Receptorilor de estrogen. Structura și funcția

Structura receptorului de estrogen

Greutatea moleculară a receptorului de estrogen (ER) este 66.000 Da, este alcătuită din 595 de aminoacizi. ARNm al receptorului de estrogen (ER) conține un 6,8 kilobaze (mii nucleotide) și este format din 8 exoni gene situate pe brațul lung al cromozomului 6. fost recent deschis încă o altă formă de ER, care este numit derivat ERb- este localizată gena codificată pe cromozomul 14, în apropiere de gene legate de boala Alzheimer.

aceste forme receptorilor de estrogen vysokogomologichny în ADN-ul de legare (97%) și un domeniu de legare a ligandului (59%), dar mai puțin omologie în legare (30%), de reglementare (17%) și F regiuni (17,9%). Din aceasta rezultă că caracteristicile de legare ale acestor două forme ale receptorului sunt similare între ele, dar ele diferă în mod considerabil în capacitatea lor de a activa transcripția unei gene din cauza diferențelor în domeniul de reglementare, TAF-1, care este minimal exprimată sau absentă în ERB.

Video: Fiziologie

pentru funcționarea normală a ovarelor Trebuie să aibă atât receptorul de estrogen-a (ERA) și receptorul de estrogen-b (ERB), așa cum a fost demonstrat in experimente la soareci "off" receptori ( "knock-out"). ERA furnizează în principal efecte estrogenice in alte tesuturi, inclusiv a uterului.

17b-estradiol Acesta se leaga de receptorul de estrogen cu o afinitate mult mai mare decât estrona sau estriol. În plus, legarea de estradiol la receptor și activarea ulterioară a crește, de asemenea, „efectul de cooperare“ - cu alte cuvinte, legarea estradiol într-o singură porție mărește afinitatea de legare în cealaltă porțiune, permițând receptorii răspunde la schimbările minut în concentrația hormonului. Relativ efect pe termen lung al estradiol se datorează parțial unei stări de afinitate ridicată atins receptorii săi.

În același timp, clomifen Acesta isi exercita efectul anti-estrogen din cauza fenomenului de „efect cooperativ inversă“, împiedicând trecerea receptorilor de estrogen cu afinitate scăzută în starea de afinitate ridicată.

ambii receptorilor de estrogen (ERA și ERB) diferit exprimate în diferite țesuturi, rezultând într-o reacție diferită a aceluiași subtip hormon. ERA exprimată predominant în țesuturile de cancer de sân, ovarian și endometrial stroma. Erb exprimată în țesuturi țintă nu este destul de obișnuite, inclusiv rinichi, mucoasa intestinală, plămâni, oase, creier, celulele endoteliale și a glandei prostatei. 17p-estradiol și estronă au o afinitate mai mare pentru ERA și, prin urmare, își exercită efectele în principal în țesuturile țintă unde exprimate ERA.

Dimpotrivă, fitoestrogeni, cum ar fi genisteina și coumestrol, se leagă preferențial la receptorul de estrogen-a (ERA), ceea ce presupune punerea în aplicare a efectelor acestora în țesuturile țintă în care sunt exprimate.

modificări conformaționale Regiunea de legare a ligandului la receptor estrogen-a (ERA) și receptorul de estrogen-b (ERB) de asemenea, diferă în funcție de ligandul legat la receptor. modificare conformațională - principalul factor determinant capacitatea receptorului de a interacționa cu coactivators și corepressors. De exemplu, legarea la ERA, estradiol activează transcripția prin legarea la și Erb-l deprima. In schimb, raloxifen și tamoxifen transcriere inhibă când este complexat cu ERA și activați-l când este complexat cu ERB.

diferit exprimarea proteinei adaptor în țesuturile țintă și grad diferit de fosforilare afectează de asemenea transcrierea genei. Concentrațiile mai mari de coactivators și corepressors în țesutul țintă poate modifica răspunsul celulelor țesutului la expunerea la același ligand. Fosforilarea receptorilor protein kinaze crește activitatea transcripțională a receptorului, de exemplu, factori de creștere, cum ar fi EGF și IGF-1 poate stimula fosforilarea unei protein kinaze, activarea receptorilor de estrogen, chiar și în absența estrogenului.

descris mutație somatică a receptorului un estrogen (ERA), care poate deveni o cauza a anumitor boli. Astfel, un pacient cu scaderea densitatii minerale osoase, intensitatea turnoverului osos și închiderea incompletă a epifizele oaselor lungi a crescut a fost dezvăluit mutație nonsens (prematură codon stop) a ERA genei, ERA demonstrând un rol în creșterea oaselor și a homeostazei. Mutatia receptorului de estrogen (ER), au fost identificate și la pacienții cu cancer de san. Astfel de mutații de deleție au fost tratate exon 5-lea constând din domeniul de legare a ligandului, care au condus la sinteza receptorului activ constitutiv și ștergerea exonul 7 pentru a justifica o activitate dominant negativ, și inhibarea funcției ER.