Comunicarea dintre sinteza sindrom antifosfolipidic si apoptoza

De interes particular este o legătură între sinteză LAP și apoptoza (moartea programata) a CE. Să ne amintim că principala caracteristică a celulelor apoptotice - asimetria fosfolipidică membrană expunându încărcată negativ fosfatidilserină fosfolipida (PS), care, la fel ca cardiolipin, este o țintă pentru LAP.

Expunerea PS pe membrana externă a celulelor este cea mai veche manifestare a apoptozei celulare, care precede fragmentarea ADN-ului și perturbarea integrității membranei. Este cunoscut faptul că activarea plachetelor expunerii PS este asociată cu activarea coagulării. fosfolipide încărcate negativ sunt implicate în factorul de activare a factorului VIII-și IXa-dependent de Factor X EC și V aneksin inhibă complet acest răspuns. Apoptoză CE trecut printr au capacitatea de a crește rata de activare a factorului X, care este asociat cu o expunere crescută PS. In mod similar, o creștere a expunerii fosfolipide anionice pe membrana monocitelor însoțite de o activitate crescută a complexului protrombinază.

Există dovezi că endotoksinstimulirovannye CE și factorul tisular exprimat prin monocite în procesul de dezvoltare a activității procoagulante apoptozei manifestă, și stimulente care inhibă activitatea trombomodulinei și heparan sulfat (citokine proinflamatorii, endotoxina, hipoxie, homocysteinemia), au capacitatea de a induce apoptoza CE. In studiile recente, sa demonstrat că aPL au capacitatea de a se lega la suprafața apoptozei curs CE, se induce apoptoza CE, în cazul în care legătura cu LAP sunt în celule apoptotice este dependentă de prezența &beta - GSH. Toate aceste date sugerează că perturbarea LAP-induse a apoptozei normale mecanismele CE pot fi importante în dezvoltarea tulburărilor de coagulare a sângelui în APS.

împreună cu &-Beta 2-GSH țintă pentru aPL pot fi proteine separate, care reglează cascada de coagulare, cum ar fi proteina C, proteina S, trombomodulină sau, exprimat pe membrana CE. Există dovezi că monoclonal aCL se leaga de proteina S, în prezența numai &beta - GSH și cardiolipina. Aceste date sugerează că induse &aPL deficit de proteină S-GP1 free-beta 2-dependent este una dintre cele mai importante mecanisme patogenice ale trombozei în APS.

patologia obstetrică

conținut

Patologia obstetrică
Cercetare
Principii generale de tratament al aps

patologie Obstetric în APS este de asemenea asociată cu sinteza &beta-2-GSH-dependent aPL. Se crede că IUFD bază constă hipoxie cauzată de fluxul sanguin insuficient uteroplatsentarnym datorită trombozei vasculare placentare și afectarea implantarea embrionului. placenta miocardică a fost de asemenea asociată cu scăderea aPL dependente în expresia de suprafață V aneksina vilozităților placentare aPL capacitatea de a reacționa încrucișat cu celulele trofoblastice.

IgG-fracție izolată din zer cuprinde VA crește sinteza placentară tromboxan fără o creștere compensatorie a producției prostaciclina. Acest lucru poate fi important în dezvoltarea patologiei obstetricale în al doilea trimestru de sarcină. In plus, alte studii au arătat că aCL policlonali inhibă sinteza placentare &beta - horiogonadotropina.

accidente vasculare (infarct miocardic si accident vascular cerebral), sunt printre cele mai frecvente cauze de deces prematur la pacienții cu LES. Printre cauzele bolii vasculare in LES si alte boli reumatice sistemice au discutat problema leziunilor vasculare aterosclerotice. tromboză cerebrală și ale arterelor coronare - localizarea specifică a trombozei la pacienții cu APS. Rezultatele noastre sugereaza ca modificarile ecocardiografice care reflectă miocardului ischemic (akinezie lobular sau hipokinezie difuză), cel mai adesea detectate la pacienții cu LES, în seruri de care sunt LAP si tromboza arterelor coronare la bărbați cu LES - cea mai comuna forma de tromboză arterială.

Este bine cunoscut faptul că nivelul de lipoproteine (a) [Lp (a)] este considerat un factor de risc important pentru leziunile vasculare aterosclerotice a crescut. Deoarece Lp (a) este implicat în depunerea de lipide în peretele vascular și are omologie structurală cu plasminogen, acesta poate juca un rol în dezvoltarea de aterotromboza.

Conform datelor noastre, în LES nivelurile de Lp (a) a fost observat mai mult de 30 mg% în 6 (25%) din 24 de pacienți au crescut. În același tip trombotic (in special arteriale) au apărut complicații semnificativ mai frecvent la pacienții cu mai mari decât nivelurile normale de Lp (a) (p = 0,02) și titruri aCL corelate cu concentrația de Lp (a). Boala arterială coronariană (boală coronariană la 2 pacienți și infarct miocardic - un pacient) au fost observate doar la pacienții cu niveluri ridicate de Lp (a) (p = 0,009). Un alt mecanism aterotromboza poate fi asociat cu peroxidarea lipoproteine cu densitate joasă (LDL).

Sa stabilit că interacțiunea malondialdehidă (produsul final al peroxidării lipidice) cu resturile de lizină ale apolipoproteinei B conduce la formarea unui epitop autoantigen stimularea sintezei de anticorpi la LDL oxidat (oLNP). Creșterea nivelului de anticorpi la oLNP asociate cu vasele coronariene aterosclerotice, progresia aterosclerozei arterei carotide și dezvoltarea infarctului miocardic. Interesant, configurația suprafeței oLNP cuprinzând apolipoproteina B și un monostrat constând din fosfolipide și colesterol într-o anumită măsură, se aseamănă cu epitopul antigenic la care un aPL interacționează. Acestea din urmă, așa cum sa menționat deja, se formează în timpul interacțiunii dintre fosfolipide anionice și &beta - GSH.

Există dovezi că anticorpii pentru oLNP sunt adesea prezente în serul pacienților cu LES cu APS, cu LAP au capacitatea de a reacționa încrucișat cu oLNP. Mai recent, s-a descoperit că aPL și anticorpi monoclonali reacționează încrucișat cu oLNP modificat oxidat cardiolipina. Deși rezultatele noastre și datele altor autori au aratat nici o asociere între nivelurile crescute de anticorpi la oLNP și dezvoltarea trombozei la pacienții cu APS, sa constatat că creșterea concentrației de aPL și niveluri ridicate de anticorpi la oLNP sunt factori independenți de tromboză coronariană, și identificarea lor în secțiune transversală într-o singură și aceiași pacienți crește dramatic riscul de a dezvolta aceasta complicatie.

cercetare

Rolul important al răspunsului imun împotriva datelor experimentale indică F1 oLNP studii șoareci linie (NZWVBXSB), care dezvoltă în mod spontan boala ocluzivă a arterelor coronare, iar serul aPL detectat precum anticorpi la oLNP. Anticorpii monoclonali Astfel obținute la șoareci (NZWVBXSB) celule de splină F1 hibridizare reactivă în prezența aPL &beta - GSH, au capacitatea de a reacționa încrucișat cu oLNP.

Factorii care predispun la debutul precoce a evenimentelor aterotrombotice în bolile reumatice sistemice

Interesant, deși 2-GP1 inhibă parțial clivaj proteolitic și captura macrofage oLNP și are astfel o anumită activitate antiaterogen, în special împotriva stresului oxidativ, în prezența anticorpilor &beta-2-GSH captura macrofage oLNP este îmbunătățită în mod semnificativ. Toate aceste date arată o relație strânsă între supraproducția patogen al LAP, stresul oxidativ și dezvoltarea bolilor vasculare in bolile reumatice.

Sinoviul. semne histologice ale apoptozei. H & E pata X400

Custozi dintre pacienții cu APS este o provocare. Acest lucru se datorează neomogenitatea mecanismelor patogenetice care stau la baza polimorfism APS a manifestărilor clinice, lipsa de încredere indicatori clinice și de laborator pentru a prezice reapariția tulburărilor trombotice. Se crede că riscul de tromboză recurente este deosebit de mare în rândul tinerilor cu un nivel ridicat de aCL (&beta-2-GSH-dependente populație de anticorpi) sau anticorpi la VA &-Beta 2-GSH, prin prezența trombozei și / sau patologii ale istoriei obstetricale recurente.

Tratamentul pacienților cu APS se bazează pe atribuirea anticoagulantelor indirecte și a agenților antiplachetari (doze mici de aspirină). Terapia APS are propriile sale caracteristici, care este în primul rând asociate cu un risc crescut de recurență a trombozei decât pacienții trombofilie, și necesitatea de a trata boala de conducere (cu APS secundar)

Principii generale de tratament al APS

medicamente de bază

Suplimente

alte medicamente

anticoagulantelor indirecte

Aspirina (doză mică)

agent antimalarie (numai în LES)

Danazol (trombocitopenie)

imunoglobulina intravenoasa (patologia obstetricală)

Plasmafereza + tsnklofosfamid (ASF "catastrofal")

Acizi grași polinesaturați ingizy doi antioxidanți

vitamine (B_j2, B_s, acid folic), ticlopidină, pentoxifilină

giruidin, antikoaglyantnye peptide monoklokalnye anticorp trombocitele peptide-RGD, inhibitori ai apoptozei, citokine (IL-3)

Se crede că pacienții cu niveluri ridicate de LAP în ser, dar fără semne clinice ale ASF (inclusiv femeile gravide fără patologie obstetricală în istorie) ar trebui să fie limitată la desemnarea unor doze mici de aspirina (75-100 mg / zi). Cu toate acestea, acești pacienți necesită o urmărire atentă, deoarece riscul de complicații trombotice în ele este foarte mare. În opinia noastră, regimul de tratament astfel de pacienți este indicat să se comuta Plaquenil de droguri antimalarie (200 mg / d), care este utilizat pe scară largă în tratamentul bolilor reumatice inflamatorii si se caracterizeaza prin toxicitate foarte scăzută.

A stabilit că Plaquenil împreună cu acțiune anti-inflamatoare, posedă anti-trombotic (inhibă agregarea trombocitelor și adeziunea, reduce dimensiunea trombului) și efectele hipolipidemice. Toate acestea sugerează că Plaquenil tratament (in asociere cu doze mici de aspirină și, dacă este necesar, cu alte medicamente) arata aproape toti pacientii cu APS. Disponibilitate ASF și mai ales aPL numai, nu este o indicație pentru creșterea sau doze de glucocorticosteroizi

Utilizarea anticoagulantelor este plină de complicații, astfel încât scopul lor necesită o atentă monitorizare de laborator și de urmărire a pacienților. Grupurile sunt 2 derivați de anticoagulante cumarinice și indandione. În prezent, derivații de cumarină preferați, care sunt mai puțin susceptibile de a provoca reacții alergice și a da un efect anticoagulant stabil. În SUA și multe alte țări, de droguri de alegere este warfarină. Principalii anticoagulantelor indirecte utilizate în Rusia de la derivați de cumarină sunt inkumar, neodikumarin etc., precum și fenilin. - derivat Indandiona.

Monitorizarea tratamentului sunt cunoscute a fi efectuate asupra timpului de protrombină, care nu poate fi luată în considerare este acum suficient de încredere. Pentru determinarea timpului de protrombină este utilizat tromboplastină, activitatea biologică a care depinde de tipul de material și tehnologia de preparare. Pentru standardizarea rezultatelor determinarea timpului de protrombină, folosind un alt OMS tromboplastină (1983) recomandă utilizarea unui indice internațional de normalizare (PIM).

Unii pacienți rezistenți la tratament anticoagulant, necesită un warfarină suficient de mare doză (până la 20 mg / zi) pentru a menține intervalul terapeutic PIM - de la 2 la 3, deși valorile cele mai optime APS sunt componente MSR 3 și 4.

Până în prezent, prevenirea standard a recurente pierderi fetale sunt doze mici de aspirină (50-100 mg / zi), care se recomandă să fie luate înainte, în timpul sarcinii și după naștere. In timpul sarcinii, o mică doză de aspirină poate fi combinat cu heparina subcutanat. Trebuie subliniat faptul că riscul osteoporozei la heparina mama poate fi redusă la minimum în numirea greutății moleculară mică (Fraxiparine, Clexane, etc.).

anticoagulante de admitere trebuie întrerupt dacă apare o sarcină din cauza posibilelor efecte teratogene asupra fătului. De-a lungul sarcinii, care trebuie monitorizat cu ajutorul ultrasunetelor pentru detectarea precoce a insuficientei placentare vasculare si sindromul de detresă la fat.

În special, observații clinice sau deschise mici. studiile raportate privind eficacitatea plasmafereza, imunoglobuline intravenoase, prostaciclina, fibrinoliticele, preparate din ulei de pește pentru femei cu patologie obstetricală. Tratamentul plasmafereza, corticosteroizi în doze mari (inclusiv terapia puls) si medicamente imunosupresive citotoxice continua sa fie principalul tratament SPA „catastrofice“.

Anumite speranță este pentru utilizarea ticlopidină și pentoxifilina, și în special în punerea în aplicare a unor noi metode de tratament anticoagulant, bazate pe utilizarea arginalov, giruidinov, peptidul anticoagulant, agenți antiplachetari (anticorpi monoclonali față de trombocite, RGD-peptide). Un mare interes este evaluarea inhibitorilor apoptozei (inclusiv antioxidanți), deoarece dezvoltarea apoptozei celulelor endoteliale este unul dintre factorii cheie în asigurarea proprietăților lor procoagulante.

Astfel, acum APS trebuie văzută ca un model unic de vasculopatie trombotice autoimune, al cărui studiu este esențială pentru descifrarea relației dintre procesele patologice, care stau la baza modificărilor vasculare la boli umane, cum ar fi ateroscleroza, vasculita, tulburări de coagulare și a sistemului imunitar.

În ciuda acestui progres, studiul mecanismelor de dezvoltare, caracteristici clinice, și abordări pentru tratamentul tulburărilor vasculare continuă să fie una dintre problemele multidisciplinare cele mai urgente ale medicinii moderne, soluția care este necesară pentru a reuni specialiști din diverse domenii ale medicinei - reumatologi, cardiologi, neurologi, obstetricieni, Hematologi , imunologii.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit