a cărui activitate crește sau scade sub influența multor SP. De aceea, nu trebuie să utilizați simvastatină și lovastatină. La pacienții care au primit PIs, concentrațiile sanguine crește simvastatină cu 500-3200%.

HIV, terapia antiretrovirală și riscul de ateroscleroza

Modificări în metabolismul lipidelor și carbohidraților observate la pacienții infectați cu HIV, ridicând problema unei posibile creșteri a riscului cardiovascular in infectia cu HIV sau tratamentul acesteia. În studiile retrospective au descoperit prevalenta crescuta a bolilor cardiovasculare la pacienții infectați cu HIV. Unii autori și terapia antiretrovirală (în special SP) la numărul factorilor de risc cardiovascular (cum ar fi vârsta, sexul, fumatul, colesterolul LDL si HDL colesterol). Potrivit SUA, grosime intimymedii (IMT) carotidei si arterele femurale, factorii de risc tradiționali contribuie, de asemenea, la deteriorarea plăcilor aterosclerotice. Cu toate acestea, rolul de IP în acest caz rămâne nedovedită. Cu termen lung de observare a 121 de pacienți cu HIV s-au dovedit a creste TIM depinde de vârsta și de gradul de reducere a C04⁺-limfocite.

SIDA în sindromul scăderii ponderale

Înainte de introducerea KARVT pierderea greutății corporale a fost observată la aproape 30% dintre pacienții cu SIDA. SIDA Sindromul irosirea include o scadere a masei musculare, care este direct legată de creșterea numărului de pacienți de morbiditate și mortalitate. La bărbați, pierderea masei musculare este mai mare decât pierderea de grăsime. Femeile, pe de altă parte, inițial dominat de o scădere a masei de grăsime este. Pierderea in greutate poate avea loc treptat sau rapid. emaciere treptată tipic pentru tulburările gastro-intestinale, în timp ce ascuțite - pentru infecții oportuniste.

} {Modul direkt4

Cauzele de epuizare in SIDA nu sunt bine înțelese. Acesta și-a asumat rolul de foame, cașexie, hipermetabolismul și hipogonadism. Postul, t. E. Un aport redus de calorii poate fi cauzată de deteriorarea apetitului sau a pierderii de nutrienți datorate infecțiilor gastro-intestinale și diaree. Cașexie se caracterizează în principal printr-o scădere a masei musculare, ca urmare a mai multor factori legate de boala inițială. Hypermetabolism ca fiind cauza sindromului scăderii ponderale SIDA este de așteptat pe baza faptului că la pacienții infectați cu HIV cu costuri energetice crescute în monoterapie (EZP). Cu toate acestea, creșterea EZP observată la pacienții fără pierdere în greutate. La pacienții infectați cu HIV, cu infecții oportuniste sau tulburări gastro-intestinale deficit de calorii nu este compensată de o scădere a EZP, așa cum este cazul în condiții de repaus alimentar normal. În consecință, sărăcirea în SIDA, ca urmare a unei combinații a aportului caloric redus cu hypermetabolism. Salvarea hipermetabolismul preveni recuperarea greutății corporale.
Aproape 50% dintre pacienții cu bărbați și femei, există semne de hipogonadism. Scăderea în mușchi și masa de grăsime este direct legată de gradul de reducere a nivelului de testosteron. La pacienții cu pierdere în greutate mai mare de 10% din rezistența observată la GH.
Deoarece pierderea in greutate este mai mare de 10% este asociată cu morbiditate crescută și mortalitate în rândul pacienților infectați cu HIV, eforturile medicilor care vizează restabilirea apetitului și greutatea corporală (în special fără grăsimi) la acești pacienți. Dronabinol (derivat cannabinol al acestuia), creșterea apetitului pacienților cu sindrom irosirea SIDA, dar practic nici un efect asupra greutății corporale. Sub acțiunea atât de megestrol a crescut apetitul si greutatea corporala, dar acest lucru sa datorat în principal de grăsime.
Singurele mijloace aprobate de FDA pentru a creste masa musculara fara corp cu acest sindrom, este un GH recombinant. curs de trei luni de tratament cu doze mari de GH (0,1 mg / kg pe zi) a dus la o creștere a masei musculare de 3 kg și greutatea totală - de 1 kg. Cu toate acestea, au existat efecte secundare, cum ar fi edemul și dureri în articulații. Dozele mai mici de GH (1,4 mg / zi), administrate timp de 12 săptămâni, aproape nici crescut de pacienti masa corporala slaba. Tratamentul cu GH recombinant foarte costisitoare, mai ales atunci când se utilizează doze mari de medicament.
Deoarece aproape 50% dintre pacienții cu SIDA a aratat un nivel scazut de testosteron, pentru tratamentul aplicat este folosit adesea androgeni. Conform unei meta-analiza a studiilor clinice 6, terapia cu testosteron (în special atunci când intramusculară, în loc transdermic) crește și liber greutatea totală a corpului de grăsime. Cu toate acestea, testosteron reduce colesterolul HDL, si, prin urmare, terapia androgenică pe termen lung poate creste riscul de boli cardiovasculare.
Un efect similar a fost observat atunci când se utilizează steroizi. In insuficienta renala utilizat de injectare cronică nandrolon decanoat. Două studii au arătat că acest medicament crește în mod semnificativ masa fara grasimi si forta musculara, fara efecte toxice. Formulările orale steroizi anabolizanți, oxandrolone și oksimetalon, de asemenea, a crescut greutatea corporală de grăsime liber și total pentru bărbați și femei, dar utilizarea lor este însoțită de efecte toxice ale ficatului și dislipo-.
Utilizarea terapiei anti-citokine in sindromul irosirea tipic SIDA nu dă rezultate încurajatoare. În două studii, creșterea în greutate slabă a fost găsit în tratamentul pacienților cu talidomidă (inhibitor al numelui). Cu toate acestea, nivelul Lang a crescut, astfel, și la pacienții cu efecte adverse observate, cum ar fi erupții cutanate, febră și concentrații crescute ale ARN-ului viral.

Redistribuirea țesutului adipos în infecția cu HIV

La scurt timp după introducerea unei descrieri a sindromului KARVT includ obezitatea abdominala, lipoatrofie a extremităților și feței, rezistența la insulină și dislipoproteinemiile, t. E. Similar cu sindrom metabolic. Alte studii au arătat depozite de grăsime pe ceafă ( „ceafă de bizon“), ginecomastie, și lipom. O astfel de redistribuire a grăsimii în combinație cu anumite tulburări metabolice numite lipodistrofie HIV.
Trebuie remarcat faptul că pierderea sau acumularea de grasime corporala au fost evaluate prin diferite metode. Anterior, sa bazat pe descrieri subiective ale pacienților înșiși sau de aspectul lor. Chiar și folosind DXA nu se poate distinge între țesutului adipos subcutanat pe abdomen si trunchi de viscerale. Mai târziu, pentru aceasta a fost utilizarea de CT sau RMN. Deoarece redistribuirea grăsimii în curs de dezvoltare de-a lungul anilor, acesta este judecat în primul rând pe rezultatele bazate pe populație, mai degrabă decât studii prospective nu lasă nici o îndoială cu privire la caracterul adecvat al grupului „de control“.
În funcție de criteriile de HIV lipodistrofie gamelor de prevalență 11-83%. Depozitele de grăsime pe partea din spate a capului și în piept, precum și lipoamele apar cu frecvență variabilă, și au fost descrise înainte de introducerea KARVT. Cu toate acestea, în fond KARVT pierderea de grăsime la nivelul membrelor și feței se produce cu o frecvență crescută. Pierderea grăsimii subcutanate nu sa corelat cu o creștere a numărului de organe interne.
Mecanismul de redistribuire a grăsimii în infecția cu HIV rămâne neclar. lipoatrofia periferica este vazut cel mai frecvent atunci când se utilizează analogii de timidină, în special stavudină. NRTI poate induce lipoatrofie prin inhibarea polimerazei ADN mitocondrial sau reduce nivelul ADN-ului mitocondrial. Un mecanism poate fi ca proteina SP-1 pentru a inhiba element stimulator de gene de legare reglate de steroli (SREBP1). Această proteină afectează diferențierea adipocitelor, activarea receptorului receptorului retinoid X (RXR) și au activat-proliferatorii de peroxizomi (PPAR y). Alți factori de patogeneza lipoatrofiei în SIDA pot include vârsta înaintată și o scădere bruscă a numărului de celule CD4⁺-celule. Poate juca un rol în reducerea greutății corporale.
Cauzele lipohipertrofiei centrale este mai puțin clară. Acesta este de obicei atribuită acțiunilor de cont SP, cu toate că datele în acest sens sunt contradictorii. Primele observații ale „ceafă de bizon“, a fost observată la jumătate dintre pacienții care nu au primit IP sau KARVT. Datele actuale indică faptul că creșterea cantității de grăsime viscerală se poate datora îmbunătățirii pacienților și a îmbătrânirii normale.
O atenție deosebită este acordată tratamentul modificărilor în țesutul adipos în SIDA. Pierderea de grăsime, mai ales pe fata, poate fi percepută de alții ca un semn al infecției cu HIV și să conducă la excluderea socială a persoanelor. Lipoatrofia este de asemenea asociat cu tulburări metabolice cum ar fi diabetul si ateroscleroza. Una dintre abordările la tratamentul său este înlocuirea medicamentelor antiretrovirale. Înlocuirea stavudină sau tsitovudina la alți INRT asociată cu o creștere mică, dar semnificativă statistic a țesutului adipos subcutanat. Intr-un studiu in traducerea pacientii abacavir (Ziagen) conținutul de grăsime la nivelul membrelor, timp de 24 săptămâni a crescut cu 0,4 kg, și 104 pentru săptămâna - 1.3 kg. anularea completă INRT are ca rezultat o creștere a concentrației de ARN viral. Noi INRT, tenofovir și emtricitabină, numit lipoatrofie mai puțin pronunțată decât stavudină. Înlocuirea SP cu nevirapină, efavirenz sau abacavir nu slăbește lipoatrofie periferică.
Pentru tratamentul acesteia, precum și pentru a crește sensibilitatea la insulină ar putea fi utilizate tiazolidindione. Aceste substanțe, fiind liganzi factor de transcripție PPARy promovează teoretic diferențierea adipocitelor. Se crede de asemenea că tiazolidindionele inhibă SREBP1 inhibiția și interacțiunea sa cu heterodimer PXP / PPAR y. Cu toate acestea, în două din cele trei studii clinice randomizate a constatat nici o ameliorare după tratamentul tiazolidinil lipoatrofie timp de 24 săptămâni sau mai mult, deși creșterea sensibilității la insulină a fost înregistrată continuu.
Există modalități de a trata Lipoatrofie reconstructive pielii folosind materiale de umplutură faciale. Asemenea umpluturi absorbabile, cum ar fi acidul poli-L-acetic, stimulează producția de colagen. Intr-un studiu de 43% dintre pacienți cutanate grosime cu injecții de excipient timp de 96 de săptămâni a crescut cu mai mult de 10 mm. Efectul asupra producției de colagen a rămas aproximativ 18 luni. Mai puțin comun cu aceeași ordine a fost folosit acid hialuronic. Efectele secundare includ echimoze, înroșirea și umflarea țesuturilor feței. Prin excipienți efect temporar utilizarea lor nu este recomandată în lipoatrofie periferice. Metoda mai invazive este țesutul adipos autolog.
Când Lipohipertrofie centrală aplicat cu succes GR. Dozele mari de GH (6 mg / zi) a redus conținutul de grăsime viscerală. Cu toate acestea, un număr semnificativ de pacienți cu tumefieri articulare a apărut, retenție de lichide și toleranță scăzută la glucoză. Dozele mai mici de GH (3 mg / zi) a redus, de asemenea, cantitatea de grăsime viscerală, deși mai slab. GH într-o doză de 1 mg / zi a redus conținutul total de grăsime, dar practic nici un efect asupra cantității de grăsime viscerală. O nouă abordare este utilizarea GHRH, care crește secreția de GH impuls, fără efectele secundare asociate cu creșterea excesivă a concentrației sale. GHRH administrat la o doză de 2 mg / zi, timp de 12 săptămâni, a redus nivelul de grăsime în organism, fără a afecta sensibilitatea la insulină și nu provoacă umflarea articulațiilor și retenție de lichide. Trebuie subliniat faptul că tratamentul atât GH și GHRH este foarte scump.