Tratamentul artritei reumatoide și a ciclosporinei

Video: profesorul AN Polivoda - principii de tratament al osteoartritei și artritei reumatoide (video1)

conținut

Video: profesorul an polivoda - principii de tratament al osteoartritei și artritei reumatoide (video1)
Influența medicamentului
Cerere
Dozare

Prof. J. A. Sigidin (Institutul de Reumatologie)

Ciclosporina A (CA) este o polipeptidă ciclică derivată din fungi și lucidum Toiypocladium inflatum Cyiindrocarpon. Printre nouă ciclosporine diferite găsite doar 3 immunotropnye efecte (A, C și G), dintre care numai CA găsit o aplicație reală în medicină. O caracteristică importantă a CA este o combinație a acțiunii imunosupresoare (în special clar manifestată în suprimarea imunității transplant), cu o lipsă totală de efect citotoxic.

Astfel, CA inerentă anumit efect selectiv asupra sistemului imunitar, care o diferențiază de imunosupresori clasice utilizate în reumatologie - ca antimetaboliți (metotrexat, azatioprina) și alchilare (ciclofosfamida, hlorbutin). Mecanismul de acțiune al CA nu poate fi pe deplin clarificat, în ciuda numărului mare de studii relevante. Cei mai mulți autori cred că valoarea de bază în efectul tratamentului al medicamentului aparține inhibarea sintezei și secreției de IL-2 de către limfocitele T.

Infiltrându celulei prin simpla difuzie, CA specific se leagă de proteinele intracelulare - cyclophyllin implicate în reglarea sintezei proteinelor, și alte proteine regulatoare mai puțin studiate (în special Ca-calmodulin și proteina calcineurinei). De asemenea, există dovezi care leagă Asia Centrală, cu unele proteine nucleare relevante pentru transcripția genei. Ca urmare, marcată de interacțiunea proteinei CA funcțională gene perturbate de sinteza care codifică citokine, prin care aceste ultime produse (in special IL-2, dar, de asemenea, IL-3, IL-4, IL-6 și IF-y) este redusă în legătură cu ceea ce se întâmplă depresie în primul rând răspunsuri imune cu celule T, care este deosebit de importanță decisivă pentru dezvoltarea RA.

Inhibarea activității celulelor B atunci când asignați CA apare aparent predominant secundar, datorită inhibării celulei T, deși există unele observații cu privire la efectul principal al medicamentului asupra celulelor B. Se crede că dozele mari de CA are un efect inhibitor asupra funcției celulelor B, macrofage, celule mastocite și bazofile, celule osoase și cartilaj. În legătură cu această sinteză devin date de inhibare mai evidentă CA și secreția de IL-1 și TNF de către macrofage. Efectul imunosupresiv anumită importanță este atașat CA capacitatea sa de a reduce expresia antigenelor de histocompatibilitate din clasa 2 (in special DR) pe suprafața macrofagelor, care pot să apară în mod indirect - datorită inhibării producției de interferon &gamma-.

După cum se știe, molecule DR joaca un rol critic în prezentarea antigenului de către macrofage la limfocite T. Unii autori cred că, indiferent de efectul inhibitor asupra sistemului de citokine CA contracarează efectul de resorbție asupra prostaglandină E2 osoase, IL-1 și hormon paratiroidian. Selectivitatea acțiunii CA este prezentată, în special, prin aceea că acesta inhibă sinteza unei porțiuni de citokine produse de către limfocitele T și macrofage. Astfel, producția de factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage nu este redusă, ceea ce poate explica raritatea complicațiilor hematologici în tratamentul Asiei Centrale.

Influența medicamentului

Atras o mulțime de date atenție efect inhibitor al CA și unii dintre analogii săi în membrana celulară complexă responsabilă pentru rezistența multiplă la medicamente, în special în ceea ce privește medicamentele împotriva cancerului. În acest context, apare o întrebare firească cu privire la potențialul de a depăși rezistența la medicamente anti-reumatice, prin Asia Centrală.

CA este sub forma unei soluții sau capsule - pentru administrare orală și ca o soluție - pentru administrare intravenoasă. In tratamentul RA medicament este injectat numai în. Doza zilnică este de obicei împărțită în 2 doze - dimineața și seara. Motivul pentru acest scop este relativ lungă de înjumătățire. - 6 ore Medicamentul este metabolizat în ficat, cu toate acestea, în patologia hepatică de înjumătățire poate fi prelungită în mod considerabil. - absorbtia 20 de ore de la nivelul tractului digestiv este relativ lent, uneori cu mari diferențe individuale, masa are un him- lent în activitatea CA a sângelui se leaga de proteine, în special lipoproteinelor. Trebuie amintit faptul că CA pentru administrarea intravenoasă nu poate fi utilizat pentru recepția interior: această formulare nu este absorbit în tractul digestiv.

In ultimii ani, a lansat o formă specială de micro-emulsie de CA, numită Neoral, care este de asemenea folosit oral (în aceleași doze), dar este absorbit mai rapid și mai complet. Ea are o biodisponibilitate mai mare, după maximul concentrației sanguine de destinație a medicamentului este atins mai devreme și mai mare.

cerere

Primii ani ai aplicării CA în medicină au fost legate de utilizarea sa pe scară largă în transplant. In proprietăți imunosupresoare selective ulterioare ale medicamentului au condus să exploreze efectul său potențial terapeutic într-un număr de boli autoimune și corelate cu tulburari ale sistemului imunitar. Desigur, că printre ei o mulțime de atenție atras de boli reumatice, in special RA.

Generalizând experiența anterioară, B.Amor indică faptul că printre bolile țesutului conjunctiv doar sub eficacitatea RA si tolerabilitatea CA sunt previzibile și controlabile. Deși până în prezent în continuare unele încercări de a utiliza pacientii CA cu alte boli ale țesutului conjunctiv, utilizarea acestui medicament în reumatologie prezentat în principal în RA (tratamentul deja efectuat mii de pacienți). O condiție importantă pentru un tratament de succes pe termen lung a pacienților cu RA CA sa dovedit posibilă obținerea unui efect terapeutic prin utilizarea unui relativ mic (în comparație cu transplantologie) dozele.

Astfel, în 1986, sa observat o ameliorare clinică clară la pacienții cu RA severă într-o doză zilnică de 10 mg / kg (A. van Rijthoven și colab.). Cu toate acestea, toxicitatea medicamentului a fost prea mare. In 1991, aceiași inventatori de grup au descoperit că pentru a obține un efect terapeutic a fost doza zilnică suficientă de 5 mg / kg. Cel mai important pas a fost de a stabili doza de eficacitate de 2,5 mg / kg / zi [Sigidin JA, Ussova SB, 1995- Tugwell, R., 1995]. Această doză considerăm optimă, deoarece oferă o combinație de acțiune terapeutică distincte și este tolerabilitate destul de satisfăcătoare. Utilizarea unor doze mai mici (cum ar fi 1 mg / kg / zi), în mod cert un efect insuficient, deși pacienții individuali, iar unele îmbunătățiri a fost observată atunci când o astfel de doză zilnică.

Există o serie de studii dublu-orb, controlate cu placebo, care au fost dovedite fiabile și satisfăcătoare terapeutice CA eficacitatea tolerabilitate cu PA [van Rijthoven A., Tugwell P. 1986, 1995- Dougados M, 1996]. A existat o îmbunătățire substanțială a acestor indicatori ai activității RA ca numărul de articulații dureroase și inflamate, puterea pensulei, rigiditate dimineata, indicele functional si proteina C reactiva. În același timp, dinamica pozitivă de încredere ale ratei de sedimentare, unii autori nu sunt menționate.

dozare

Majoritatea autorilor moderni unanim că tratamentul CA ar trebui să înceapă cu doze zilnice de 2,5-3,5 mg / kg greutate pacient, adică de obicei, 150-200 mg pe zi. Rezultatele pozitive ale Distinct scopului său, în cele mai multe cazuri, poate fi de așteptat doar după 3 luni de tratament continuu (deși unele dintre simptomele clinice îmbunătăți, și, uneori, să apară un pic mai devreme - în 1,5-2 luni). Prin urmare, recomandarea populare pentru a crește doza zilnică la ineficiență în termen de 4-6 săptămâni de la 0,5- 1 mg / kg și o creștere similară continuă prin aceleași intervale de până la o doză zilnică maximă de 5 mg / kg, nu pot fi considerate valabile.

Creșterea dozei în astfel de cazuri, există în mod nejustificat rapid, mai ales că unii cercetători au remarcat cele mai bune rezultate numai după 6 luni. Mai mult decât atât, creșterea dozei zilnice la aproximativ 5 mg / kg crește semnificativ riscul de efecte secundare. Prin urmare, pe baza experiențelor practice ni se pare utilizarea mai rațională la pacienții cu PR ca o doză zilnică de pornire CA 2,5 mg / kg și cu tolerabilitate bună păstra neschimbată peste 3,5-4 luni.

În cazul în care această perioadă de timp, efectul pozitiv este complet absentă, utilizarea în continuare a medicamentului este inadecvată. Dacă îmbunătățirea obținută, dar și-a exprimat doza insuficientă poate fi crescută la 3 sau 3,5 mg / kg pe zi în următorii 2-2,5 luni, adică la doar 6 luni. În absența unui rezultat satisfăcător până la sfârșitul acestei perioade, continua terapia CA inutil.

Este important ca un număr de observațiile formulate efectului inhibitor CA asupra progresiei modificărilor articulare distructive la pacienții cu RA [Sigidin JA, Usov SV, 1995- Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forre O. 1994], care este destul de justifică includerea medicamentului în categoria de agent anti-reumatoide de bază. Acest lucru este demonstrat și de posibilitatea de a reduce doza de prednison și AINS pe fondul tratamentului cu succes a Asiei Centrale.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit