Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei posibil patogeneticheskayasvyaz terapia și: Terapia-endoteliale disfunctie si insuficienta cardiaca

Lista de abrevieri:

primul a rolului independent al endoteliului vascular în ton regulyatsiisosudistogo a fost declarat în articolul Furchgott și Zawadzki, publicat în revista "natură" în 1980 [1]. Autorii izolat artera obnaruzhilisposobnost tonusului muscular independent izmeneniyusvoego ca răspuns la acetilcolină, fără participarea mecanismelor centrale (neurohormonali). Meritul principal al acestei celule otvodilasendotelialnym care au fost caracterizate avtoramikak "organ endocrin cardiovasculare, efectuarea de situații critice svyazv între sânge și țesuturi" [1].
Studiile ulterioare au arătat că endoteliul nu este o barieră pasivă între sânge și țesuturi, și disfuncții de organ activ, care este o componentă esențială patogenezaprakticheski toate bolile cardiovasculare, inclusiv ateroscleroza, hipertensiunea, boala cardiacă coronariană (CHD), serdechnuyunedostatochnost cronică (CHF) și este de asemenea implicată în reacții inflamatorii, procese autoimune, diabet, tromboza, sepsis, creșterea zlokachestvennyhopuholey etc.
Mecanismul de participare a endoteliului în apariția dezvoltării diferitelor stări patologice mnogograneni conectat nu numai la reglarea tonusului vascular, dar cu uchastiemv procesul de aterogeneză, trombogenezei pereți de protecție tselostnostisosudistoy etc. (Tabelul 1)..
În formă simplificată, poate fi împărțită în 3 osnovnyhstimula cauzând "hormon" reacția celulelor endoteliale (Figura 1):
1) Modificarea vitezei de sânge (forfecare uvelichenienapryazheniya);
2) mediatori derivat din trombocite (serotonina, ADP, trombină);
3) circulant și / sau "intramurale" neurohormones (catecolamine, vasopresina, acetilcolina, endotelina, bradikinina, histamina, etc.).
Acțiunea neurotransmițători și neurohormones osuschestvlyaetsyacherez receptori specifici situate pe kletokendoteliya suprafață. Mai multe substanțe (acid arahidonic și A-23187) celula vozdeystvuetna endoteliale, ocolind receptorii direct cu membrana cherezkletochnuyu.
Tabelul 1. Principalele funcții ale endoteliului vascular

vazoaktivnyhagentov 1. Eliberarea

• Oxid de azot (NO)
• endotelinei
• Angiotensina I-AI (și, eventual, al angiotensinei II-AII)
• prostaciclina
• tromboxan

2. Obstrucționarea de coagulare (coagulare) și participarea la fibrinoliza

• Tromborezintenței poverhnostendoteliya (aceeași sarcină de suprafață endoteliale și trombotsitovprepyatstvuet "lipirea" - adeziune - trombocite la peretele vasului
• Educație prostatsiklinai NU - antiplachetar naturale
• Formarea t-PA (plasminogen tkanevogoaktivatora)
• Expresia de pe trombomodulinului poverhnostikletok endoteliale - proteina svyazyvattrombin capabil si heparina glicozaminoglicani

3. Funcția imunitar

• Celulele Prezentare antigenovimmunokompetentnym
• Secreția de IL-I (limfocite-T stimulator)

4. Activitatea enzimatica

• Expresia asupra enzimei de conversie a angiotensinei poverhnostiendotelialnyh de celule - ACE (conversia AI la AII)

5. Participarea regulyatsiirosta celule musculare netede (SMC)

• creștere Secretiei endotelialnogofaktora (EGF)
• Secreția de geparinopodobnyhingibitorov creștere

6. Protecția împotriva influențelor vasoconstrictoare gladkomyshechnyhkletok

• Importanța păstrării tselostnostiendoteliya pentru o serie de stimuli vasodilatatoare, cum ar fi acetilcolină

Răspunsul normal la acești stimuli celule endoteliale răspund substanțe sinteza crescută, determinând relaxarea celulelor musculare netede ale peretelui vascular si in primul rand de oxid nitric (NO) și derivații săi (endotelialnyefaktory de relaxare - EGF) și prostaciclina și hiperpolarizare endoteliyzavisimogofaktora. Este important de remarcat faptul că efectul EGF-NO nelimiuuiv dilatare locale, și, de asemenea, are un efect anti-proliferativ asupra sosudistoystenki MMC. Mai mult decât atât, în acest complex lumen okazyvaetryad efecte sistemice importante, pentru a proteja și avertizare sosudistoystenki trombilor (figura 2): oxidarea plachetara Blokirovanieagregatsii de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL), expresia moleculelor de adeziune, "lipirea" monocite și trombotsitovk peretele vasului, producția endotelina, etc.
Fig. 1. Funcționarea endoteliului este normal.
Factori care stimulează activitatea hormonală endoteliale, acționează "izprosveta" vas: 1 - accelerarea fluxului sanguin
( ­-tensiune de forfecare) - 2 - factors- plachetar
3 - hormoni și neurotransmițători.
Ca răspuns la stimularea eliberărilor endoteliul "în perete" și "în lumenul" vas 4 - NO-EFR- 5 - factor giperpolyarizatsii- 6 - 7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

In opredelennyhsituatsiyah (naparimer, hipoxie acută) celule endoteliale, în contrast, sunt "cauza" vasoconstricție, atât prin reducerea produktsiiEFR-NO, și datorită sintezei îmbunătățită a substanțelor cu vazokonstriktornymeffektom - factori endoteliale constricție (EPC): sverhokislennyhanionov, vasoconstrictor tip prostainoid tromboxanului A2 și endotelina-1 (ET-1), și altele.
Expunerea prelungită la diferite povrezhdayuschihfaktorov (hipoxie, intoxicație, inflamație, gemodinamicheskayaperegruzka etc.) apare și izvrascheniekompensatornoy epuizarea progresivă "dilatiruyuschey" capacitatea endoteliului și primar"răspuns" Celulele endoteliale pe obicei stimulente stanovitsyavazokonstriktsiya și proliferarea.
Cel mai important factor pentru endotelial disfunktsiiyavlyaetsya hyperactivation cronică a sistemului renină-angiotensină-aldosteronovoysistemy (SRAA).

Fig. 2. Neyrogumoralnyemediatory și promovează sinteza de relaxare factori plachetari endotelialnyhfaktorov (EGF / NO) prin stimularea sintezei sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NO conduce la blokadevazokonstriktornyh, efectele proliferative și altele.
ACh - Ach AVP - E vazopressin-, epinefrina ADP Ignorarea norepinefrin- - adenozin difosfat.
Receptorii: M2 - muskarinovye- H - histamina-VP1 - la vazopressinu- a2 - adrenoretseptory- B2 - bradikinina-Pu - purinovye- 5-HT - serotoninu- la T - la trombinu- ET - endotelina.

Fig. 3. quinapril dilatare dependente de vosstanavlivaetNO arterelor (blocat L-NMMA) la pacienții cu reaktivnoygiperemii CHF

Endoteliul și valoarea RAASOgromnoe endoteliul boala razvitiyaserdechno și insuficiența cardiacă, în general, în special vytekaetuzhe din faptul că cea mai mare parte a membranei este PFA endotelialnyhkletok. Potrivit V.Dzau, 90% din volumul total trebuie să SRAA naorgany și țesături (10% - de plasmă), inclusiv vasculare endoteliyzanimaet primul loc [2], cu toate acestea Hiperactivarea SRAA yavlyaetsyanepremennym atribut disfuncției endoteliale.
ACE participă la reglarea tonusului vascular realizuetsyacherez sinteza AII randare vasoconstrictor vliyanieposredstvom vaselor puternice de stimulare a receptorului AT1-MMC. Un alt mecanism, cuplat cu mai strict cu disfuncția endotelială, ACE svyazanso proprietatea de a accelera degradarea bradikininei. Creștere aktivnostiAPF situate pe suprafața celulelor endoteliale, bradichinină kataliziruetraspad cu dezvoltarea rarității sale relative.Lipsa de stimulare adecvate a bradikinina B₂-receptorii celulelor endoteliale duce la o reducere sintezaNO-EGF și creșterea vasculară MMC tonus.

mecanisme potențiale endotelialnoydisfunktsii la mecanisme cunoscute HSNSredi endotelialnoydisfunktsii participa în patogeneza insuficienței cardiace poate evidenția următoarea cheie:
1. Activitatea crescută a ACE endoteliale soprovozhdayuscheesya creste sinteza AII si accelerarea degradare (slăbirea efectului) bradikininei.
2. Expresia supresie / inactivarea endotelialnoyNO sintaza și NO reducerea sintezei cauzate:
a) o cronică reducerea fluxului sanguin și vasele pe izvrascheniemreaktsii "stresul de forfecare";
b) creșterea nivelului de citokine tumorii factor pro-inflamator necroza (TNF-a), supresie sintezNO;
c) creșterea concentrației libere R (-), inactivare NO-EGF
g) creșterea nivelului de ciclooxigenaza-zavisimyhEFK, "compensator" efectul dilatiruyuschee al NO-EGF;
d) reducerea sensibilității și a receptorilor muscarinici reguliruyuschegovliyaniya.
3. Nivelurile crescute de ET-1 și cu efect proliferativ sobstvennymvazokonstriktornym.

Inhibitorii ECA (IECA) la endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin din căile reale de expunere endotelialnuyudisfunktsiyu asociate cu restaurarea afectată la pacienții cu cardiovasculare metabolismul sosudistymizabolevaniyami bradikinina. Blocada țesutului (endoteliale) ACE, care poate fi realizată prin utilizarea inhibitorilor ECA, privoditne numai pentru a reduce sinteza AII și mai lent, dar degradatsiibradikinina. și cea mai mare "succes" în această direcție imeyutte inhibitori ai ECA care au cea mai mare afinitate pentru țesutul SRAA (endoteliale).
Printre cunoscut ACE cea mai mare afinitate ktkanevoy SRAA are kvinaprilat (metabolitul activ al quinaprilului), care, în ceea ce privește afinitatea tisulară prevoskhoditperindoprilat de 2 ori, de 3 ori - ramiprilat și de 15 ori - enalaprilat [3].
Studiile experimentale din modeliHSN murine a arătat că aplicația asociată cu endoteliale receptorilor quinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 bradikinina kletok.Etot concluzie se bazează pe faptul că în endoteliisosudov folosind acest preparat enzimatic relevat țesut povyshenieaktivnosti NO-sintaza și creșterea produktsiisamogo NO, care sunt eliminate parțial simultan primeneniemveschestva HOE 104, care este un blocant specific în₂receptorilor de bradikinină celulelor endoteliale [4]. Aceste dannyesvidetelstvuyut care restabilește quinaprilului rabotosposobnostendoteliya ca și prin normalizarea metabolismului bradikininei, încă din cauza receptorilor imbunatatite performanta bradikininei B2 [5]. Studiile efectuate in clinica pentru 10 voluntari, rol esențial polnostyupodtverdili în mecanismul bradikininei deystviietogo preparare: infuzie quinapril însoțită uvelicheniemdiametra aretrii fasciculului ca răspuns la proba cu giperemiey- sochetannoeprimenenie quinapril cu Icatibant (HOE 104), - blocant al receptorilor V2bradikininovyh - nivelat această dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana mecanism de acțiune pozitivă a disfuncției endoteliale este asociat nu numai cu metabolismul bradikininei modulatoare vliyaniemna și funcțiile receptorilor B2 îmbunătățit, dar, de asemenea, cu capacitatea de droguri pentru a restabili normalnuyudeyatelnost alte sisteme de receptori, în special muscarinic (M) receptori. Recuperarea efectul acetilcolinei, care se realizează prin stimularea endoteliale M-receptori pentru utilizare fonedlitelnogo quinapril vasodilatatoare remarcat în studiile nakrolikah [7] și în clinică [8]. Foarte important, ispolzovanieIAPF nu posedă o afinitate mare de țesut fără okazyvalotakogo acțiune [7].
După cum sa menționat mai sus, stimularea "recuperate"quinapril M și receptorii B2 endoteliale la pacienții cu sosudistymizabolevaniyami mediată de cardio duce la dilatarea arterelor creșterii schetretseptorazavisimogo sintezei NO-EGF. Cu toate acestea suschestvuyutdokazatelstva că moduliruyuscheevliyanie quinaprilului are directa sinteza NO-EGF. Confirmarea a fost obținută se îmbarcă deja "clasic" Horing studiu și colab. [9]. pacienții U40 cu ICC au efectuat testul cu hiperemie reactivă predplechya.Obyazatelnaya în care dilatarea vasculară (dilatarea potokozavisimaya), în a doua etapă a studiului a fost blocat de specific veschestvom- N-monoetil-L-arginină (L-NMMA). L-NMMA este o ingibitoromsinteza directă NO și blocuri endoteliale NO-dependente mecanism dilatatsiiartery. Fig. 3 că intraarterial perfuzie kvinaprilatavosstanavlivala răspunsul arterelor normal la spălare, blokirovannuyuranee prin L-NMMA: diametrul vasului a crescut de peste 100%, comparativ cu martorii (5,6% vs. 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

Inhibitorii ECA cu disfuncție endotelială: dannyeSuschestvuyut numeroase acțiune clinică podtverzhdeniyablagopriyatnogo quinaprilului la pacienții cu hipertensiune arterială, ateroscleroză, boli cardiace coronariene. Studii de quinapril în CHF nu stolmnogochislenny, dar arată, de asemenea, un nivel ridicat klinicheskoyeffektivnosti acest medicament. Astfel, în Riegger, dublu-orb, controlat cu placebo aplicație quinaprilului 12 Ned 225 pacienți cu ICC simptomatică în mijlocul glicozide traditsionnoyterapii și diuretice a dus la o stare semnificativ uluchsheniyufunktsionalnogo pacienți (70% vs. 45% îmbunătățire în grupul placebo, p < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF au fost preparate într-un studiu multicentric provedennomv UK [11]. În plus, o serie de studii sa demonstrat că prin eficacitatea lor clinică și siguranța în dekompensirovannyhbolnyh quinaprilului nu este inferior altor inhibitori ai ECA, cum ar fi captopril [12].
În afară de aspectele pur clinice ale acestor recunoaștere issledovaniyaobedinyalo a faptului că ispolzovaniekvinaprila terapeutică crește semnificativ toleranța la pacienții cu ICC la fizicheskimnagruzkam. Acest efect ar putea fi o consecință directă a quinaprilului vyrazhennoysposobnosti recupera cu primeneniinarushennuyu prelungită acești pacienți perifericheskihartery funcției endoteliale și creșterea fluxului sanguin la nivelul muschiului striat.
Superioritatea unui quinapril inhibitor al ECA înaintea claselor preparatamidrugih privind efectul asupra disfuncției endoteliale probei a fost deschis, randomizat, multicentric, cruce issledovaniiBANFF [13]. În această lucrare, terapia cu quinapril a pacienților cu boală cardiacă ischemică pokazaladostovernoe superioară la losartan, enalapril și amlodipinompo efect asupra potokozavisimuyu dilatarea arterei brahiale.
Dovada cea mai izbitoare normalizuyuschegovliyaniya quinapril pe endoteliul vascular, în special, coronariene, TREND a fost obținut într-un studiu efectuat la 129 normotenzivnyhbolnyh cu ateroscleroza coronariană dovedită și fără priznakovHSN [8]. quinapril Terapie (40 mg) timp de 6 luni, a rezultat kpolnomu restabili reacția normală pat coronariană Ca răspuns la perfuzia de acetilcolină. Din păcate, la un quinapril issledovaniiQUIET ulterior nu a confirmat efectul așteptat al reducerii chastotyrestenozov arterei coronare [14]. Cu toate acestea funktsiikoronarnogo tratamentul de recuperare endoteliale cu quinapril besspornoimeet loc și este însoțită de o ameliorare clinică sostoyaniyabolnyh CHD. Intr-un studiu de 148 de pacienti QUO VADIS pentru CHD neskolkodney pentru chirurgie by-pass coronarian au fost repartizati aleatoriu de subgrup quinapril de tratament activ (40 mg) sau placebo [15]. După 1 an după operație și nesmotryana terapie continuă egală cu portabilitatea câștig la sarcini în subgrupul kvinaprilanametilas tendința de a reduce numărul episoadelor ischemice (înregistrat 48 de ore de monitorizare Holter ECG) și otmechenodostovernoe scad riscul de a dezvolta manifestări clinice de ischemie (angină pectorală, infarct miocardic (IM ), accidente vasculare cerebrale acute sau tranzitorii) frecventa .tak a declarat episoade ischemice kvinaprilasostavlyala 4% în grupul la 18% în grupul placebo (p < 0,03).
Potrivit unor cercetători, de înaltă eficiență, care demonstiruet quinaprilului în tratamentul hipertensiunii arteriale, de asemenea, în mare măsură "obligat să" îmbunătățirea funcției endoteliale, harakternomuimenno pentru aceasta inhibitori ai ECA, [16].

ZaklyuchenieSposobnost îmbunătățirea funcției endoteliale demonstriruyuti alți inhibitori ai ECA cu afinitate mare pentru tesutul SRAA în particular perindopril [17], ramipril [18], cel puțin - enalapril [19]. Deci, rezultate foarte impresionante au fost atinse în issledovaniiHOPE [18], în care terapia cu ramipril 9,5 mii. Pacienți Vysokimriskom cu complicații cardiovasculare a dus la reducerea srednemk 20-30% a riscului de deces cardiovascular, au dezvoltat un accident vascular cerebral. 22% a riscului de a dezvolta serdechnoynedostatochnosti. O explicație pentru o astfel de capacitate mare a acționa ramipril effektivnostilecheniya asupra țesutului (endoteliale) SRAA și disfuncția endotelială [18]. Astfel, la începutul secolului XX sa dovedit că, în patogeneza bolilor cardiovasculare, în general, și insuficiență cardiacă, în special, ocupă un loc special endoteliale disfunktsiya.Veduschimi endoteliale umoral modulatori de dilatare yavlyayutsyasistemy de bradikinină și EGF-NO. Rolul principal al endoteliului ca neyroendokrinnogoorgana implică asigurarea de dilatare vasculară, mușchii periferici sootvetstvuyuscheypotrebnosti și organele interne vadekvatnom de alimentare cu sange de stres. Principalele cauze disfunctie razvitiyaendotelialnoy în insuficiența cardiacă sunt variate și glavnymobrazom asociate cu o hemodinamice pe termen lung peregruzkoyprovodyaschih arterelor (stress forfecare mare), giperaktivatsieyRAAS, CAC si alte sisteme neurohumorale care proyavlyaetsyaizvrascheniem răspuns la stimuli endoteliale dilatiruyuschey convenționale, tulburări sau educație Sisteme de bradikinină blokadoydeystviya și EGF-NO. Disfuncția mai eficienta endoteliale sredstvomterapii sunt inhibitori ai ECA, preimuschestvokotoryh are mai puțin de a face cu o scădere a sintezei unui AII, skolkos încetinind degradarea bradikininei și funktsiiretseptornogo de recuperare a sistemului endoteliale. Printre cele mai IECA effektivnymidlya acest rol este pregătirea pe care trebuie să vysokoyafinnostyu SRAA țesut. Medicamentul de alegere în endotelialnoydisfunktsii îndepărtarea poate apărea quinapril, depășind în acest kachestvudrugie inhibitori ai ECA.

literatură
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Obligatoryrole celulelor endoteliale in relaxarea smoothmuscle arterial prin acetilcolină. Natura 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tissue renină-angiotensină system în hipertrofia miocardică și eșec. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., pupic V. și colab. Inhibitionof enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) în plasmă și țesut. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. și colab. boală arterială coronariană Bradykininand. Eur Heart J 2000- 2 (suppl H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC et al. Efectele dependente de endoteliul ale enzimei de conversie inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (supl 5): S10-S16.
6. Horing C., Kohler C., Drexler H. Rolul ofbradykinin in medierea efectelor vasculare ale inhibitorilor ECA inhumans. Circulație 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. și colab. Circulation 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac și colab. Inhibarea angiotensina-convertingenzyme cu quinapril imbunatateste vasomotordysfunction endoteliale la pacienții cu boală arterială coronariană. Trendul (Trial inversării disfuncția endotelială) de studiu. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. și colab. Efectele diferențiale ale andenalaprilat quinaprilat asupra funcției endoteliale a arterelor de conducte din pacienti cu insuficienta cardiaca cronica. Circulație 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Efectele asupra quinapril exercisetolerance la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderateheart eșec. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E., Raftery ED et al.A multicentrice, dublu-orb, controlat cu placebo de eșec quinaprilin ușoară, cardiacă cronică. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. O, comparația parallelgroup deschisă quinaprilului și captopril, atunci când sunt adăugate la diuretictherapy, în tratamentul pacienților vârstnici cu inima failure.Curr Med Res Opin 1997- 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. și colab. Studiul comparativ al inhibării ACE, antagonism angiotensinII și blocarea canalelor de calciu asupra fluxului mediat vasodilatationin pacienți cu boală coronariană (Study Banff). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC și colab. Baseline clinicaland datele angiografice în quinapril ischemica Eveniment Trial (Quiet) .Doresc J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​et al.Angiotensin II Formarea în vasculatura umană după ACEinhibition cronică .:aprospective, studiu randomizat, controlat cu placebo. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. D. Canter, Frank GJ., Knapp LE. și colab. Quinapriland combinație hidroclorotiazida pentru controlul hipertensiunii arteriale: evaluarea prin design factoral. J Hype umanrt1994- 8: 155-62.
17. Antony I, Lerebours G., și colab. inhibarea enzimelor Angiotensionconverting restabilește dilatații indusă de testare cu flux dependent și coldpressor în arterele coronare ale hypertensivepatients. Circulație 1996- 94: 3115-22.
18. Inima Rezultate de Prevenire EvaluationStudy anchetatori. Efectele unei enzymeinhibitor, ramipril, pe evenimente cardiovasculare în grad ridicat de risc patients.N Engl J Med 2000- 342 de conversie a angiotensinei: 145-53.
19. Prasad A, Husain S., și colab. endothelialdysfunction coronariană la om îmbunătățește cu angiotensiv de conversie enzymeinhibition. Circulation 1996- 94 (suppli): I-61. Rezumat.