Onkologiya-

VG Savchenko

Hematologie Centrul de Cercetare, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

1. Transplantul de celule stem hematopoietice - etapa in tratamentul pacientilor cu LAM.

2. Selectarea: vârsta și starea pacientului, caracterul adecvat al chimioterapiei inainte de transplant de măduvă osoasă, recidiva inainte de transplant, prezența unui donator compatibil (transplant alogen de măduvă osoasă pentru).

3. Adecvarea comparația este posibilă numai prin analiza unor grupuri randomizate în cercetare mare de cooperare.

4. Eficacitatea implementării TCM este evaluată în funcție de grupul de risc definit de anomalii citogenetice.

Până în prezent, au fost finalizate patru studii multi-centru, realizat în Europa și Statele Unite, al cărui scop a fost de a compara eficacitatea a trei opțiuni pentru terapia post-remisie a AML: chimioterapie intensivă, transplantul de măduvă osoasă autologă, transplantul de măduvă osoasă alogenă (Tabelul 1.).

Notă: în toate studiile după remiterea au fost randomizați numai acei pacienți care nu au avut un donator de potrivire-HLA. Toți pacienții care au avut un donator, performanța așteptată a alogen BMT.

Cum selecția pacienților (și deja inițial selectate în funcție de vârstă - varsta mai mica de 50-55 ani), în cursul studiilor clinice LMA, în conformitate cu un protocol particular, este prezentat în tabelul 2.

Notă: / - semn împarte numărul de pacienți incluși în studiu, precum și numărul de pacienți incluși în analiza PR - remissiya- completă în [] paranteze specificat procentul de pacienți din PR, care au un donator de potrivire-HLA.

Din datele de mai sus arată că, în primul rând, nu toți pacienții înrolați în studiu, și apoi incluse în analiză (media a eliminat 10% dintre pacienți) și în al doilea, desigur, numai unii pacienți au obținut o remisie completă (~ 75%) - în al treilea rând, în perioada de consolidare remisie piara anumită parte dintre pacienți (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - în al patrulea rând, starea somatică a pacientului sau refuzul pacientului nu permite continuarea tratamentului (54 8% - 36% MRC- - US- 43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - cincilea rând, unii pacienți înregistrează recidivă precoce (5,3% - MRC- 6% - GOELAM, 5,3% - EORTC). In plus, nu toți pacienții care au fost randomizați, a efectuat un program complet de tratament (Tabelul 3)..

Notă: * - MRC studiu in care toti pacientii au primit 4 cursuri de inducție / consolidare, după care pacienții au fost randomizați pentru a autolog medular sau încetarea terapii- acești pacienți nu au fost incluse în calculul mediei de fezabilitatea tratamentului prevăzut [2,3].

Procentajul de satisfacție al grupurilor de terapie planificate (71% pentru autolog BMT versus 88% pentru TPC) a fost semnificativ diferit (p<0,00001).

Conform cercetarii prezentate de donator HLA compatibil a fost detectat la 22-26% dintre pacienții care au atins remisie. Oricare dintre acestea este vârsta maximă de 40 de ani la 55 de ani. Datele privind fezabilitatea alogenice BMT sunt prezentate în tabelul. 4.

Procentul de pacienți care au suferit o alogenic BMT, variază de la 60% la 86%, în diferite studii care pot fi asociate cu chimioterapia anterioară. De exemplu, în MRC-studiu, în cazul în care procentul de fezabilitatea allo-BMT foarte scăzut, transplant a fost efectuat după patru cursuri intensive de inducție / consolidare, adică, pacienții au murit într-o perioadă de consolidare, toxicitate acumulate, a refuzat să efectueze un transplant de măduvă osoasă [3]. În alte studii, chimioterapie înainte de alogen BMT nu a fost la fel de agresiv.

Toate informațiile de mai sus este dovedit de faptul că transplantul de măduvă osoasă este singura etapă în tratamentul leucemiei mieloide acute, și în-selectate în funcție de vârstă, prezența sau absența unui donor de potrivire HLA (pentru allo-BMT), starea fizică, motivația socio-psihologică a pacienților [4.8 ].

5. Transplantul de măduvă osoasă autologă consolidarea supervysokodoznoy este remisia completă a CSB. Eficacitatea sa pe termen lung în comparație cu consolidarea standard, este reflectată în tabel. 5. Analiza a fost realizată în conformitate cu principiul "intenția de a trata"Aceasta este, inclus, si pacientii randomizati la una sau alta optiune de tratament, dar care, dintr-un motiv sau altul de tratament planificat nu a fost efectuat [4,8].

* - diferențe semnificative statistic

La evaluarea supraviețuirea pacienților este recomandabil să se evalueze rezultatele studiului MRC separat, deoarece designul său presupune compararea autolog BMT cu încetarea tratamentului sau, cu alte cuvinte, patru la cinci (a cincea - autolog BMT) chimioterapie. Acest studiu a demonstrat că transplantul de măduvă osoasă autologă îmbunătățește supraviețuirea fără boală, dar nu este clar dacă procedura în sine TCM a jucat un rol fundamental, sau este efectul unui ciclu al cincilea suplimentar de chimioterapie [2,3,4]. În celelalte trei studii de design similar, doar un singur produs diferente semnificative in supravietuirea fara boala a pacientilor. Subiectul criticii EORTC / GIMEMA acest studiu au fost rezultatele chimioterapia standard: fara boala de 30% de supravietuire la pacientii mai tineri de 55 de ani [13] că unii autori considerate a fi extrem de scăzut din cauza chimioterapiei foarte inadecvate [8].

După cum știți principalele cauze ale eșecului chimioterapiei la pacienții cu LMA care au atins o remisiune completa, recidiva si moartea sunt pe tratament. Probabilitatea acestor evenimente în timpul transplantului sau chimioterapie este reflectată în tabel. 6.

Notă: * - singurul studiu în care nu este o diferență semnificativă statistic (p = 0,11).

Evidente Studiile concluzie devine probabilitate mai mică de recidivă după transplantul de măduvă osoasă autologă (deși efectiv auto-BMT este format doar 70% din obiectivul), cu toate acestea, mortalitatea mare asociat cu transplant, negates avantajele sale în analiza supraviețuirii fără boală. Mulți autori sugerează că transplantul de măduvă osoasă autologă pot fi incluse în programul de tratament al pacienților cu LMA la prima remisiune de orice reducere cu condiția grup citogenetice prognoza a mortalitatii asociate cu transplant.

O analiză a eficacității transplantului de măduvă osoasă autologă, în funcție de riscul de markeri citogenetice trebuie să recunosc că acestea sunt prea puține și inconsistente pentru a face concluzii definitive. După cum se vede, fără boală supraviețuirea după autologă BMT diferă semnificativ mai bună în grupul de pacienți favorabil (MRC si SUA) si previziunea medie (US) (Tabel. 7).

Notă: în paranteze indică numărul de pacienți * - diferențe statistic semnificative.

Dacă nu există nici o posibilitate de a evalua markerilor citogenetice în parametrii de analiză simpli pot fi incluse pentru predicție: Numărul de leucocite în debutul bolii și AML FAB-variant. Aceste GOELAM arata studiu francez, care, în comparație cu supraviețuirea fără boală patru autolog BMT nu are nici un avantaj asupra consolidării intensive [7] (Tabel. 8).

Notă: în paranteze indică numărul de pacienți

Datele privind punerea în aplicare a transplantului de măduvă osoasă autolog la pacienții cu LMA la prima remisiune, potrivit Centrului nostru sunt prezentate în tabelul. 9.

Un astfel de număr mic de transplant de măduvă osoasă autologă efectuate în centrul nostru este asociat cu strategia de ansamblu a terapiei LAM, care nu efectuează procedura avută în vedere. Rezultate malooptimistichny. Doar doi pacienți au fost în viață la momentul 38 și 137 de luni. Trebuie remarcat faptul că tratamentul pre-transplant a fost realizat în cadrul programului standard de 7 + 3. Punerea în aplicare a auto-BMT a fost întrerupt timp de mai mulți ani. Numai în anul 2001, un total de strategii de terapie CSB prevede punerea în aplicare a auto-BMT după cele 4 cursuri 7 + 3 + VP-16 la pacienții cu vârsta sub 40 de ani, care nu au frați, și am constatat aberații cromozomiale adverse.

6. a) Analiza eficacității transplantului de măduvă osoasă alogenă, în plus față de întâlnirea grupurilor de prognostic citogenetic, trebuie efectuată, de asemenea, prin așa-numitul principiu al donatorului da / nu donator. grupul "nici un donator" pacienții incluși care au un donator potrivire-HLA nu a fost găsit, iar vârsta lor este comparabil cu cel la pacienții cu alo-BMT. Boala liber cinci ani de supravietuire a pacientilor in functie de trei studii în funcție de risc citogenetic este prezentat în Tabelul. 10.

Notă: în paranteze indică numărul de pacienți evidențiat în diferite statistic indicatori

La fel ca în situația cu analiza datelor BMT autologe devine eterogenitate aparentă a acestor rezultate. De exemplu, în cazul în care un studiu în limba engleză a alo-BMT este un avantaj absolut numai la pacienții cu grupa de risc standard înainte de chimioterapie, studiul american combinat, o diferență semnificativă statistic în favoarea alo-BMT pacienții obținute din grupul de risc favorabil și rău. In al treilea studiu EORTC / GIMEMA supraviețuire fără nu a fost statistic diferita in fiecare grup. Indicatori de probabilitate de recidivă la pacienții din grupul allo-BMT și chimioterapia nu sunt aceleași în importanță în cele două studii, MRC si EORTC, cu excepția grupului de risc normal [3,4,10] (tab. 11).

Notă: * diferențe semnificative statistic.

O astfel de contradicție aparentă în rezultatele asociate, desigur, cu un număr mic de pacienți analizați în grupuri prognostic citogenetic, cu diferite modele si chimioterapie volum studii, definiții diferite ale grupurilor de predicție. Cu toate acestea, este important să se sublinieze că excluderea markerilor citogenetice în grupuri comune de pacienți prin compararea eficacității allo-BMT cu chimioterapie (donator este / donator nu) prezintă diferențe semnificative în supraviețuirea fără boală: MRC - 54% vs 42%, EORTC - 46% vs 33% . Supraviețuirea globală a pacienților care au suferit alo-BMT sau chimioterapie nu a fost diferită [2,8,10].

Așa cum dezasamblat mai sus caracteristici de prognostic poate fi simplu: numărul de celule albe din sânge și întruchipare AML. Pe această analiză, cercetătorii francezi nu au reușit să identifice orice diferente in supravietuirea fara boala la pacientii care au suferit o allo-BMT sau consolidarea ridicat [7] (Tabelul 12).

În general, analiza supraviețuirii fără boală fără a ține cont de risc în acest studiu a produs, de asemenea, diferențe semnificative statistic: 44% (donor este) și 38% (fără donator).

Cifra numai unirea pentru toate cele patru studii a fost rata de mortalitate de transplant: MRC - 19%, EORTC - 17%, GOELAM- 22%, US-intergrup - 20% [3,13,7,5].

Rezumând rezultatele analizei eficacității transplantului de măduvă osoasă alogenă și chimioterapie, putem concluziona că răspunsul la întrebarea, care fac și care fac transplantul de măduvă osoasă alogenă, nu există. Toate răspunsurile sunt legitime în cadrul fiecărui studiu individual. Pentru concluzia generală prea puțini pacienți din grupurile sunt prea diferite de design de studiu.

Cu toate acestea, este evident că transplantul de măduvă osoasă alogenă imbunatateste supravietuirea fara boala a pacientilor. Aceste diferențe pot deveni mai semnificative, adică, o influență asupra supraviețuirii globale, în cazul în care procentul mai mic de mortalitate asociată cu procedura de transplant de măduvă osoasă (utilizarea celulelor periferice stem din sange, regim conditionat nonmyeloablative).

6. b) Analiza eficacității transplantului de măduvă osoasă alogenă, comparativ cu chimioterapia poate fi realizată prin metoda geaman, atunci când un pacient care a suferit transplant în baza de date cu potrivire două "geamăn" - pacienți, adaptate în funcție de vârstă, AML realizare, caracteristicile AML remisia timp și durata de remisie inainte BMT, volum identic chimioterapie. În acest test, toate avantajele în favoarea alogenice BMT [1] (Tabel. 13).

Notă: * - diferențele sunt foarte semnificative p<0,03

Acești cercetători susțin că transplantul de măduvă osoasă alogenă care urmează să fie efectuate la toți pacienții cu LAM care au un frate-HLA identic, indiferent de grupul de orice prognoză. Pentru a confirma această poziție în Germania, a inițiat un studiu al cărui scop este de a compara cele trei variante de tratament post-remisie (alogen, transplantul de măduvă osoasă autologă, chimioterapie). Și randomizare înainte de tratament se va efectua, programul de chimioterapie trebuie să fie efectuate în intervalul de timp strict, grupul de comparație va fi echilibrat de toate indicațiile previziunile vor fi incluse mai mult de 2.000 de pacienti. Singura excepție de la aceste principii rigide ale studiului vor fi pacienti cu mai multe aberații cromozomiale - acestea vor fi oferite un transplant de măduvă osoasă alogenă imediat după remisia bolii (legate sau nu legate).

Dovezile de necontestat beneficiile transplantului de măduvă osoasă alogenă poate servi ca o analiza a tratamentului pacientilor cu LMA la prima remisiune (15-55 ani), toate acestea au fost observate și tratate în regiunea Nord UK [11]. Astfel, dintre cei 133 de pacienți, remisie completă a fost realizată în 92 (69%). După două cursuri de inducție și două cursuri de consolidare (Minute MRC-10), toți pacienții au fost îndepărtați de la tratament și cei care au fost compatibile HLA transplant donor alogenic de măduvă osoasă a fost realizată. Dintre cei 54 de pacienți cu vârsta sub 40 de ani, s-au găsit 27 de donatori. 21 efectuat allo-BMT. Rata de supraviețuire fără recădere 10 ani dupa fost pacientii remisie terapie intrerupt, 24% și 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Datele din centrul nostru cu privire la punerea în aplicare a pacienților BMT alogen cu LMA la prima remisiune sunt prezentate în tabelul. 14.

Rezultatele studiului nostru mic confirmă pe deplin rezultatele altor autori: o rată scăzută de recidivă, dar mortalitatea ridicată de la TCM

7. Implementarea atât transplantul de măduvă osoasă autologă și alogenă la pacienții cu LMA la prima remisiune nu rezolvă problemele globale ale terapiei acestei boli, ca jumatate din pacientii - persoanele în vârstă de 60 de ani, remisiune completă se realizează în doar două treimi din pacienții cu vârsta mai mică de 60 de ani, plus - toate celelalte aspecte de selecție. Cu toate acestea, transplantul de măduvă osoasă, alogen mai ales - este un nou mod de direcționare a tumorii. Alogen BMT inducerea fenomen, cum ar fi "grefa-contra-leucemie" - cele mai eficiente efecte anti-tumorale, este o rampă de lansare pentru modelarea și crearea de noi metode de imunoterapie care nu presupun ca TCM în sine, cu un număr mare de efecte secundare.

Referințe:

1. Th. Buchner, R.P. Gale și colab. Blood 1993 vol.82 N 10 Supl.1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens et al The Lancet 1998 v 351 pp 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley și colab acută Leucemii VII 1998 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 1093-1096.

4. carte AK Burnett Educațională al cincilea Congres al EHA, douăzeci și cinci au 28 iunie 2000, Birmingham, Marea Britanie, pp 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum și colab N Engl J Med 1998 v 339 pp 1649-1656.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone și colab Blood 1997 v 89 N 7 pp 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon și colab Blood 1997 v 90 N 8 pp 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier și JY Cahn al acuta Leucemii VIII 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 661-664.

9. JL Harosseau. carte educațională a șasea Congresul EHA, douăzeci și un-24 iunie 2001, Frankfurt, Germania, pp 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. Suciu ș.a. Br J Haematol 1998 v 102 pp 1874-1882.

11. Proctor și colab. Leucemie 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth și colab Blood 2000 96 N v 13 pp 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze și colab N Engl J Med 1995 332 v N 4 pp 217-23.