Onkologiya-

DA Nosov

Rus Cancer Research Center. NN RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

În prezent, un număr mare de sfokusirovanona cercetare fundamentală găsirea de noi abordări durabile anti-tumorale terapii.Ponimanie mecanisme moleculare responsabile pentru celulele aktivnosttransformirovannyh mitogene deschide noi cai de control opuholevogorosta. Unul dintre obiectele studiate în mod activ în ultimii ani kachestvenovoy tinta antitumoral este epidermalnogofaktora receptorilor de creștere (EGFR).

EGFR - glicoproteină transmembranară de greutate moleculară de 170 kD, având activitate tirozin kinazei. EGFR (sau HER1) familie otnositsyak receptorilor factorului de creștere epidermică, care takzhepredstavleno alte specii ale sale: ErbB2 / erbB3 HER2-Neu- / HER3 ierbB4 / HER4.

EGFR este exprimat pe suprafata celulelor normale sau transformirovannyhepitelialnyh și este implicată în reglarea diferențierii celulelor Rostand. La fel ca toate receptorilor tirozin kinazelor, ale EGFR sostoitiz trei secțiuni: un domeniu de legare a ligandului extracelular, site-ul transmembrannyygidrofobny și intracelular domeniul tirozin kinazei (Figura 1).

Fig. 1. Structura schematică a EGFR.

În rolul liganzilor acționează excretate normal și / sau de creștere EGF și opuholevymikletkami factori de TGF-a, sunt autocrin și / iliparakrinnym prin reglarea cresterii epidermalnogofaktora activitatii receptorului. Activarea odnogoiz EGFR are loc prin legarea unor liganzi specifici domeniului extracelular, modificările posledovatelnyhkonformatsionnyh ca dimerizare receptor și tirozină reziduurile reaktsiifosforilirovaniya intracelular etapa domena.Na interacțiunii cu factori de creștere există doar vozmozhnostne EGFR homodimerization, adică formând două ligand identichnyhretseptorov EGFR asociat cu o comună, dar poate apare heterodimerizarea cu alți membri ai familiei erbB EGFR, in special receptorul Her2 / neu și erB3. Educația geterodimeraprivodit la creșterea semnificativă a intracelulare rezultat impulsov.V semnalizarea tuturor acestor interacțiuni activate tirozinkinazacherez proteine ​​speciale declanseaza o cascada vnutrikletochnyhprotsessov care transmite impulsuri la nucleul celulei și, prin urmare, initsiiruetkletochnuyu proliferarea și multe alte efecte biologice otvetstvennyhza progresia tumorii: adeziune si invazia transformirovannyhkletok, includerea unor mecanisme anti-apoptotice (1). Mai mult decât atât, TGF-a și EGF poate induce procese tumorale angiogenezaza cont supraexpresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (1,2).

Astfel, putem distinge următoarele mecanisme principale cai de semnalizare aktivatsiiEGFR dependente in celulele canceroase: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) producția în exces de factori de creștere (TGF-a, EGF), 3) mutația EGFR și, în consecință, îmbunătățirea acesteia absența aktivnostpri factorilor creștere, 4) heterodimerizarea receptorilor.

Atunci când un număr de tumori epiteliale (cancer pulmonar, ovarian, de colon, de prostată, carcinom cu celule scuamoase al golovyi gâtului) detectat supraexprimarea EGFR și / sau a liganzilor săi odnogoiz (EGF TGF-a), care poate determina activitatea povyshennoyproliferativnoy a celulelor transformate (3 4). celulele tumorale GiperekspressiyaEGFR, de obicei asociate cu pozdnimistadiyami și fenotipului metastatic al bolii si, respectiv, se corelează cu un prognostic slab (5).

Tabelul 1.
Expresia EGFR diferite tipuri de tumori.

tipul tumorii	Frecventa expresiei EGFR
cancer pulmonar cu celule non-mici	40% -80%
cancerul de colon	25% -77%
cancerul de stomac	33%
cancer ovarian	35% -70%
cancerul mamar	15% -30%
cancerul de prostată	40%

Ca urmare, alegerea EGFR ca obiectiv impotriva cancerului vyglyaditvpolne rezonabil și logic. În plus, rezultatele indică amplificarea posibilitatea eksperimentalnyhissledovany tsitotoksicheskogodeystviya alți agenți antineoplazici: derivați de platină, doxorubicină, gemcitabine și taxani în combinație recent EGFR singibitorami (6,7,8). Interesant, observate în aceste sinergie sluchayahprotivoopuholevy necesită nivelul ridicat ekspressiyaEGFR. De fapt, mecanismele de acțiune ale inhibitorilor EGFR citotoxice preparatovi sunt fundamental diferite, iar ideea de sovmestnogoispolzovaniya lor extrem de atractiv. Pe de o parte, pentru a atinge citoreducția maximă tsitotoksicheskiyeffekt, adică masa tumorală umensheniyaobema, pe de altă parte - un sohraneniedostignutogo efect suplimentar tsitostaticheskoeantiproliferativnoe asigură un efect prelungit sau stabilizator. De asemenea, se pare chtoeffektivnost terapia cu inhibitor al EGFR ar trebui să fie evaluată din punct de vedere la distanță bolsheystepeni decât rezultatovlecheniya imediată.

Există mai multe posibilități de blocare a pus în aplicare un efect biologic cherezEGFR:

1) Utilizarea anticorpilor monoclonali sau ekstratsellyulyarnyyuchastok de legare a receptorului care formează un complex inactiv cu EGF și TGF-a-2 Aplicarea) a liganzilor peptidici recombinant EGF și / sau TGF-a, conjugat cu penetrare în celula tsitotoksinami- 3) folosind inhibitori cu molecule mici vozdeystvovatna capabil domeniul intracelular al EGFR și întrerupe tirozinkinaznogofosforilirovaniya proces (ZD 1839- OSI-774).
De-a lungul ultimilor 15 de ani, toate aceste abordări razrabatyvayutsyav extensiv experiment în scopul de a găsi noi protivoopuholevyhagentov potențialul și introducerea lor în practica clinică. etogopoiska rezultat a fost sinteza de medicamente, cum ar fi cetuximab (C225), Iressa (ZD1839) și OSI-774, care a fost studiat în mod activ în cadrul fazei II și III, studii clinice.

Cetuximab (C225) este o recombinați himeric monoklonalnoeantitelo având specificitate ridicată la extracelular domenuEGFR și, în consecință, capabile de a concura cu estestvennymiligandami (TGF-a EGF) pentru legarea la receptor. Medicamentul este sintetizat pe baza de anticorp monoclonal de șoarece M225, care a fost cuplat dlyasnizheniya fragment imunogenitate al IgG1 umane.

Rezultatele din studiile clinice efectuate în cadrul fazei I prezentat în 2000 la ASCO, arata promitator (tabelul 2). Design-ul acestei cercetări a avut ca scop studierea perenosimostipreparata, parametrii farmacocinetici și de căutare optimalnoydozy cetuximab. Unul dintre criteriile a fost nalichiegiperekspressii țesutul tumoral EGFR, immunogistohimicheskimmetodom determinat pe blocuri de parafină.

Jose Baselga studiat posibilitatea utilizării C225 în monoterapie și în asociere cu cisplatină la 52 de pacienți cu zaregistrirovannymprogressirovaniem boală după prima linie de chimioterapie (9) rezultat .żn, 30 de pacienți au primit monoterapie cu C225 eskalatsieydozy de la 50 mg / m2 până la 400 mg / m2 1 ori pe săptămână timp de 22 de pacienți și 12nedel - combinație C225 cu cisplatină la o doză de 60 mg / m2. Deși doza maximă tolerată nu a fost atins, dinamica clearance-ului medicamentului în ser sugerează că optim C225 doză de încărcare variază de la 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatina nu afectează farmacocinetica medicamentului. pacienții Y2 cu leziuni neoplazice ale capului și gâtului care au primit doza de S225v 200 mg / m2 și 400 mg / m2 în asociere cu cisplatină remisie zaregistrirovanychastichnye. Toxicitatea tratamentului a fost ive neglijabilă manifestată în principal ca febră, oboseală, urovnyatransaminaz creșterea și reacții cutanate (erupții cutanate-țipar cum ar fi). Pentru isklyucheniemkozhnoy, alte tipuri de toxicitate nu depind de un singur și / sau summarnoydozy C225. Toate într-un singur pacient in timpul tratamentului a relevat anticorpi povyshenietitra anti-C225.

Tabelul 2.
Rezultatele fazei I studiilor clinice cetuximab.

autor	Numărul de B-Governmental	Tipul tumorii	schema de tratament	rezultate
Baselga și colab. (9)	52	cancer pulmonar, cap și gât, cancerul ovarian, rinichi, și altele.	C225 5-400 mg / m2, 1 dată pe săptămână. + Cisplatin	toxicitate minimă, două remisiuni parțiale
Rubin și colab. (10)	8	cancer pulmonar, gros colon, cap și gât	C225 100-500 mg / m2, 1 dată pe săptămână. + Cisplatin + SRT11	7 efecte obiective
Mendelsohn și colab. (11)	11	recidiva cancer capului și gâtului după x / t tsispla; staniu	C225 + Cisplatin	1 și 3 completeze remiterea parțială

Rubin și colab. (10), pe un mic grup de pacienți (8 persoane). Uzhepoluchavshih Anterior antitumorala de droguri și / sau radioterapie, a demonstrat, de asemenea, tolerabilitate bună și potențiale effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatin și irinotecan.

Încurajarea reprezentată anul rezultatele a două drugihissledovany din cadrul Faza II. In prima combinatie studiat S225i gemcitabină la pacienții netratați anterior cu cancer pancreatic (12). Cetuximab a fost administrat inițial la o doză de 400 mg saturantă / m2 urmat de o doză de întreținere de 250 mg / m2 la fiecare combinație 1 nedelyuv cu perfuzie săptămânală de gemcitabină 1000 mg / m2 vtechenie 7 săptămâni. Dintre cei 41 pacienți din 5 (12%) a fost observată chiar chastichnyyeffekt și 16 (39%) - răspuns minimal sau bolezni.Vremya stabilizare la progresia bolii a fost de 16 săptămâni.

Intr-un alt studiu mai mare arată că un circuit simplu tratament dobavlenieS225 al pacienților cu cancer colorectal tumora snyatrefrakternost ajută la irinotecan, adică egotsitotoksicheskoe modifica acțiunea (13). În plus, modul de administrare caz de rezistență și aceiași autori irinotekanav permis C225 suplimentarea ogranichivalislish în saturarea doză de 400 mg / m 2 s, urmată de o doză săptămânală de întreținere de 200 mg / rezultat m2.V din cele 121 de pacienți incluși în acest studiu în 21 (17%) au înregistrat durata parțială remisie ot1,5 la 7 luni și 37 (31%) - sau un efect minim stabilizatsiyaprotsessa.

Trebuie remarcat faptul că, în practică oncologică deja experiența clinică cu nakoplennekotory monoclonal antitel.Tak, într-o perioadă relativ scurtă de trastuzumab (Herceptin), receptorul ingibitorErb2 stabilit in tratamentul disseminirovannyhform cancerului de san cu niveluri ridicate de exprimare Her2 neu / și rituximab (anti anticorpii CD20) - pentru tratarea limfoame zlokachestvennyhV-celulă. Dar nu mai puțin interesantă din punct de vedere al prakticheskogoispolzovaniya produce medicamente din grupul de activitate moleculară mică ingibitorovtirozinkinaznoy de EGFR - ZD1839 (Iressa) și OSI-774. Preimuschestvopreparatov este că activitatea lor nu afectează urovensekretsii EGF și / sau TGF-a, deoarece ei nu concurează cu legarea la domeniul extracelular al receptorului poslednimiza, și pune în aplicare svoedeystvie deja în interiorul celulei prin blocarea retseptornoytirozinkinazy fosforilare. Mai mult decât atât, din cauza drogurilor sale molekulyarnoymasse mici au o capacitate bună de penetrare și de cel puțin Chthon, ușor de utilizat, ca Peros desemnați.

ZD1839 (Iressa). Medicamentul este sintetizat in laborator kompaniiAstra Zeneca. În timpul uneia dintre prima fază clinică doză issledovaniyI modul escaladarea monoterapie cu ZD1839 50 până la 700 mg / zi, cu toxicitate minimă ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu a demonstrat eficacitatea la pacientii in principal pulmonare nemelkokletochnymrakom, tratați anterior cu himioterapevticheskihpodhodov standardul (14). remisiune partiala (+ 2-9 luni). Cunoscută în 4 (25%) din 16 pacienți și chiar în 2 (12%) cazuri au fost observate stabilizare (+ 5-5 luni.). Limitarea dozei de toxicitate a fost vederea diareya3 art. Fix în 3% folosind maksimalnoydozy 700 mg / zi.

Aceste rezultate sunt confirmate de Baselga et al. (15) kotoryesoobschili privind eficacitatea si tolerabilitatea buna Iressa lechenii127 pacienti cu diferite tipuri de tumori. perenosimayadoza maximă nu a fost atins. De la manifestări toxice 1-2 linguri. veduscheemesto au ocupat reacții cutanate (58%), diaree (44%), greață (25%) și vărsături (22%). Doar 4 pacienți au fost prematur excluși din studiu relația care a dezvoltat toxicitate 3-4 linguri:. 1 pacient otmechalaskozhnaya erupțiile cutanate și 3 - diaree, care a purtat o harakter.Nesmotrya reversibil că răspunsul obiectiv a fost atins la 2 pacienți mai stricte (cancer pulmonar cu celule non-mici și cancer predstatelnoyzhelezy), efectele minime de frecvență (3 pacienți) și stabilizatsiyzabolevaniya cu o durată mai mare de 3 luni. (29 pacienți) priblizhalask 41%. Doza minimă la care registrirovalisremissii a fost de 150 mg / zi. In acest stadiu, 6 rezultate orientiruyasna ale studiilor clinice de faza I, in care obscheyslozhnosti incluse in mai mult de 300 de pacienți, putem concluziona că biologic doza efectivă este maksimalnoyperenosimoy semnificativ mai mică și doza variază de la 250 mg până la 500 mg.

Parcurgerea cu succes de faza I / II studii clinice pozvoliloinitsiirovat mnogotsentrovyeissledovaniya randomizat, controlat cu placebo, sub faza III, studiul rolului ZD1839 in asociere naiboleeaktivnyh chimioterapeutic (gemcitabină / cisplatină, paclitaxel / carboplatina) pentru pacienții cu cancer cu celule nonsmall legkogo.V viitoarea analiză comparativă a supraviețuirii pacienților budetyavlyatsya factor principal determinant eficacitatea unei abordări medicament.

Considerăm, de asemenea, posibilitatea de a primeneniyagertseptina combinate Iressa si la pacientii cu cancer de san la tumora RFCE odnovremennoyekspressii și Her2 / neu, care poate vstrechatsyav 10-36% din cazuri (5). Pentru această abordare are predposylki.Vo prima sa, studiile preclinice indică faptul că trastuzumabne EGF indus elimină epidermalnogofaktora activitatea receptorilor de creștere (16), și în al doilea rând, o combinație de două medicamente soprovozhdaetsyabolee pronunțată inhibare opuholevyhkletok activității proliferative in vitro (17).

OSI-774 - un alt inhibitor de mica molecula de EGFR cu potentsialnoshirokimi posibila utilizare in practica clinica. Preparatdokazal activitatea la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase / cancer pulmonar cu celule mici sheii cap în fază II testele issledovaniy.Predklinicheskie clinice au arătat că utilizarea OSI-774 în ezhednevnoydoze 150 mg / zi pentru implementare asigură concentrație protivoopuholevogoeffekta suficientă în ser de droguri.

N. senser și colab. date rezultat 114 de pacienti poluchavshihlechenie OSI-774 în legătură cu recidivante cap / sheiposle linie prima scuamoase inducerea cancerului de chimioterapie (18). Ca și în cazul ispolzovaniiZD1839 complicații toxice cel mai frecvent întâlnite, purtarea reversibilă au fost erupții cutanate,, diaree, greață, vărsături și slăbiciune. Reducerea dozei necesare în 21% din cazuri. In acest stadiu al eficacității tratamentului evaluat 78 patsientov.Chastichnaya înregistrat remisie 13%, stabilizarea la 29% dintre pacienți. Într-un timp scurt, autorii vor narezultaty date privind efectul tratamentului nivel inițial de exprimare a opuholevoytkanyu EGFR.

Într-o altă hârtie, rezultate bune au fost obținute bolnyhs stadiile IIIB-IV NSCLC cu progressirovaniemi / sau boala recurente dupa chimioterapie cu derivați vklyucheniemplatinovyh (19). In grupul de 56 pacienți poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) pacienți chastichnayaremissiya fixă ​​și 19 (34%) - boala stabila. Mai mult effektynablyudalis indiferent de gradul de exprimare EGFR opuholyui înregistrat, de asemenea, la valori scăzute ale acestui parametru.

Rezumând toate cele de mai sus, putem spune că noul tratamentul neoplasmelor maligne perspektivylekarstvennogo de dezvoltare postepennos deschis al științei fundamentale. EGFR Regulirovanieaktivnosti - aceasta este doar una dintre multele novyhmehanizmov controalele în mod fundamental antitumorali acest mod probivayutsebe cu succes in practica clinica.

Referințe:

1. Woodburn JR. Receptorul factorului de creștere epidermică și itsinhibition în terapia cancerului. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, Van Diest PJ și colab. Exprimarea de factori de creștere, factori de inhibare a creșterii și a receptorilor lor in cancer mamar invaziv: corelarea cu proliferarea si angiogeneza. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Bridges AJ. Rațiunea și strategia utilizată pentru a dezvolta un seriesof foarte potent, ireversibil, inhibitori ai familiei receptorului growthfactor epidermal tirozin kinaze. Curr.Med.Chem 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. factorul de creștere epidermica: funcția sale receptorand. Bio Factori 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R și colab. Epidermice relatedpeptides factor de creștere și receptorii lor în tumori maligne umane. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotnak FM și colab. Potențarea agenti citotoxici againsthuman tumori la șoareci prin ZD1839, un inhibitor al tyrosinekinase EGFR, nu necesita niveluri ridicate de EGFR exprimare. PROCAM Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, și colab. Efectul antitumoral și potențare activitatea medicamentelor ofcytotoxic in celulele canceroase umane prin ZD1839, un inhibitor al tirozin kinazei selectiv al receptorului factorului epidermalgrowth. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Efecte Baselga J. antitumorale ale doxorubicinei în combinationwith monoclonal al receptorului factorului de creștere anti-epidermal antibodies.J Nation Cancer Insitute 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga și colab. Faza 1 studii de monoterapie și în asociere cu cisplatină antibodyC225 himeric anti-EGFR. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et al, anticorpul monoclonal IMC-225, un receptor al factorului antiepidermalgrowth (EGFR), pentru pacienții cu positivetumors EGFR refractare la sau in recidiva de terapeutică anterioară regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19,:. 1860 (abstract).

11. Mendelsohn J., și colab. Un studiu de fază 1 de anticorp al receptorului himerizați factor anti-epidermalgrowth (EGFr) monoclonal, C225, în cisplatina combinationwith la pacienții cu cap recurent si carcinom gatului squamouscell. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., și colab. Faza 2 studiu al receptorilor growthfactor anti-epidermal anticorp (EGFR) (IMC-C225), în withgemcitabine combinație la pacienții cu cancer pancreatic avansat. PROCAM Soc Clin Oncol, 2001- 20: 518 (abstract).

13. Saltz L, Rubin M., și colab. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) este activ în CPT-11 cancer colorectal refractar thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001- 20: 7 (abstract).

14. D Ferry, L Hammond M și colab. ZD1839 intermitent oral (IRESSA), un roman de creștere epidermică inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului (EGFR-TKI), prezintă dovezi de tolerabilitate bună și activitate: rezultatele finale dintr-un studiu de faza 1. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (abstract).

15. J.Baselga, R Herbst și colab. Administrarea continuă a ZD1839 (IRESSA), un roman pe cale orala de creștere epidermică inhibitor al receptorului factorului tyrosinekinase (EGFR-TKI), la pacienții cu cinci tumourtypes selectate: dovezi de activitate și de tolerabilitate bună. Proc Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (abstract).

16. J.Anido, J.Albanell și colab. Inhibarea de ZD1839 (Iressa) al factorului de creștere epidermică și semnalizare heregulin induse pathwaysin celulele de cancer mamar uman. . Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (abstract).

17. N.Normanno, M.Campiglio și colab. effectof inhibitoare Cooperative ZD1839 (Iressa), în asociere cu trastuzumab asupra creșterii celulelor umane cancer mamar. Proc Am Ass Can Res, 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres și colab. Faza 2 de evaluare a OSI-774, un antagonist oral potent al EGFR-TK la pacientii cu carcinom cu celule advancedsquamous al capului și gâtului. Proc Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (abstract).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua și colab. Un studiu de faza 2 a EGFR-TKinhibitor OSI-774, după chimioterapie pe bază de platină, în avansate de pacienti cu,, cancer pulmonar cu celule non-mici care exprimă EGFR. PROCAM Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (abstract).