Onkologiya-

KP Hanson

Institutul Oncologic. prof. NN Petrov, Ministerul Sănătății, St.-Petersburg

sursa RosOncoWeb.Ru

Oncogene ERBB2 (HER2 / neu) este pe poziția a doua după p53 supressornogogena în numărul de publicații dedicate geneticheskomuelementu individuale. O astfel de situație este de înțeles, din moment ce de exemplu, gena yavlyaetsyaidealnym ERBB2 pentru a demonstra succesul Oncologie moleculara in intelegerea mecanismelor fundamentale ale cancerului, și vrazrabotke fundamental noi metode de diagnostic onkologicheskihzabolevany și în cele din urmă a găsi terapia tumorilor podhodovk patogenetic. Este esențial ca cunoașterea prakticheskoeprimenenie a preocupărilor oncogene ErbB2 onkologicheskogozabolevaniya cele mai frecvente la femei - cancerul de san (BC) (Imyanitov Knyazev, 1991- Yu, Hung, 2000).

Gene ERBB2 (HER2 / neu) este omoloaga celulară a v-erbB onkogenavirusa păsări eritroblastomy. Dimensiunea acestuia este de 4,5 kb informații în ea ARNm codificat pentru sinteza proteinelor p185 (1225 aminoacizi) .Acest proteină are 44% omologie cu receptorul de epidermalnogofaktora de creștere (EGF) (Coussens și colab., 1985). Broad izvestnostgen ERBB2 dobândită după publicare, care a fost instalat în doar faptul activării sale in tumorile de san, argumente noi # în asociere favoarea prognosticului ERBB2 amplificare splohim (Slamon și colab., 1987). Blagodaryadannoy și o serie de alte publicații, clinice ERBB2 aspektovaktivatsii de cercetare, inclusiv multe grupuri științifice, cu mii de pacienti etomtestirovaniyu suferit (Piccart et al., 2000) .În laboratorul nostru este capabil să demonstreze osnovnyezakonomernosti activat gena ERBB2 in tumorile umane, kotoryi confirmat în continuare atunci când o analiză globală mezhlaboratornyhdannyh (Imyanitov, Prince 1991 Imyanitov și colab., 1992- Imyanitovet al., 1992, 1993- Knyazev și colab., 1992).

În prezent, principalul obiectiv al cercetătorilor sosredotochenona utilizarea clinică a anticorpilor monoclonali (mAb) la genuERBB2 (Herceptin) și căutarea de promițătoare noi fonduri de activare vozdeystviyana sale patologice in principal in cancerul de san (Baselga, 2001- Yu, Hung, 2000).

Mecanisme moleculare de activare a genei ERBB2

ERBB2 este un membru al unei familii de receptori ai tirozin kinazei ERBB constând din patru retseptornyhmolekul interdependente funcțional, care joacă un rol important în proliferarea celulară, diferențierea și apoptoza. Această familie include o creștere epidermalnyyfaktor (EGF sau ErbB1), ERBB-2, erbB-3 și erbB-4. Sub deystviemligandov ERBB2 formează heterodimeri cu alți receptori dannogosemeystva care are aparent puternic potențator de lucru effektomna cai relevante de semnalizare (Harari, Yarden, 2000).

ERBB2 Efectul poate crește dramatic atunci când gena.Superekspressiya ERBB2 supraexpresia imbunatateste tumorigen celulelor din kulturevsledstvie heterodimerilor fosforilare spontane obrazuemyhretseptorami și care încorporează căi de semnalizare relevante, cum ar fi MAPK și PI3K (Harari, Yarden, 2000). In mod normal, semnalele de la receptorii sunt inactivate rapid complexe datorate dissotsiatsiiligand-receptor, și degradarea în lizozomi. mecanisme defensive Odnakoeti eșuează sub superekspressiiERBB2 (Klapper și colab., 2000). Un loc aparte în inițiere și signalovprinadlezhit ErbB3, ca Acest aktivnostiretseptor-kinaza defect larg reprezentată pe majoritatea celulelor epiteliale și co-exprimare cu ERBB2 are un foarte transformiruyuschimpotentsialom.

A stabilit că Oncoprotein ERBB-2 supraexprimată în 20-30% din tumorile mamare, iar în cazul intraductal (neinvaziv) forme de cancer de san, aceasta valoare ajunge la 90% (Slamon et al., 1987- Knyazevet al., 1992- Imyanitov și colab., 1993). Sa constatat că ERBB2 rolul important pe care-ligand zavisimoyaktivatsii face parte, de asemenea, receptorii ceilalti membri semeystvaetih. Sa dovedit că erbB-1 este într-o stare obratnoykorrelyatsii cu nivelul de receptori de estrogen (ER) și assotsiirovans curs nefavorabil de cancer de san (Harari, Yarden, 1999). In otnosheniisuperekspressii ERBB-3 și erbB-4, au fost obținute rezultate contradictorii, deși o anumită tendință de a tumorilor pozitive marcate korrelyatsiis și statutul ER-urilor (Srinivasan și colab., 2000).

Un aspect important al celulelor ERBB2-receptor de acțiune este ihsposobnost da independență față de proprietatea faktorovrosta. În cele din urmă, ar trebui să subliniem relația dintre superekspressieyERBB2 și nivelul de ciclină de tip D cușcă. superekspressiyatsiklinov aberanta tip D (D1, D2 și D3) activează CDK4 și CDK6, ciclul vklyuchaetkletochny și promovează transformarea tumorigenă a celulelor (Harari, Yarden, 2000).

Semnificația prognostică a activării oncoproteinei erbB2

În ciuda existenței unor contradicții în prima ERBB2 amplificare frecvență rezultatahopredeleniya, până în prezent etisvedeniya sunt destul de caracter pot fi redate (Piccart și colab., 2000). După cum sa menționat mai sus, ERBB2 oncogene nablyudaetsyaprimerno de activare in 20-30% din cancerul de san. Harder este cazul cu evaluarea nivelului genei ERBB2 ekspressiiprodukta - proteina p185. În primul rând, studiile chislosootvetstvuyuschih vaste efectuate de imunohistochimie, care este un semi-cantitativ în natură. Zachastuyupredstavlyaetsya destul de dificil să se facă distincția între patologicheskoyaktivatsiey gena (o creștere puternică a exprimării sale) și "fiziologic"cantități de proteine ​​ErbB2. În al doilea rând, majoritatea immunogistohimicheskihrabot efectuate pe srezah- patologice de arhivă, deși, teoretic, un astfel de material este un ideal studii țintă dlyaretrospektivnyh, utilizarea blokovsopryazheno parafină cu dificultăți suplimentare tehnice astfel de antigen țintă kakdegradatsiya din cauza konservatsiiobraztsov inadecvate, sensibilitățile diferite de anticorpi diferiți, etc. În al treilea rând, operele timpurii nu fac diferența întotdeauna între membrană și tsitoplazmaticheskimokrashivaniem ERBB2- semnificație clinică aparent predstavlyaettolko formă de proteină receptor (van de Vijver, 2001). In general, studiile efectuate sub control demonstreaza urovenkonkordantnosti mare intre amplificare a genei ERBB2 și un produs p185 membrană uvelicheniemkolichestva ascuțite.

Marea majoritate a cercetatorilor sunt de acord ca aktivatsiyaonkogena ERBB2 este asociata cu un prognostic saraci. De multe ori, rolul prejudiciului pare mediată de ERBB2, deci kakamplifikatsiya și supraexprimarea acestei gene este corelată cu "clasic"parametrii de prognostic, cum ar fi boala stadiu tardiv, metastaze la nivelul ganglionilor limfatici differentsirovkiopuholi nivel scăzut, un indice mitotic ridicat, receptorii aneuploid, otsutstvieestrogenovyh etc. Cu toate acestea, multe de lucru ukazyvayuttakzhe pe cont propriu, independent de alți factori prognosticheskoeznachenie activat ErbB2. Esențialul că o astfel de zakonomernostispravedlivy și pacienții ruși: în special, sobstvennyeraboty nostru a relevat o corelație puternică între amplificarea recurenței ERBB2 a caramele cancer de san (Imyanitov et al, 1992- Imyanitov și colab, 1993.).

Trebuie subliniat faptul că, deși simplul fapt znachimostigena de prognostic erbB2 și alți markeri moleculari pentru a nastoyaschemumomentu, fără îndoială, atunci când aleg o reshayuscheeznachenie strategie de tratament este dat după toate marcajele tradiționale de prognostic. Astfel boala, informații despre starea ERBB2 poate fi implicată doar în zatrudnitelnyhsluchayah și considerate suplimentare. În special, studiul a atras semnificație bolshoevnimanie dedicat ERBB2pri forme timpurii (în special non-metastatice) de cancer de san. Ei au descoperit că datele referitoare la activarea genei ERBB2 poate indica observație postoperatorie neobhodimostiintensifitsirovat și tratamentul poate modifitsirovatskhemu. Chiar mai interesant este problema ERBB2 amplifikatsiigena forma non-invaziva de cancer de san. Dezvăluit că aktivatsiyaERBB2 corelează cu caracteristici nefavorabile ale cancerului de san in situ, în special cu tip comedo și un grad scăzut differentsirovki.Odnako, rămâne încă neclar dacă o asociere există ERBB2 mezhduamplifikatsiey și riscul de degenerare a carcinomului formă vinvazivnuyu cancer de san in situ, adică dacă este sau nu să ia în considerare starea volumului chirurgie ERBB2 privybore.

Un alt aspect important al problemei - terapia tumorilor prognozirovanieeffektivnosti bazată pe evaluarea ERBB2-statusa.Dannoy subiect subiectul a numeroase studii, rezultatykotoryh departe de a fi simplă. Cu toate acestea, principala concluzie svoditsyak care cu un grad ridicat de tumoare mamara ERBB2-retseptoraokazyvayutsya mai rezistente la toate tipurile protivoopuholevyhvozdeystvy (gomono- chimio- și radioterapie) (Mass, 2000).

Tehnici pentru determinarea ERBB2

Acesta a dezvoltat o serie de tehnici de instruire a evalua ERBB2 statusaopuholey, printre care există tehnici adecvate doar dlyaissledovatelskih obiective, precum și cele care au fost utilizate practica clinică de zi cu zi (Van de Vijver, 2001). În obiective kachestvemolekulyarnyh în diferite cazuri de ADN, ARN, proteine ​​iliretseptornye. Poate fi considerat în general acceptat faptul că cel mai aplicabil în fluorescent situgibridizatsiya (FISH) pentru gena ERBB2 otsenkiamplifikatsii. Cu toate acestea, nu toate FISH laboratoriiispolzuyut practic, în principal, din cauza complexității și dlitelnostivypolneniya sale. blot și Northern Sauzern- și diverse realizări polimeraznoytsepnoy reacție, care servesc la tinta ADN si ARN primenyayutpreimuschestvenno in scopuri de cercetare (Dowsett et al., 2000).

În practică până în prezent prinadlezhitimmunogistohimicheskomu dominant (IHC) definind ERBB2. Acest metodikadostatochno specifice, rapid și ușor de realizat, și este disponibil pentru majoritatea laboratoarelor. Deoarece sensibilitatea IHC zavisitot mAb utilizat, este recomandat să se lucreze cu naboramiantitel standard în special HercepTestTM companie "DAKO" (Espinoza, Anguiano, 1999). Este posibil, totuși, că procedurile de automatizare vî aproximare PCR pentru problemele practice pot izmenitsituatsiyu, iar aceste tehnici vor înlocui IHC mai puțin specifică.

terapia anticanceroasă tinta - ERBB2

receptor-a ERBB2 devenit în ultimii ani, tinta moleculara principal, care are drept scop de a căuta noi metode moderne de tratament a unui număr de moduri RMZh.Izvesten suprimare specifică a activității ERBB2 primul loc printre ei cu siguranță aparține proteină receptor ICA ekstrakletochnomudomenu (Yu, Hung, 2000). Inițial byloustanovleno că murine mAb 4D5 Capacitatea de a inhiba creșterea kletokRMZh cu exprimarea crescută a ERBB2. Cu toate acestea myshinyhMKA imunogenitatea limitat utilizarea lor clinice (Baselga, 2001). Poetomumyshinye mAb 4D5 a fost supus procedurii de așa-numitul umanizare, și anume domenii soediniliih, determinare a complementarității la receptorul ERBB2-SG1 imunoglobulină umană. MAb rezultat a apărut supresia vysokoeffektivnymsredstvom creșterii celulelor tumorale și dobândite shirokuyuizvestnost numit droguri Herceptin (trastuzumab). Studiile detaliate Oniproshli de pre-clinice și clinice și în tratamentul cancerului de san metastatic uspeshnoispolzuyutsya-ErbB2 (Baselga, 2001). Herceptin are un condiții protivoopuholevoyaktivnostyu pronunțate în monoterapie și în asociere cu izvestnymihimiopreparatami (taxani, antibiotice antracicline iproizvodnymi platina).

Mult mai puțin este cunoscut până în prezent sunt alte abordări pentru modifikatsiiekspressii ErbB2. Astfel, de exemplu, sa demonstrat gena ERBB2 vozmozhnostinaktivatsii la nivelul transcripțional prin adenovirusnogobelka E1A. Această proteină inhibă creșterea caracterizată experimental și metastazirovanieopuholey prin ERBB2 supraexpresie. Acesta pokazaltakzhe eficacitatea lor in faza I studiile clinice (Yu, Hung, 2000).

Supraexprimarea ERBB2 este inevitabil combinat cu urovnemaktivnosti ridicat al tirozin kinazei corespunzătoare. De aceea, inhibitorii dannogofermenta pot poseda activitate antitumorala care nashlopolnoe confirmat în testele efectuate. Cele mai multe inhibitor al tirozin kinazei podrobnoizuchen suprimarea enzimei fosforiliruyuschuyuaktivnost și creșterea tumorală-Emodin ERBB2 (Zhang și colab., 1995).

Descrisă încercări reușite de a suprima ERBB2-receptor pomoschyugennyh constructe care codifică intracelular odnospiralnyeantitela anti-ErbB2 (Yu, Hung, 2000). Efecte similare au takzhegeneticheski inginerie peptida mimetică anti-ErbB2.

Efectul inhibitor asupra supraexpresia ERBB2 obladayutproizvodnye receptorului de acid retinoic, în special în combinație cu himiopreparatami.V atras recent vaccinuri atentie crearea proyavlyayuscheyaktivnost impotriva tumorilor supraexprimă ERBB2 (Murrayet al., 2000). Prin utilizarea de proteine ​​și ADN vaccinuri administreaza dostichingibirovaniya ERBB2 supraexpresia si san suprimarea de crestere spontannyhopuholey la soareci.

În cele din urmă, blocarea specifică a transcrierii genei ERBB2 vozmozhnodostich folosind oligonucleotide antisens (AO) (Roh et al., 2000). Legarea SA la un ARNm complementar conduce la degradarea sa, ca o consecință, un receptor de ERBB2 blocarea sintezei. Se presupune că SA poate fi inhibitori mai eficienți ai ErbB2.

Deci, realizat până în prezent înțelegere biologicheskoyroli ERBB2 în fiziologia normala si in celulele tumorale cheie la o alegere rațională a strategiilor terapeutice bazate pe efectele specifice asupra metabolicheskieputi corespunzătoare rostestalo. Terapia tumorilor gasit noi de calitate datorită vnedreniemtumorspetsificheskih anticorpi direcționați împotriva ErbB2. Naryadus acestea sunt propuse, și mulți alți agenți antitumorali noi, printre care sunt inhibitori ai activității tirozin kinazei de legare a ligandului și blocanți de transcriere. căutare Vedetsyaintensivny pentru alte mijloace de influență asupra diferitelor cascadelor zvenyasignalnyh asociate cu ErbB2. În ciuda sereznyeuspehi de a utiliza realizările științei fundamentale în klinicheskoypraktike, există încă multe puncte neclare funktsionirovaniyaERBB2, care nu permite să se evalueze diagnosticheskoei valoarea sa de prognostic și relațiile cu semnalele hormonale.

Mai mult, cunoștințele noastre despre natura moleculara vzaimodeystviymezhdu factori de creștere și receptori ca ERBB2 nedostatochny.Eto previne căutarea molecule specifice antagoniști de date care ar putea avea activitate anti-tumorală. Este evident că funcțiile vitale ale celulelor epiteliale, inclusiv, nahoditsyapod de control nu una, ci mai multe sisteme de semnalizare. Vyyasnenievzaimodeystvy între proteina ERBB2 si receptorii G1-proteine, receptori de citokine, molecule de adeziune, etc. novyegorizonty deschide atât pentru cercetarea de bază și pentru mijloace poiskanovyh terapiei antineoplazice.

Rămâne neclar și anticorpi mecanism unele aspecte deystviyaanti-ErbB2, în special, capacitatea lor de a spori kardiotoksichnosthimiopreparatov. Poate că misterul va fi rezolvat, kogdastanet clar ca receptorii ErbB2 afecteaza apoptoza. Nesomnennoodno: sarcinile practice mai dificile le-am stabilit pentru noi înșine, cu atât mai multe întrebări apar, vzaimoproniknoveniemfundamentalnyh generate și studiile clinice.

Referințe:

1. Imyanitov RO Knyazev PG Activarea Oncogene oncoproteinei erbB2 prognoztecheniya si cancerul de san in Probleme oameni //. Oncol. - 1991.- T. 37? 5 - C. 527-534.

2. Imyanitov RO, Chernitsa OI Ivanova OA etc Amplifikatsiyaonkogena ERBB-2 (HER-2 / neu) in tumorile mamare. - probabilitate prognosticheskiymarker de recădere // Exper. Oncol. - 1992. - T. 14,? 4. - C. 25-29.

3. Baselga J. Studiile clinice cu Herceptin (trastuzumab) // Eur.J. Cancer. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1. - P. S18 - S24.

4. Coussens L., Yang-Feng T.L., Liao Y.-C. și colab. kinasereceptor Tirozina cu omologie extensivă a EGF parts receptorilor chromosomallocation cu neu oncogene // Science. - 1985. - Vol. 230. - P.1132 - 1139.

5. Dowsett M., Cooke T., Ellis I. et. Al. Evaluarea HER2status in cancerul de san: de ce, când și cum? // Eur. J. Cancer.- 2000. - Vol. 36. - P. 170-176.

6. Testul Espinoza F., Anguiano A. HercepTest: o altă perspectivă // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2293-2294.

7. Harari D, Iardin Y. Mecanismele moleculare care stau la baza ErbB2 / HER2action in cancerul de san // oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6102- 6114.

8. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., Knyazev P.G.Rare apariție de amplificare HER-2 (erbB-2 / neu) oncogenein pacienți cu cancer ovarian // Eur. J. Cancer. - 1992. - Vol. 28A.- P. 1300.

9. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M. și colab. Amplificationof HER-2 (erbB-2 / neu) oncogene ca fiind cea mai semnificativă prognosticfactor într-un grup de pacienți cu cancer de san rus // Neoplasma.- 1993. - V. 40. - P. 35-39.

10. Klapper L.N, Waterman H., Sela M., Yarden J. Tumoare-inhibitoryantibodies la HER-2 / ErbB-2 poate acționa prin recrutarea de c-CBL și enhancingubiquitination HER-2 // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P.3384 - 3388.

11. Knyazev P.G., Imyanitov E.N., Chernitsa O.I. și colab. Amplificationof ERBB-2 (HER-2 / neu) oncogena în diferite neoplasme ale patientsfrom URSS // Oncologie. - 1992. - Vol. 49. - P. 162-165.

12. Mass R. Rolul HER-2 exprimare in estimarea terapiei responseto in cancerul de san // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11. - P. 46-52.

13. Murray JL, Przepiorka D, Ioannides CG. Studiile clinice ofHER-2 vaccinuri / neu specifice // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11. - P. 71-75.

14. Piccart M. J., Di Leo A., Hamilton A. HER2: un `predictivefactor` gata de utilizare în managementul de zi cu zi a cancerpatients de san? // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36. - P. 1755-1761.

15. Roh H., Pippin J.A., verde D.W. și colab. HER2 / neu antisensetargeting de carcinom de sân uman // oncogene. - 2000. - vol.19. - P. 6138-6143.

16. Slamon D. J., Glarn G. M., Wong S.G. și colab. cancer de san uman: corespondenta de recadere si de supravietuire, cu amplificarea theHER-2 / neu oncogene // Stiinta. - 1987. - Vol. 235. - P. 177 -182.

17. R. Srinivasan, Gillett e.n., Barnes D.M., Gillick W.J. Nuclearexpression a receptorului factorului de c-erbB-4 / HER-4 crestere in cancerele invasivebreast // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 1483-1487.

18. Van de Vijver M. J. Evaluarea necesității și appropriatemethod pentru testarea factorului uman de creștere epidermal receptorului 2 (HER2) // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1. - P. S11- S17.

19. Yu D., Hung M.C. Exces de ErbB2 in cancer si ErbB2-targetingstrategies // oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6115-6121.

20. Zhang L., Chang C.J., Bacus S.S., Hung M.C. Suprimată transformationand indusă diferențierea HER-2 celule cancer mamar / supraexprima neu de Emodin // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P.3890 - 3896.