Antagoniști ai receptorilor de Farmacologie la angiotensina II, în practica clinică, în lumina strălucitoare începutul secolului XXI, la capătul unui tunel lung

V.Yu.Mareev

Cardiologie Institutul de Cercetare. AL Myasnikov Cardiologie Ministerul Sănătății, Moscova

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury SRAA și funcțiile și rolul său în dezvoltarea bolilor cardiovasculare iprogressirovanii sistem Issledovanierenin-angiotensină-aldosteron (SRAA), corpul și rolul său în bolile de emergență și progressirovaniimnogih ale aktivnoprodolzhaetsya sistemului cardiovascular timp de peste 100 de ani. În acest fel au fost de deschidere și temporare eșecuri iyarchayshie, îndoială zastavlyavshieuchenyh și chiar se retragă. konechnomitoge Cu toate acestea rezultatele SRAA de cercetare, astfel organichnovhodili în medicina practică, că acest lucru ar putea bytprimerom cum ipoteze îndrăznețe transforma vnauchnye fapte și apoi traduse în crearea de medicamente effektivnyhlechebnyh. În acest fel puteți vydelitneskolko etape importante:
1. În 1898 și Tiegerstadt Bergmanpokazali care extrage soderzhitveschestvo cortexul renal, care poate crește tensiunea arterială (BP), pe care au numit renină. Acest lucru sa dovedit pervoystupenyu de cercetare SRAA, deși renina a fost izolat iidentifitsirovan mult mai târziu.
2. In 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya și colab. creșteri demonstrate chtoAD după prinderea arterelor renale, și pus în contact cu activarea etoteffekt genera reninei.
3. La sfârșitul secolului al 30-godovHH Kohlstaedt și colab. și Munoz și soavt.predpolozhili că serviciile nu posedă renina gipertenzivnymdeystviem, ca substrat pentru generarea de substanță istinnogipertenzivnoy.
4. În cele din urmă, în 1940, rabotayasamostoyatelno, Page si Braun-Menedes descrie o substanță care primul și al doilea numit angiotonin -gipertenzinom, a primit mai târziu numele"angiotensina" (Și chiar mai târziu -"angiotensina II"). Ei au arătat că reninyavlyaetsya un catalizator în sinteza angiotensinei II (AII), care joacă un rol esențial în homeostazia nivelului tensiunii arteriale a organismului iregulyatsii.
5. La sfârșitul anilor '50 un număr de oameni de știință, inclusiv și Gros eronats (1958), demonstrează o predshestvennikomaldosterona chtoangiotenzin directă și în final formează o abreviere populyarnuyusegodnya SRAA.
6. Structura angiotensinogenului, angiotensină I și AII a fost descifrat în 1950-1970gg., Activitatea multor cercetători, inclusiv Brown este Skeggsi.
7. kontse60 o serie de studii (inclusiv Ng și Vane, atakzhe Erdos și Yaung) demonstrează că prevrascheniyabezobidnogo și decapeptidă mai puțin active angiotensinei enzimă Ineobhodim scindeze doi aminoacizi iobrazuyuschy AII, - un factor cheie în SRAA. Etotferment numit"de conversie a angiotensinei" (ACE).
Fig. 1. Klassicheskiepredstavleniya de SRAA și modul de a bloca.

Tabelul Efectele 1.Sravnenie ale inhibitorilor ECA și ARA II

Astfel, 70s knachalu format pe klassicheskoepredstavlenie SRAA (Fig. 1). Rolul hiperactivare dezvoltarea RAASv si progresia de boli, cum ar hipertensiune kakarterialnaya (AH) levogozheludochka disfuncție (DLZH) și insuficiență cardiacă cronică (ICC) nu este niciodată pusă la îndoială. Rezumat etizabolevaniya întâlni nu mai puțin de 1/3 din naseleniyaRossii, și anume putem vorbi despre 45-50 milioane de oameni (!), astfel încât încercările de blocadei raznyhkomponentov activitate excesivă SRAA în scopuri terapeutice uchenyhposlednie ocupă o jumătate de secol. Principalul posledstviyahronicheskoy negativ SRAA hiperactivitate și creșterea kontsentratsiiee efectoare principal AII, ksleduyuschemu limitate, în principal:
-vazokonstriktsiya-
- antidiureza;
-proliferarea celulelor, ceea ce duce la remodelare (schimbări patologice) organe țintă (inimă, rinichi, vase de sange, creier);
- sinteza ADN-ului și a proteinelor;
- Sinteza stimulyatsiyaizbytochnogo de hormoni care acționează sinergestichnos SRAA (catecolamine, aldosteron, vasopresină, endotelin, etc.).
Sa presupus că blocarea acțiunii SRAA (în osnovnomAII) pot fi scoase din poziția și pozvolituspeshno ajuta la mai multe milioane de pacienti szabolevaniyami cardiovascularesistem. Kakvidno în Fig. 1, patru printsipialnyepodhoda la blocarea SRAA poate fi identificat (numere de la 1 la 4), fiecare unde sunteți teoretic esențial.

Fig. 2. Sovremennyepredstavleniya de SRAA și modul de a bloca.

Fig. 3. Selektivnostblokady valsartan primul receptor de tip angiotensină (AT1).

Fig. 4. agravarea CHF Spitalizare popovodu atunci când este utilizat într-un studiu de valsartan iplatsebo Val-Heft.

Fig. 5. spitalizarea pacienților cu ICC și trupul acesta muritor atunci când se utilizează valsartanul iplatsebo în subgrupul de pacienți care nu au luat ACE vissledovanii Val-Heft.

Fig. 6. raznyhkombinatsy Efectul modulatorilor neurohormonali riskzabolevaemosti + mortalitate la pacienții cu ICC în issledovaniiVaI-Heft.

Fig. 7. Schema titrovaniyadozirovok droguri în proces VALIANT.

Blocanții caracteristici principale SRAA vistoricheskom punct de vedere istoric, primul aspect a fost utilizat în Competitori klinicheskoypraktike antagonistaldosterona spironolactonei (numeral 4 din Fig. 1) .Preparat ocupă receptorii și nu le permite soedinitsyas aldosteron. Mai mult de 40 de ani de uspeshnoprimenyalsya spironolactonei ca CHF atracție diuretic de economisire a potasiului. Astăzi vorbim despre dozahspironolaktona mici ca modulator neurohormonal care permite de a încetini remodelarea cardiacă și a vaselor (mozhetbyt?) Și progressirovaniedekompensatsii lent. totuși principalul dezavantaj konkurentnyhantagonistov ca efectele blocante de aldosteron le RAASyavlyaetsya prea "scăzut" lokalizatsiyaeffekta, prindere numai acțiunea aldosteron și dezvoltarea altor neprepyatstvuyuschaya negativ vliyaniyAII (Fig. 2). Prin urmare, în tratamentul hipertensiunii și DLZhspironolakton și analogii săi este acum aproape un nefolosit.
Dlyapreodoleniya aceste neajunsuri, la rândul său, de 60-70-hgodov a folosit o noua abordare - (. Indicat de numărul 3 din figura 1) blokadaretseptorov la AII Teoretic, această idee a fost aproape de primeneniyualdaktona - utilizarea de droguri peptidă, structură similară cu IAI, care ar putea okkupirovatretseptory si nu lasa AII au neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretic, hormon stimulator și efectele proliferative. In tovremya au sintetizat unele preparate de peptide, din care cel mai bun a fost saralazin (Turker și colab., Pals și colab.). Cu toate acestea, în ciuda namnogoobeschayuschee efect hipotensiv, 70s kseredine saralazin a fost scos din practică. Acesta bylosvyazano, în primul rând, faptul că a existat numai din cauza formei intravenoase și poate cauza scurt chtotrebovalo perfuzii continue lungi. darcel mai important, la mijlocul anilor '70, sa demonstrat efectul saralazin chtopolozhitelny apare numai priiskhodno nivel înalt AII și, invers, atunci când nizkoyaktivnosti droguri SRAA ar putea imbunatati tensiunii arteriale istimulirovat sintezei de aldosteron (J.Brown isoavt. 1975-1976). În cele din urmă, în al treilea rând, în clinică au fost inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), blocante ale sintezei AII, iar problema părea că reshennoy.Tak nu saralazin deveni un drog, și întreaga direcție bylootbrosheno în urmă. Numai la începutul anilor '90 antagoniști ai receptorilor de angiotensină sinteznepeptidnyh (ARA) cu efect prelungit și primenyaemyhperoralno, interesul reînnoit în perspektivnomuvidu tratament (Timmermann și colab., 1991).
cerere IAPFpokazana punctul numarul 2 din Fig. 1. Aceste medicamente au fost primii 70 de ani (primul inhibitor ACE a fost izolat teprotidă izyada șarpe zhararaki) și timp de 25 de ani personificate soboynaibolee cel mai bun mod de a blocării activității SRAA hipertensiune prilechenii, insuficiență cardiacă cronică, infarct miocardic (PKC) și insuficiență DLZH renală. Așa cum vidnona Fig. 1, pentru o lungă perioadă de timp sa crezut ca inhibitori ai ECA mogutblokirovat sinteza AII, și, în consecință, studiile ulterioare deystvie.Odnako
SRAA au arătat că acest sistemaustroena mult mai dificilă (vezi. Fig. 2). După cum se poate observa, vsinteze AII care implică diverse fermentnyesistemy, multe dintre ele (așa-numita cale neAPF-dependentă de sinteza AII) nu sunt controlate IAPF.Poetomu în anii '90, a devenit evident că inhibitorii ECA nu blochează formarea și activitatea AII sposobnypolnostyu SRAA la pacienții cu boli cardiovasculare. Adopolnitelnoe efectul inhibitorilor ECA asupra kininazu II, chtopozvolyaet preveni descompunerea bradikininei și uvelichivatsoderzhanie oxid și prostaciclina nitric, kromepolozhitelnogo organ-acțiune inekotorymi însoțită de complicații (de exemplu, dezvoltarea tuse).
În cele din urmă, blocada chetvertoyvozmozhnostyu SRAA este ispolzovanieingibitorov de renină (prezentată în figura 1 din Fig. 1) .Cu toate acestea, în ciuda tuturor interesului și abordarea perspektivnosttakogo, trebuie recunoscut faptul că pentru a testa polnomasshtabnyhklinicheskih încă destul de departe.

lui Diskussii90: inhibitori ai ECA sau angiotensinei II
1) Teoria
Trebuie remarcat faptul că, în cele 90 de godydiskussii, practic, a mers cu privire la care dintre cele două gruppblokatorov SRAA are avantaje: horoshozarekomendovavshie se IECA sau rapid clinica poyavivshiesyav nou ARA nepeptidici II. Pentru chetkopredstavlyat în prezent diferențele dintre aceste gruppamilekarstv, trebuie încă să fie clarificate pozițiile neskolkoteoreticheskih.
Fiecare hormon din organism (și AIIne excepție) exercită receptorii săi efecte cherezspetsialnye. Acum, sa dovedit că tipuri de receptori imeetsyaneskolko la AII (la merechetyre). În prezent, elucidat rolul a două dintre ele este mai întâi (AP1) și tipuri de secunde (AP2). Așa cum Figura vidnona. 2, opusul lor rol în mai multe moduri. Dacă cherezAR1 efectuează toate fiziologice de bază (nefavorabile în hipertensiunea, insuficiența cardiacă și DLZH) Efecte AII, vasoconstricția, proliferarea celulară și țintă remodelirovanieorganov, antidiureza, stimularea sintezaneyrogormonov, efectul asupra unui al doilea tip de receptor, prin contrast, poate determina proprietățile de barieră ale zheAII. Această auto-apărare a organismului, care este caracteristic mai dlyafunktsionirovaniya sisteme neurohormonali.
Osobennostsituatsii că inhibitorii ECA nu numai polnostyublokiruyut sinteza AII, dar ele nu sunt atenuează selectiv egovliyanie pentru toate tipurile de receptori, și anume, și rău, și horoshieeffekty SRAA. Același lucru este valabil și pentru prima ARA IIsaralazinu, pe care am menționat mai sus. Sintezirovannyezhe începutul anilor '90 ARA nepeptidică II obladayutsvoystvom este extrem de selectiv blocarea doar primele receptorii tipangiotenzinovyh. După cum se vede în Fig. 3, unul izsovremennyh ARA II valsartan deja foarte malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blochează legarea la receptorii mechennogo125J saralazin primul tip (chastris ramase. 3). În același timp, a doua blocada receptorilor tipanachinaet manifestă concentrare numai slab 14,5mkmol, adică 65 000 de ori mai mare (în partea dreaptă a fig. 3) .Pentru comparație arată efectul opus selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). Acest lucru face ca vizate vysokayaselektivnost blokadunegativnyh acțiunea părți SRAA și stimularea vozmozhnyhzaschitnyh proprietăți caracteristice AII valsartanului andother ARA II moderne.
Prin urmare, dacă veți compara teoreticheskieeffekty IECA și ARA II, se pot identifica suschestvennyerazlichiya (Tabel. 1).
După cum puteți vedea, aveți nevoie pentru a evalua ceea ce este cel mai bine - blocada boleepolnaya SRAA folosind ARA II sau boleeraznostoronnee, dar nu un astfel de efect pronunțat de inhibitori ai ECA Kaknau SRAA, iar sistemul kalikrein chinină. Bolnav, teoretic, ARA II pot avea efecte chislopobochnyh mai puțin decât inhibitori ai ECA. Cu toate acestea, kakhorosho știu, practica este singura kriteriemistiny.
2) Practica. Care sunt avantajele ARAII?
Eficacitatea II ARA și în AH studiat, încă în CHF în studiile controlate cu placebo și vsravnenii cu alte medicamente (vchastnosti cu ACE).
Pentru ARA II caracteristică dozozavisimyygipotenzivny efect stabil. Astfel, valsartan vdozah succesiv 10, 20, 40, 80, 160 și 320 mg, reduce tensiunea arterială de 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. respectiv articolul dlyasistolicheskogo și a tensiunii arteriale diastolice. Reducerea semnificativă ADnablyudaetsya pornind de la doze de 80 mg valsartan.Acest efect persistă zile posleodnokratnogo primirea si nestingherita in timpul tratamentului cu două letnepreryvnoy. Când monitorizarea 60,000 bolnyhchislo presiune stabilă mai scăzută a ajuns la 90%.
foarte important valsartanul avantaj este prostayafarmakokinetika și farmacodinamia care să permită cu succes atribui ilegko în klinicheskoypraktike sale reale.

• Valsartanul este un medicament în sine, și anume transformare metabolică robust în ficat.
• Horoshovsasyvaetsya, concentrația maximă atinsă ore cherez2-4.
• Periodpoluvyvedeniya este de 9 ore.
• Excreția este, în principal tractului cherezzheludochno (70%) și mai puțin de rinichi (30%), care vă permite să prescrie în condiții de siguranță preparatpatsientam cu insuficiență renală și pozhilymbolnym.
• sbelkami Comunicarea este 94-97%, ceea ce este bine acționează pozvolyaetvalsartanu la nivelul tesutului iokazyvat organ-acțiune.

cele mai multe ARA importantă diferență II (în special, valsartan) este de securitate isklyuchitelnyyprofil, nu pentru a distinge aceste medicamente otplatsebo. Astfel, în studiul de mai 2300patsientov tratate număr valsartan pobochnyhreaktsy a fost de 15,7% (tuse - 0,8%) protiv14,5% în grupul placebo (tuse - 0,7%). Otmenapreparata, din cauza reacțiilor adverse grave sostavila2,4% valsartan în tratament, comparativ cu 4,1% în gruppeplatsebo. Mai mult decât atât, odată cu creșterea dozelor de până la 320 de reacții adverse mgchastota nu cad.
Este important ca ARA II, la pacientii cu diabet zaharat de droguri otlichnoperenosyat concomitent reduce proteinurie. În valsartan pryamomsravnenii excelat pe acest indicator IAPFkaptopril. Și proprietățile unice ale valsartanului mozhnoschitat nici un efect negativ asupra potenței. După cum este bine cunoscut, acest efect secundar este unul dintre glavnyhprichin nonadherence terapiei bărbați hipertensivi dlitelnoygipotenzivnoy. Într-un studiu orb, perekrestnomsravnitelnom cu atenolol Activitatea uluchshenieseksualnoy a bărbaților hipertensivi prinimavshihvalsartan fost dovedită.
In dvuhissledovaniyah valsartan tratamentul hipertensiunii arteriale cu napryamuyusravnivalsya inhibitor ECA enalapril (Mallion și colab., 1997) ilizinoprilom (negru et al., 1997).
efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA și ARA IIb ambele studii nu a fost diferit, și anume, effektivnostokazalas egale. Dar efectele secundare de multe ori razvivalispri numirea de inhibitori ai ECA. Astfel, enalapril reacții (20 mg) vyzyvalpobochnye la 6,3% dintre pacienți și valsartan (80 mg) - 1,1% tratate. Intr-un alt studiu, lisinopril (10 mg) a fost cauza tusei la 8% dintre pacienți, în timp ce Auto valsartan tratament (80 mg) podobnoeoslozhnenie intalnit de 8 ori mai puțin.
În cele din urmă, în comparație directă cu celelalte ARA II, strămoșul acestei clase de losartan (50 mg, crescând până la 100 mg) a fost dovedit boleevysokaya activitate valsartan hipotensivă (suvelicheniem 80 mg până la 160 mg). măsurarea zilnică a tensiunii arteriale pokazalobolee o reducere semnificativă atât ziua cât și nochnogoAD aplicarea valsartanului. a crescut semnificativ ichislo "pârâți" tratamentul cu 54,5 până la 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee efectele hemodinamice ale valsartanului bylodokazano pentru pacientii cu CHF. Intr-un studiu efectuat în Rusia, gemodinamicheskayaeffektivnost comparat trei doze de valsartan (40, 80 și 160 mg), placebo și 10 mg de lisinopril (V.Mazayev și colab., 1998). Efectul maxim este atins atunci când se utilizează 160mg valsartan (scăderea pulmonară davleniyana capilar 7,0 mm Hg. V., și debitul cardiac pentru a crește 1,09l / min) comparativ cu lisinopril (-2.5 mm Hg. V. Si 0,33 l / min) și mai placebo. În altă issledovaniyahbylo sa dovedit că efectele hemodinamice valsartananosit dependente și depozitate la krayneymere timp de 12 săptămâni, doza (L.Baruch și colab., 1999).
Mai mult decât atât, rezultatyryada studii experimentale au demonstrat utilizarea ARA chtokombinirovannoe II cu IECA mozhetprevoskhodit eficacitatea fiecărui votdelnosti medicament. Această cauză atât gemodinamicheskogodeystviya și, în special, impactul asupra neurohormones, în special de aldosteron (F.Spinale et al., 1997).
Se pare că ARA II, veni cu siguranță în practică gotovypotesnit pe tronul inhibitori ai ECA și chiar pretind chtobyzanyat locul lor. Cazul a rămas pentru un pic, dokazatpreimuschestva noua clasa de medicamente în dlitelnyhmnogotsentrovyh de cercetare, medicament otvechayuschihtrebovaniyam bazate pe dovezi.
3) Practica. Eșecurile ARA II în dlitelnyhsravnitelnyh studii a ridicat în mod neașteptat întrebarea cu privire la viitorul acestui grup de medicamente
Așa cum se întâmplă de multe ori în cardiologie, medicină, în primul rând a început să folosească în tratamentul hipertensiunii arteriale ilish apoi transferat la pacientii cu CHF. Cu toate acestea, kogdadelo vine vorba de studii pe termen lung, de lucru cu CHF polecheniyu încrezător înaintea studiului, pacienții cu hipertensiune provodimyeu. Un astfel de curs al istoriei otmechalsyadlya inhibitori ai ECA, posledovatelnostsobyty aceeași era caracteristică ARA II. Prin nastoyaschemumomentu finalizat patru mari sravnitelnyhissledovaniya ARA II cu inhibitori ai ECA la pacienții cu ICC și fără epopeile.
Vnachaleneobhodimo trei kotoryestaralis principale teză se dovedesc în studiile cu ARA II:
1. Cercetătorii Naiboleeoptimistichno minte predpolagalidokazat o mai mare eficiență și în același timp bolshuyubezopasnost ARA II, comparativ cu un inhibitor al ECA. Potrivit takihissledovateley, ARA II au fost "mătura"inhibitori ai ECA și să le ia o poziție de lider în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace, DLZH, PKS, insuficiență renală, etc.
2. Mai mult"reținut" un grup de oameni de știință predpolagaladokazat eficacitate egală a inhibitorilor ECA și ARA II, sub rezerva din urmă bolsheybezopasnosti. Într-un astfel de scenariu ARA II dolzhnybyli înlocui treptat pacienți IECA imeyuschihpobochnye reacție, insuficiență cardiacă severă, îmbătrânire, boli imeyuschihsoputstvuyuschie (în special diabetul inarushenie funcției renale), și, de asemenea, la molodyhgipertonikov nedorind să sufere de pobochnyhreaktsy tratament.
3.Naibolee "teoretic" încălțate chastkardiologov presupune utilizarea combinată a inhibitorilor ECA iara II pentru blocada mai completă și eficientă a pacienților vosobennosti SRAA cu CHF. Speranțele s-au bazat pe Nate, va fi posibil să se reducă dozele de medicamente utilizate și evitarea reacțiilor adverse, terapia semnificativă povysiteffektivnost.
Primul studiu comparativ, până ce losartan ARA II în comparație cu IAPFkaptoprilom clasic a fost protocolul ELITE. Autorii etogoissledovaniya tratate în mod convențional "vtoroykategorii" cercetători și a încercat dokazatbolshuyu de siguranță losartanul skaptoprilom comparativ. La aceasta a fost aleasă și modul de sootvetstvuyuschiydozovy: mică doză terapeutică mg losartana50 împotriva unei doze foarte mari de captopril 50 mg de 3 ori pe zi. Ca rezultat, numărul de preparate anulări pobochnyhreaktsy din cauza a fost de 12,2% în grupul de losartan (kashel- 0%) și 20,8% în grupul captopril (tuse -3.8%). Diferențele au fost semnificative din punct de vedere statistic (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, era culmea speranțelor de succes II vkonkurentsii ARA cu inhibitori ai ECA. Cu toate acestea, aceste neașteptat truc murdar rezultatysygrali cu cercetatorii.
După ELITE okonchaniyaprotokola luat imediat bespretsedentnoereshenie petrec losartanul mult mai sravnitelnoeissledovanie și captopril (mai 3000patsientov), ​​al cărui scop principal provozglashaetsyadokazatelstvo beneficii ale losartanului la pacienții care influențează nasmertnost cu CHF. Conform ipotezei losartandolzhen a fost de a reduce riscul de deces dekompensirovannyhbolnyh cu 25% (!) În comparație cu captopril. cercetatorii Inymislovami liniște a ieșit din tabără"moderat" un grup de arzătoare storonnikovpreimuschestv ARA II (conform definiției noastre, dannymvyshe). Chiar și dozele au fost doza izmeneny- scăzută de losartan (50 mg) față de captopril ochenvysokoy (150 mg). Dar asta a fost bun pentru dlyaissledovaniya de securitate sa dovedit dlyaprotokola nepotrivit conceput pentru a confirma bolshuyueffektivnost. Din păcate, studiul ELITEII Nu sa terminat cum era de așteptat. Formalnolosartan nesigure la 12% a riscului de deces și Na20% a crescut - riscul de moarte subita, plus uspeshnyhreanimatsy comparativ cu captopril (ofitsialnyekonechnye puncte de studiu). Cu toate acestea, este punct de vedere moral byloporazheniem, deoarece riscul de moarte subita sa dovedit a fi cu 23% mai mică în naznacheniikaptoprila decât atunci când lecheniilosartanom. Acesta este rezultatul opus o spre ipoteza primară. Dacă etogoprotokola asumat autorii (așa cum a fost cazul cu issledovaniemELeuTE) dovedesc echivalență Inhibitorii ECA și ARAII, rezultatele pot fi interpretate kakneytralnye sau moderat negativ. In realitate itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom au fost percepute ca o nouă clasă de medicamente învinge hotyavnov confirma exactitatea celor mai bune perenosimostlosartana comparativ cu captopril. Dacă rezultatypredyduschego studiu a fost punctul culminant în istoria Sarah II în tratamentul insuficienței cardiace, atunci elita rezultatele II au fost dezamăgire samymgorkim.
În cele din urmă, a treia ipoteze majore osovmestnom aplicare IECA și tratament ARA II în HSNrealizovyvalas protocol RESOLVD, în kotoromARA II candesartan comparativ cu enalapril inhibitor al ECA și ihkombinatsiey. Obiectivul principal al studiului a fost vdokazatelstve avantaje comparativ cu combinația skazhdym dintre medicamente separat. Issledovalasgipoteza că combinația de inhibitori ACE și ARA II va luchsheblokirovat procesele de remodelare ventriculară stângă în iaktivnost neurohormones. Având în vedere că issledovaniebylo a inclus doar 769 de pacienți, The vliyaniyalecheniya studiu asupra morbidității și mortalității nepredpolagalos. Studiul RESOLVD confirmat chtopri combinația de inhibitori ACE și ARA II în naibolsheystepeni blocat remodelarea serdtsa.Odnako scăderea activității neurohormones observată lishna săptămâna 17 de tratament, iar după 43 de săptămâni este deystvieischezalo, adică fenomen observat"evadare" efectul descris anterior dlyaIAPF. Dar, în evaluarea mortalității pacienților a dezvăluit că a fost de 3,7% în grupul enalapril, 6,1% și 8,7 candesartan vgruppe% în grupul de asociere. Rezultatele Etinegativnye a cauzat protocolul dosrochnoyostanovki RESOLVD. Prin ele însele, aceste cifre, care nu au fost incluse în numărul de studii oficiale konechnyhtochek nu indică ARA negativnomvliyanii II și combinarea lor cu inhibitori ai ECA la pacienții smertnostdekompensirovannyh. Cu toate acestea, cu un ELITE sitogami estimat - II voprosperspektivy au chemat întreaga clasă de medicamente. Mulți autori stalikritikovat foarte ideea de a compara inhibitori ACE și ARAII, din moment ce a fost întotdeauna bazat pe clasa ipoteza chtoposledny de medicamente nu mai rău decât inhibitori ai ECA și anumite luchsheplatsebo. Cu toate acestea, calculele retrospective studiilor privlecheniemdannyh ale inhibitorilor ECA comparativ cu placebo (SOLVD terapeutice) și inhibitori ai ECA împotriva ARA II (ELITE, ELITE II și RESOLVD) neconfirmat această ipoteză. Reducerea riscului de deces si spitalizari smertiplyus folosind ARA II dostovernone diferit față de placebo (S.Berry et al., 2001). Etopozvolilo J.McMurray și colab. îndoială că, în general, superior față de placebo ARAII ca mijloc lecheniyadekompensatsii, precum și necesitatea de a se îndoi provedeniyane comparative și issledovaniys controlate cu placebo-ARA II.
Până în 2000. Perspectivele ARA II în tratamentul, cel puțin mai mult de HSNkazalis nechtoekstraordinarnoe sumbru și necesară pentru a inversa etusituatsiyu.

Valsartan vroli salvator. Rezultatele studiului Val-Heft este motivul pentru care stive așteptată cu nerăbdare la sfârșitul rezultatelor studiului ipredstavlenie protocol Val-Heft în kotoromissledovalsya ARA II valsartan, despre meritele kotorogomy menționate mai sus. Fără exagerare, putem spune rezultatele chtonegativnye ale acestui studiu ar navernyakazakryli ARA II oportunitate de a pretinde Náměstí una dintre principalele medicamente în tratamentul CHF.
Val-Heft -mnogotsentrovoe, dublu-orb, kontroliruemoeissledovanie placebo incluzând 5010 pacienți cu ICC, cu fraktsieyvybrosa (FE) a ventriculului stâng mai mică de 40%, sunt diuretice nalechenii, digitalice și inhibitori ai ECA (92,6%). Am testat ipoteza ca o completare a terapiivalsartana rutină (doze ajustate, cuprinsă între 40 și la 160 mgdvazhdy pe zi), comparativ cu placebo, va afecta mortalitatea naobschuyu și punctul combinate (mortalitate spitalizare + + + succes resuscitare necesară vovnutrivennoy terapie cu diuretice sau inotropnymiagentami), Caracteristici incidenta rizuyuschuyu iprogressirovanie a bolii. Împreună cu această issledovalasdinamika starea clinică și kachestvazhizni hemodinamic. Durata de observație a pacienților ar trebui să bylasostavlyat de la 1,5 la 3,5 ani, dar studiul byloostanovleno precoce după atingerea 906 puncte tverdyhkonechnyh - moartea pacienților.
Rezultatele au fost dolozheny15 noiembrie 2000, la o reuniune a assotsiatsiiserdtsa americane și, din fericire, Ei au fost pozitive și"salvate" Toate ARA Grupul II de la uitare. a fost observată Popokazatelyu pridobavlenii mortalitate totală modificări la terapia standard ICC ARA II valsartanaili placebo. Dar issledovaniikombinirovannoy punct final decompensare otrazhayuscheyzabolevaemost și progresia, complexul de incluziune a tratamentului cu valsartan HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili riscul de a fi lovit în unitatea de terapie intensiva, la 13,3% (p = 0,009) redus. După cum se vede în Fig. 4, mai expuse riscului suschestvennosnizhalsya de spitalizare a pacienților cu ICC priprisoedinenii convenționale terapie valsartan II ARA (la 27,5%, p = 0,00001). Și, după cum se poate vedea, krivyeraskhodyatsya foarte devreme și de divergență lor continuă sfârșitul kmomentu al studiului. Acest lucru indică faptul că Otomi efectul utilizării valsartanului apare uzhev în prima săptămână de tratament și cel puțin să nu oslabevaetv în timpul observației. valsartan deystviekombinatsii pozitiv cu un inhibitor ECA a fost urmărită ipozhilyh pacienți tineri, bărbați și femei cu etiologie ischemică și nonischemic decompensării, cu o fracție de ejecție scăzută redusă iumerenno, adică, podgruppahobsledovannyh la toți pacienții. Acest lucru permite combinarea rekomendovatissleduemuyu dintre toți pacienții cu ICC.
În general, protokolVal-Heft pe planificate de autorii săi otnosilsyauslovno treime din contactul selectat de mai sus idei -issledovat eficiență combinate primeneniyaARA II valsartan și inhibitor ECA în tratamentul CHF. Și acest obiectiv byladostignuta. Cu toate acestea, așa cum sa arătat mai sus, 7,4% dintre pacienți (grupul valsartan 185B și 181 în grupul placebo) și nu poluchaliIAPF în acest relativ mic de valsartan podgruppepatsientov direct, comparativ cu placebo. Studiul Etachast este de excepțională valoare științifică ca iprakticheskoe pozvolyaetobektivno prima dată pentru a evalua eficacitatea ARA II (valsaratana) vsravnenii cu placebo în tratamentul insuficienței cardiace cronice. Rezultatypredstavleny în Fig. 5. După cum se poate observa, valsartanvysokodostoverno a redus riscul de morbiditate si pacienti smertnostidekompensirovannyh. Reducerea riscului de sostavilo44,5% (p = 0,0002), care este chiar mai mare decât în ​​primeneniiIAPF. Și valsartanul a depășit în mod semnificativ alte ARA II (losartan si candesartan) cu privire la impactul asupra prognosticului pacienților sHSN. Acest lucru se poate datora alegerea modului pravilnogodozovogo (valsartan administrat la optim dozedo 320 mg / zi, în contrast cu o doză mică losartana50 mg / zi) și cu activitate mai mare preparata.My discutate anterior gipotenzivnoedeystvie valsartanului mai pronunțată comparativ cu losartan .
Important itogomissledovaniya poate fi considerat faptul că valsartanul primeneniekombinatsii cu un inhibitor ECA pentru insuficienta cardiaca a fost semnificativ uluchshaetklinicheskoe (dificultăți de respirație, respirație șuierătoare în plămâni, umflare, oboseală), parametrii hemodinamici (EF) și pacienți cu kachestvozhizni CHF. Cu alte cuvinte, nu tolkoumenshalas pacientii cu boala, dar, de asemenea, decompensare uluchshalostechenie.
Astfel, putem concluziona că:
- primenenievalsartana în asociere cu inhibitori ai ECA imbunatateste pentru spitalizări CHF si reduce popadaniyabolnyh riscului CHF resuscitării otdeleniya-
- sugerează că tratamentul cu valsartan și ARA II, fără asociere cu un tratament eficient IAPFbudet HSN-
- pentru prima dată demonstrat în mod concludent chtopri slabă tolerabilitate IECA temerile bolnymbez decompensate pot fi numiți ARA II valsartan;
- imeyuschiesyasegodnya date, se lasă să se ia în considerare efectul este dovedit valsartananaibolee comparativ cu ARA drugimipredstavitelyami clasa II;
- rezultatyissledovaniya pozitiv Val-Heft reaprins studiile de speranță și kdrugim interes cu ARA II în tratarea insuficienței cardiace, nu numai, ci și pentru alte boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, PKS, insuficiență renală).
Nu există nici o cercetare serioasă, care să rezolve toate întrebările și nu au pus altele noi. protocol Etokasaetsya și Val-Heft. Analiza specială vpodgruppah a arătat că eficacitatea asocierii ARA IIzavisela cu alte medicamente. Astfel, okolo34% dintre pacienți în plus față de inhibitori ai ECA, a primit ibeta-blocante (BAB). Analiza effektivnostirazlichnyh combinații modulatori neurohormonali nazabolevaemost și mortalitatea la pacienții cu HSNprodemonstrirovan în Figura 6. Așa cum se poate observa, efectul vyrazhennyypolozhitelny a fost observat atât la naznacheniiodnogo valsartan (reducerea 44,5%), iar la egokombinatsii cu inhibitori ai ECA (reducere 21%). Cu toate acestea, terapia complex de incluziune, de asemenea, schimbă situația BAB direcția vnegativnom. După cum se poate observa, combinația de trehneyrogormonalnyh blocante nu a imbunatati prognosticul pacientilor izabolevaemosti. Astfel, în timp ce nu etotvopros Acesta va fi elucidat definitiv sleduetbyt atribuirea cu atenție BAB la pacienți în asociere naterapii ARA II și IECA. Apropo, problema nu este o combinație foarte favorabilă a BAB cu ARA II uzheobsuzhdalsya în legătură cu rezultatele studiului ELITE -II. Astfel, o combinație de captopril BAB okazalassuschestvenno o mai bună combinație cu mortalitate losartan BAB vliyaniyuna de pacienți decompensată (-44%). În același timp, losartanul per se inferior captoprilului doar 5% .Konechno, soluția finală la această problemă se află în continuare cercetări vploskosti, dar mozhnopredpolozhit astăzi că ARA II este un sistem mult mai stepenisnizhayut Activitate simpatoadrenalovoj decât inhibitori ai ECA și "nu pleca" spațiu pentru uspeshnogoprimeneniya BAB. Este evident că modulatori razlichnyhneyrogormonalnyh combinație ar trebui să depindă de tyazhestiHSN, motivele pentru care la cauzat, și caracteristici boala klinicheskogotecheniya.

Zaklyuchenie.Chto așteaptă? Astfel, astăzi putem vorbi suveranități "nizshayatochka" a fost deja adoptată în istoria de cercetare cu ARA II vkardiologii și lumină puternică a apărut în dezamăgiri tunelul kontsetemnogo și obstacole a doua poloviny90 lui. Astăzi, toate privit de cercetare nou înainte prodolzheniya- al II-lea al ARA, care dolzhnyutochnit locul acestor medicamente în tratamentul diferitelor formHSN, hipertensiune, infarct miocardic și insuficiență renală.
Interesul predstavlyayutissledovaniya ARA II, dar naiboleetselnoy diverse, cuprinzătoare și impresionant ar trebui să priznatprogrammu studii cu valsartan, are ubeditelnoprodemonstrirovavshim eficace în tratarea HSN.Naibolee unic si mozhnopriznat de studiu bine planificate VALIANT, în kotoromvalsartan utilizat la pacienți după infarct sau insuficiență cardiacă simptome miocardic acut iimeyuschie DLZH. Fig. 7 de cercetare predstavlenaskhema. După cum se poate observa, budutrandomizirovany pacienți în trei grupe: ARA II valsartan IAPFkaptopril și combinația de inhibitor valsartan + ACE. Toate gruppahdozy va fi adus la infarct miocardic rekomendovannyh.Kriterii maximă și, cel mai important, CHF strogoopredeleny. În plus, în scopul de a studia zalozhenaideya nu numai superioritatea valsartan și captopril pe un inhibitor al ECA kombinatsiis, dar, de asemenea, o oportunitate ihekvivalentnosti. La al treilea paragraf issledovaniyaukazano scopuri: "... dacă valsartan nu este boleeeffektiven decât captopril <пункт 1>, то arată că monoterapia cu valsartan cel puțin takzheeffektivna ca un tratament cu captopril mortalitatea totală vsnizhenii la pacienții care au suferit ostryyIM". Cu alte cuvinte, o astfel de formulare voprosastrahuet de la concluzii eronate. În cazul în care aceleași gipotezaekspluatirovalas în studiul ELITE II, rezultatele egogovorili că APP în effektivnostiprakticheski sa nu fie inferior "standardul de aur" CHF atracție. Ultima osobennostyuissledovaniya VALIANT unic este domeniul său de examinare -predpolagaetsya 14.500 de pacienți din kotoryhbolee 13.000 deja incluse în studiu. Este mai chemv trei protocoale de bază pentru utilizarea inhibitorilor ECA în lecheniipostinfarktnogo cardioscleroză (SAVE, AIRE, iTRACE) luate împreună. Și este deosebit de important și plăcut, chtobolee 80 de centre rusești sunt implicate în mod activ studiu vetom unic si a inclus un total de aproximativ 15% din totalul pacienților.
Principalul lucru este că studiul VALIANTverifică simultan toate cele trei ipoteze, kotoryevydvigalis ca element-cheie opredeleniyaeffektivnosti siguranță și ARA II în kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, valsartan studiat în studii dvoynyhslepyh multicentrice pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (VALUE) Și la pacienții diabetici prezența iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Numărul general de pacienți implicați în etimpreparatom de studiu depășește 35.000 (!). Avem toate nadezhdypredpolagat că rezultatele acestor studii, astfel încât zhekak și protocoale cu celelalte APA (losartan, candesartan și irbesartan), ne permit să tochnoopredelit locul al acestui grup de medicamente in boala-lecheniiserdechno vasculare. Cu toate că ar trebui să fie folosit mai mult cardiologi iterapevtami segodnyavalsartan ca mijloc de tratament al ICC și hipertensiune arterială, eficiența dokazavsheesvoyu și absența oricăror efecte sereznyhpobochnyh.

V.Yu.Mareev

Cardiologie Institutul de Cercetare. AL Myasnikov Cardiologie Ministerul Sănătății, Moscova

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury SRAA și funcțiile și rolul său în dezvoltarea bolilor cardiovasculare iprogressirovanii sistem Issledovanierenin-angiotensină-aldosteron (SRAA), corpul și rolul său în bolile de emergență și progressirovaniimnogih ale aktivnoprodolzhaetsya sistemului cardiovascular timp de peste 100 de ani. În acest fel au fost de deschidere și temporare eșecuri iyarchayshie, îndoială zastavlyavshieuchenyh și chiar se retragă. konechnomitoge Cu toate acestea rezultatele SRAA de cercetare, astfel organichnovhodili în medicina practică, că acest lucru ar putea bytprimerom cum ipoteze îndrăznețe transforma vnauchnye fapte și apoi traduse în crearea de medicamente effektivnyhlechebnyh. În acest fel puteți vydelitneskolko etape importante:
1. În 1898 și Tiegerstadt Bergmanpokazali care extrage soderzhitveschestvo cortexul renal, care poate crește tensiunea arterială (BP), pe care au numit renină. Acest lucru sa dovedit pervoystupenyu de cercetare SRAA, deși renina a fost izolat iidentifitsirovan mult mai târziu.
2. In 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya și colab. creșteri demonstrate chtoAD după prinderea arterelor renale, și pus în contact cu activarea etoteffekt genera reninei.
3. La sfârșitul secolului al 30-godovHH Kohlstaedt și colab. și Munoz și soavt.predpolozhili că serviciile nu posedă renina gipertenzivnymdeystviem, ca substrat pentru generarea de substanță istinnogipertenzivnoy.
4. În cele din urmă, în 1940, rabotayasamostoyatelno, Page si Braun-Menedes descrie o substanță care în primul rând numit angio

V.Yu.Mareev

Cardiologie Institutul de Cercetare. AL Myasnikov Cardiologie Ministerul Sănătății, Moscova

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury SRAA și funcțiile și rolul său în dezvoltarea bolilor cardiovasculare iprogressirovanii sistem Issledovanierenin-angiotensină-aldosteron (SRAA), corpul și rolul său în bolile de emergență și progressirovaniimnogih ale aktivnoprodolzhaetsya sistemului cardiovascular timp de peste 100 de ani. În acest fel au fost de deschidere și temporare eșecuri iyarchayshie, îndoială zastavlyavshieuchenyh și chiar se retragă. konechnomitoge Cu toate acestea rezultatele SRAA de cercetare, astfel organichnovhodili în medicina practică, că acest lucru ar putea bytprimerom cum ipoteze îndrăznețe transforma vnauchnye fapte și apoi traduse în crearea de medicamente effektivnyhlechebnyh. În acest fel puteți vydelitneskolko etape importante:
1. În 1898 și Tiegerstadt Bergmanpokazali care extrage soderzhitveschestvo cortexul renal, care poate crește tensiunea arterială (BP), pe care au numit renină. Acest lucru sa dovedit pervoystupenyu de cercetare SRAA, deși renina a fost izolat iidentifitsirovan mult mai târziu.
2. In 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya și colab. creșteri demonstrate chtoAD după prinderea arterelor renale, și pus în contact cu activarea etoteffekt genera reninei.
3. La sfârșitul secolului al 30-godovHH Kohlstaedt și colab. și Munoz și soavt.predpolozhili că serviciile nu posedă renina gipertenzivnymdeystviem, ca substrat pentru generarea de substanță istinnogipertenzivnoy.
4. În cele din urmă, în 1940, rabotayasamostoyatelno, Page si Braun-Menedes descrie o substanță care primul și al doilea numit angiotonin -gipertenzinom, a primit mai târziu numele"angiotensina" (Și chiar mai târziu -"angiotensina II"). Ei au arătat că reninyavlyaetsya un catalizator în sinteza angiotensinei II (AII), care joacă un rol esențial în homeostazia nivelului tensiunii arteriale a organismului iregulyatsii.
5. La sfârșitul anilor '50 un număr de oameni de știință, inclusiv și Gros eronats (1958), demonstrează o predshestvennikomaldosterona chtoangiotenzin directă și în final formează o abreviere populyarnuyusegodnya SRAA.
6. Structura angiotensinogenului, angiotensină I și AII a fost descifrat în 1950-1970gg., Activitatea multor cercetători, inclusiv Brown este Skeggsi.
7. kontse60 o serie de studii (inclusiv Ng și Vane, atakzhe Erdos și Yaung) demonstrează că prevrascheniyabezobidnogo și decapeptidă mai puțin active angiotensinei enzimă Ineobhodim scindeze doi aminoacizi iobrazuyuschy AII, - un factor cheie în SRAA. Etotferment numit"de conversie a angiotensinei" (ACE).
Fig. 1. Klassicheskiepredstavleniya de SRAA și modul de a bloca.

Tabelul Efectele 1.Sravnenie ale inhibitorilor ECA și ARA II

Astfel, 70s knachalu format pe klassicheskoepredstavlenie SRAA (Fig. 1). Rolul hiperactivare dezvoltarea RAASv si progresia de boli, cum ar hipertensiune kakarterialnaya (AH) levogozheludochka disfuncție (DLZH) și insuficiență cardiacă cronică (ICC) nu este niciodată pusă la îndoială. Rezumat etizabolevaniya întâlni nu mai puțin de 1/3 din naseleniyaRossii, și anume putem vorbi despre 45-50 milioane de oameni (!), astfel încât încercările de blocadei raznyhkomponentov activitate excesivă SRAA în scopuri terapeutice uchenyhposlednie ocupă o jumătate de secol. Principalul posledstviyahronicheskoy negativ SRAA hiperactivitate și creșterea kontsentratsiiee efectoare principal AII, ksleduyuschemu limitate, în principal:
-vazokonstriktsiya-
- antidiureza;
-proliferarea celulelor, ceea ce duce la remodelare (schimbări patologice) organe țintă (inimă, rinichi, vase de sange, creier);
- sinteza ADN-ului și a proteinelor;
- Sinteza stimulyatsiyaizbytochnogo de hormoni care acționează sinergestichnos SRAA (catecolamine, aldosteron, vasopresină, endotelin, etc.).
Sa presupus că blocarea acțiunii SRAA (în osnovnomAII) pot fi scoase din poziția și pozvolituspeshno ajuta la mai multe milioane de pacienti szabolevaniyami cardiovascularesistem. Kakvidno în Fig. 1, patru printsipialnyepodhoda la blocarea SRAA poate fi identificat (numere de la 1 la 4), fiecare unde sunteți teoretic esențial.

Fig. 2. Sovremennyepredstavleniya de SRAA și modul de a bloca.

Fig. 3. Selektivnostblokady valsartan primul receptor de tip angiotensină (AT1).

Fig. 4. agravarea CHF Spitalizare popovodu atunci când este utilizat într-un studiu de valsartan iplatsebo Val-Heft.

Fig. 5. spitalizarea pacienților cu ICC și trupul acesta muritor atunci când se utilizează valsartanul iplatsebo în subgrupul de pacienți care nu au luat ACE vissledovanii Val-Heft.

Fig. 6. raznyhkombinatsy Efectul modulatorilor neurohormonali riskzabolevaemosti + mortalitate la pacienții cu ICC în issledovaniiVaI-Heft.

Fig. 7. Schema titrovaniyadozirovok droguri în proces VALIANT.

Blocanții caracteristici principale SRAA vistoricheskom punct de vedere istoric, primul aspect a fost utilizat în Competitori klinicheskoypraktike antagonistaldosterona spironolactonei (numeral 4 din Fig. 1) .Preparat ocupă receptorii și nu le permite soedinitsyas aldosteron. Mai mult de 40 de ani de uspeshnoprimenyalsya spironolactonei ca CHF atracție diuretic de economisire a potasiului. Astăzi vorbim despre dozahspironolaktona mici ca modulator neurohormonal care permite de a încetini remodelarea cardiacă și a vaselor (mozhetbyt?) Și progressirovaniedekompensatsii lent. totuși principalul dezavantaj konkurentnyhantagonistov ca efectele blocante de aldosteron le RAASyavlyaetsya prea "scăzut" lokalizatsiyaeffekta, prindere numai acțiunea aldosteron și dezvoltarea altor neprepyatstvuyuschaya negativ vliyaniyAII (Fig. 2). Prin urmare, în tratamentul hipertensiunii și DLZhspironolakton și analogii săi este acum aproape un nefolosit.
Dlyapreodoleniya aceste neajunsuri, la rândul său, de 60-70-hgodov a folosit o noua abordare - (. Indicat de numărul 3 din figura 1) blokadaretseptorov la AII Teoretic, această idee a fost aproape de primeneniyualdaktona - utilizarea de droguri peptidă, structură similară cu IAI, care ar putea okkupirovatretseptory si nu lasa AII au neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretic, hormon stimulator și efectele proliferative. In tovremya au sintetizat unele preparate de peptide, din care cel mai bun a fost saralazin (Turker și colab., Pals și colab.). Cu toate acestea, în ciuda namnogoobeschayuschee efect hipotensiv, 70s kseredine saralazin a fost scos din practică. Acesta bylosvyazano, în primul rând, faptul că a existat numai din cauza formei intravenoase și poate cauza scurt chtotrebovalo perfuzii continue lungi. darcel mai important, la mijlocul anilor '70, sa demonstrat efectul saralazin chtopolozhitelny apare numai priiskhodno nivel înalt AII și, invers, atunci când nizkoyaktivnosti droguri SRAA ar putea imbunatati tensiunii arteriale istimulirovat sintezei de aldosteron (J.Brown isoavt. 1975-1976). În cele din urmă, în al treilea rând, în clinică au fost inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), blocante ale sintezei AII, iar problema părea că reshennoy.Tak nu saralazin deveni un drog, și întreaga direcție bylootbrosheno în urmă. Numai la începutul anilor '90 antagoniști ai receptorilor de angiotensină sinteznepeptidnyh (ARA) cu efect prelungit și primenyaemyhperoralno, interesul reînnoit în perspektivnomuvidu tratament (Timmermann și colab., 1991).
cerere IAPFpokazana punctul numarul 2 din Fig. 1. Aceste medicamente au fost primii 70 de ani (primul inhibitor ACE a fost izolat teprotidă izyada șarpe zhararaki) și timp de 25 de ani personificate soboynaibolee cel mai bun mod de a blocării activității SRAA hipertensiune prilechenii, insuficiență cardiacă cronică, infarct miocardic (PKC) și insuficiență DLZH renală. Așa cum vidnona Fig. 1, pentru o lungă perioadă de timp sa crezut ca inhibitori ai ECA mogutblokirovat sinteza AII, și, în consecință, studiile ulterioare deystvie.Odnako
SRAA au arătat că acest sistemaustroena mult mai dificilă (vezi. Fig. 2). După cum se poate observa, vsinteze AII care implică diverse fermentnyesistemy, multe dintre ele (așa-numita cale neAPF-dependentă de sinteza AII) nu sunt controlate IAPF.Poetomu în anii '90, a devenit evident că inhibitorii ECA nu blochează formarea și activitatea AII sposobnypolnostyu SRAA la pacienții cu boli cardiovasculare. Adopolnitelnoe efectul inhibitorilor ECA asupra kininazu II, chtopozvolyaet preveni descompunerea bradikininei și uvelichivatsoderzhanie oxid și prostaciclina nitric, kromepolozhitelnogo organ-acțiune inekotorymi însoțită de complicații (de exemplu, dezvoltarea tuse).
În cele din urmă, blocada chetvertoyvozmozhnostyu SRAA este ispolzovanieingibitorov de renină (prezentată în figura 1 din Fig. 1) .Cu toate acestea, în ciuda tuturor interesului și abordarea perspektivnosttakogo, trebuie recunoscut faptul că pentru a testa polnomasshtabnyhklinicheskih încă destul de departe.

lui Diskussii90: inhibitori ai ECA sau angiotensinei II
1) Teoria
Trebuie remarcat faptul că, în cele 90 de godydiskussii, practic, a mers cu privire la care dintre cele două gruppblokatorov SRAA are avantaje: horoshozarekomendovavshie se IECA sau rapid clinica poyavivshiesyav nou ARA nepeptidici II. Pentru chetkopredstavlyat în prezent diferențele dintre aceste gruppamilekarstv, trebuie încă să fie clarificate pozițiile neskolkoteoreticheskih.
Fiecare hormon din organism (și AIIne excepție) exercită receptorii săi efecte cherezspetsialnye. Acum, sa dovedit că tipuri de receptori imeetsyaneskolko la AII (la merechetyre). În prezent, elucidat rolul a două dintre ele este mai întâi (AP1) și tipuri de secunde (AP2). Așa cum Figura vidnona. 2, opusul lor rol în mai multe moduri. Dacă cherezAR1 efectuează toate fiziologice de bază (nefavorabile în hipertensiunea, insuficiența cardiacă și DLZH) Efecte AII, vasoconstricția, proliferarea celulară și țintă remodelirovanieorganov, antidiureza, stimularea sintezaneyrogormonov, efectul asupra unui al doilea tip de receptor, prin contrast, poate determina proprietățile de barieră ale zheAII. Această auto-apărare a organismului, care este caracteristic mai dlyafunktsionirovaniya sisteme neurohormonali.
Osobennostsituatsii că inhibitorii ECA nu numai polnostyublokiruyut sinteza AII, dar ele nu sunt atenuează selectiv egovliyanie pentru toate tipurile de receptori, și anume, și rău, și horoshieeffekty SRAA. Același lucru este valabil și pentru prima ARA IIsaralazinu, pe care am menționat mai sus. Sintezirovannyezhe începutul anilor '90 ARA nepeptidică II obladayutsvoystvom este extrem de selectiv blocarea doar primele receptorii tipangiotenzinovyh. După cum se vede în Fig. 3, unul izsovremennyh ARA II valsartan deja foarte malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blochează legarea la receptorii mechennogo125J saralazin primul tip (chastris ramase. 3). În același timp, a doua blocada receptorilor tipanachinaet manifestă concentrare numai slab 14,5mkmol, adică 65 000 de ori mai mare (în partea dreaptă a fig. 3) .Pentru comparație arată efectul opus selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). Acest lucru face ca vizate vysokayaselektivnost blokadunegativnyh acțiunea părți SRAA și stimularea vozmozhnyhzaschitnyh proprietăți caracteristice AII valsartanului andother ARA II moderne.
Prin urmare, dacă veți compara teoreticheskieeffekty IECA și ARA II, se pot identifica suschestvennyerazlichiya (Tabel. 1).
După cum puteți vedea, aveți nevoie pentru a evalua ceea ce este cel mai bine - blocada boleepolnaya SRAA folosind ARA II sau boleeraznostoronnee, dar nu un astfel de efect pronunțat de inhibitori ai ECA Kaknau SRAA, iar sistemul kalikrein chinină. Bolnav, teoretic, ARA II pot avea efecte chislopobochnyh mai puțin decât inhibitori ai ECA. Cu toate acestea, kakhorosho știu, practica este singura kriteriemistiny.
2) Practica. Care sunt avantajele ARAII?
Eficacitatea II ARA și în AH studiat, încă în CHF în studiile controlate cu placebo și vsravnenii cu alte medicamente (vchastnosti cu ACE).
Pentru ARA II caracteristică dozozavisimyygipotenzivny efect stabil. Astfel, valsartan vdozah succesiv 10, 20, 40, 80, 160 și 320 mg, reduce tensiunea arterială de 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. respectiv articolul dlyasistolicheskogo și a tensiunii arteriale diastolice. Reducerea semnificativă ADnablyudaetsya pornind de la doze de 80 mg valsartan.Acest efect persistă zile posleodnokratnogo primirea si nestingherita in timpul tratamentului cu două letnepreryvnoy. Când monitorizarea 60,000 bolnyhchislo presiune stabilă mai scăzută a ajuns la 90%.
foarte important valsartanul avantaj este prostayafarmakokinetika și farmacodinamia care să permită cu succes atribui ilegko în klinicheskoypraktike sale reale.

• Valsartanul este un medicament în sine, și anume transformare metabolică robust în ficat.
• Horoshovsasyvaetsya, concentrația maximă atinsă ore cherez2-4.
• Periodpoluvyvedeniya este de 9 ore.
• Excreția este, în principal tractului cherezzheludochno (70%) și mai puțin de rinichi (30%), care vă permite să prescrie în condiții de siguranță preparatpatsientam cu insuficiență renală și pozhilymbolnym.
• sbelkami Comunicarea este 94-97%, ceea ce este bine acționează pozvolyaetvalsartanu la nivelul tesutului iokazyvat organ-acțiune.

cele mai multe ARA importantă diferență II (în special, valsartan) este de securitate isklyuchitelnyyprofil, nu pentru a distinge aceste medicamente otplatsebo. Astfel, în studiul de mai 2300patsientov tratate număr valsartan pobochnyhreaktsy a fost de 15,7% (tuse - 0,8%) protiv14,5% în grupul placebo (tuse - 0,7%). Otmenapreparata, din cauza reacțiilor adverse grave sostavila2,4% valsartan în tratament, comparativ cu 4,1% în gruppeplatsebo. Mai mult decât atât, odată cu creșterea dozelor de până la 320 de reacții adverse mgchastota nu cad.
Este important ca ARA II, la pacientii cu diabet zaharat de droguri otlichnoperenosyat concomitent reduce proteinurie. În valsartan pryamomsravnenii excelat pe acest indicator IAPFkaptopril. Și proprietățile unice ale valsartanului mozhnoschitat nici un efect negativ asupra potenței. După cum este bine cunoscut, acest efect secundar este unul dintre glavnyhprichin nonadherence terapiei bărbați hipertensivi dlitelnoygipotenzivnoy. Într-un studiu orb, perekrestnomsravnitelnom cu atenolol Activitatea uluchshenieseksualnoy a bărbaților hipertensivi prinimavshihvalsartan fost dovedită.
In dvuhissledovaniyah valsartan tratamentul hipertensiunii arteriale cu napryamuyusravnivalsya inhibitor ECA enalapril (Mallion și colab., 1997) ilizinoprilom (negru et al., 1997).
efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA și ARA IIb ambii Resea