Hipercalcemie paraneoplazic

Aceasta apare la 20-30% dintre pacienți cu diverse tumori maligne. In marea majoritate (98%) din cazurile de simptome hipercalcemie deja în procesul etapei atunci când o tumoare nu este pusă la îndoială, iar prognosticul este foarte slabă în aceste cazuri. Speranța de viață a multor pacienți cu hipercalcemie paraneoplazice nu depășește 6 luni.

patogenia
Principalul motiv pentru hipercalcemie paraneoplazica este îmbunătățită resorbția osoasă.

Celulele tumorale pot activa osteoclastelor în două moduri:

1. alocarea factorilor umorali în sânge (efect sistemic umoral);
2. care produc la nivel local astfel de factori (efect autocrin sau paracrin), care este deosebit de important în cazul metastazelor osoase.

Contrar ideilor anterioare despre rolul principal al doilea mecanism, în 80% din cazuri (chiar si cu metastaze osoase de cancer de san) hipercalcemie se datorează efectului sistemic al factorilor umorali. Un rol important în patogeneza poate juca hipercalcemie paraneoplazic si reducerea excreției calciului prin rinichi, prin actiunea tumorii emise PTH-like peptide (PTGPP) sau prin reducerea fluxului sanguin în glomerulii renali când diabetul insipid nefrogen, apelată mai hipercalcemia.

mediatori umorali
In 1940 F. Albright, care a descris hipercalcemia Paraná-plastic fara metastaze osoase, a sugerat că acest sindrom are cauza umoral. Cu toate acestea, factorul responsabil pentru dezvoltarea sa, a fost identificată abia în anii 1980. Spre deosebire de majoritatea altor sindroame paraneoplazice asociate cu produsele de hormoni extrauterine determina hipercalcemie paraneoplazic în majoritatea cazurilor (cancer pulmonar scuamoase, cancer de sân și cancer renal) supraproducția tumorii a fost anterior necunoscute PTGPP.
N-terminal fragment PTGPP înalt omolog cu PTH și se leagă la receptorul său în oase și rinichi (acum numite receptori PTH / PTGPP tip 1) cu aceeași afinitate ca PTH-sine, și, prin urmare, de asemenea, determină o reducere a nivelurilor de fosfat în ser și creșterea AMPc nefrogen. Cu toate acestea, spre deosebire de nivelul hiperparatiroidism de 1,25 (OH)₂D la hipercalcemie paraneoplazic nu crește și pierderea de masă osoasă este exprimată în mod substanțial mai mult. Acest lucru poate fi explicat prin efectul de frânare al produsului hipercalcemie mai cronice 1,25 (OH)₂D, precum și o creștere suplimentară a resorbției osoase prin acțiunea interleukine tumorale secretate (IL-1 sau IL-6).
Desi genele si PTH PTGPP descinde dintr-o comun funcțiile genei ancestrale ale acestor compuși cu mult în afară. PTH este produs numai în glandele paratiroide și afectează metabolismul calciului și fosforului, în timp ce PTGPP produs de celule de diferite tipuri și acționează local pentru multe procese care nu sunt asociate cu metabolismul calciului.

Caracteristicile sale includ:

1. osificării reglementarea encondrală în timpul dezvoltării individuale;
2. stimularea creșterii și diferențierii-ki de san, piele, insule pancreatice;
3. relaxarea musculaturii netede;
4. tsitokinopodobnye efecte în inflamație;
5. protejează celulele nervoase de efectele toxice și ischemie;
6. transportul de calciu transepitelial in placenta.

În plus PTGPP în patogeneza hipercalcemie paraneoplazica poate juca un rol, și a altor hormoni. secreției de PTH ectopic drept cauza acestui sindrom este inca gasit doar in 8 cazuri (unele tumori neuroendocrine si carcinom cu celule mici). In diverse boli limfoproliferative hipercalcemia pot fi asociate cu creșterea activității hidroxilazei 1 în celulele hematopoietice și îmbunătățită producția de 1,25 (OH)₂D. În unele cazuri, un rol aparent jucat de producerea de prostaglandine tumorii.

Tumorile solide, însoțite de hipercalcemie paraneoplazic
hipercalcemie paraneoplazic adesea (80% din cazuri) detectarea în cazul tumorilor solide, cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase pulmonar si cancerul de san. Pentru alte tipuri de tumori comune (cancer de colon, de stomac, tiroida, precum cancerul pulmonar cu celule mici) hipercalcemie este mai puțin frecventă. Ea rar observate in cancerul de prostata, care este de obicei metastazează la os.

cancere scuamoase
Cand cancerele scuamoase hipercalcemie paraneoplazic se dezvolta in mai mult de 30% din cazuri, și de multe ori (chiar și în prezența metastazelor osoase), ca urmare a efectului produs de tumora umoral PTGPP. Hipercalcemia este observată la 25% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule scuamoase. cancer scuamos de alte site-uri (cap, gât, esofag, colului uterin, vulvei si pielii) este, de asemenea, de multe ori însoțită de hipercalcemie.

} {Modul direkt4

carcinom cu celule clare
Un alt tip de cancer este adesea însoțită de hipercalcemie, un cancer renal. Hipercalcemia apare de obicei în stadiile mai târzii ale bolii și este asociată cu umoral sau efect PTGPP (50% din cazuri), sau osoase osteolitice metastaze efect. In tesutul de cancer renal imunoreactiv PTGPP detectat la 100% din cazuri, dar numai în hipercalcemia este observată 3-20% dintre acești pacienți.

cancerul mamar
Hipercalcemia a fost detectat la 30% dintre pacienții cu cancer de sân în stadiu avansat, dar, în general, numai în prezența metastazelor osoase. Cu toate acestea, în aceste cazuri, hipercalcemia este cauza umoral. Nivelurile crescute PTGPP si niveluri ridicate de cAMP nefrogen detectat la 65% dintre acești pacienți. PTGPP, evident, joaca un rol in patogeneza hipercalcemie, chiar și în prezența metastazelor osoase de cancer de san, deoarece 97% din acesta este prezent în aceste metastaze ale țesuturilor. Factorii locali, izolați din matricea osoasă sub influența metastazelor (de exemplu, factor de creștere transformator (3) poate induce celulele PTGPP expresie metastaze, chiar dacă tumora primară nu conține această peptidă. Producția locală PTGPP intensifică activitatea osteoclastelor la porțiunile adiacente ale osului. Împreună cu PTGPP în focarele metastazelor osoase sunt, probabil, citokinele produse de os - IL-1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF) hipercalcemie severă se dezvoltă în etapele ulterioare ale lăptișor de cancer de san. s, este un vestitor de deces al pacienților în următoarele săptămâni sau luni.
In tratamentul cancerului de san cu antiestrogeni sau estrogeni pot fi observate hipercalcemie tranzitorie, reflectând efectul pozitiv al terapiei. episoade tranzitorii de hipercalcemie în aceste cazuri pot fi de asemenea asociate cu secreție PTGPP ca estrogen si tamoxifen in vitro spori celulele sale de expresie de cancer de san.

Alte tumori solide
Hipercalcemia însoțește deși mai puțin frecvent alte tumori solide. În cele mai multe cazuri, cauza este din nou umoral efect PTGPP. Acest lucru este demonstrat pentru cancerul ovarian, deși într-un caz de astfel de hipercalcemie cancer a fost asociat cu tumora de producție ectopică de PTH. PTGPP poate secreta de vezica urinara, de asemenea, cancerul, carcinomul cu celule mari și adenocarcinom al glandelor pulmonare si endocrine, si tumorile carcinoide.

hipercalcemie paraneoplazica în tumori maligne hematologice

mielom multiplu
Mielom, în cele mai multe cazuri este însoțită de distrugerea osoasă extinsă. Cu toate acestea hipercalcemie (cu posibila remitere) apare numai 30% dintre acești pacienți. Cu toate ca nivelurile crescute de plasmă PTGPP găsite în aproape 30% din aceste cazuri, cauza de bază a hipercalcemia hematologici maligne această producție locală este considerat a factorilor osteolitice. Celulele de mielom de măduvă osoasă expres (macrofage activare) peptide-1, TNF, IL-1, IL-6 și PTGPP care activează osteoclastele învecinate și, prin urmare, stimulează resorbția osoasă. Dezvoltarea hipercalcemie în aceste condiții contribuie probabil afectarea funcției renale din cauza filtrarea proteinelor Bence-Jones (fragmente de lanț ușor de IgG).

Limfoamelor și leucemiilor
Hipercalcemia găsite în aproape 15% dintre pacienții cu limfom, mai ales - în cazuri de leziuni osoase. Cu excepția leucemiei cu celule T sau limfom, adult cauzate de virusul HTLV-1, apoi aproximativ jumatate din hipercalcemia asociată cu limfom (ca cu mielom multiplu), ca urmare a efectului direct al factorilor osteolytic tumorii. In alte cazuri, este rezultatul unui efect hipercalcemie umorală 1,25 (OH)₂D, emise de celulele tumorale. Baza pentru acest fenomen este același mecanism ca și în bolile granulomatoase, adică 1a-hidroxilarea 25 (OH) D, produsă în piele sau din alimente. Hyperproduction de 1,25 (OH)₂D creste absorbtia calciului in intestin si a resorbției osoase crescute. Cauzele hipercalcemiei cu leucemie cu celule T sau limfom, adult cauzate de virusul HTLV-1, pot fi diferite. Dintre acești pacienți, hipercalcemie observate la 2/3 din cazuri, dificil de tratat si este asociat cu producerea de celule tumorale PTGPP. Sinteza acestei peptide induse viral transactivator (Brut). efect umoral PTGPP stă și la baza hipercalcemia limfoame non-Hodgkin (în special cu celule B), leucemie limfoblastică acută și criza blastică leucemie mieloidă cronică.

diagnosticare
Mai mult de 90% din cauza sa este hiperparatiroidism primar sau sindrom paraneoplazic. Deoarece hiperparatiroidism primar apare mult mai frecvent trebuie suspectata ca fiind cauza hipercalcemie la pacienții cu cancer (ceea ce necesită determinarea anticorpilor dublu test imunoradiometrica PTH intact). Când hipercalcemie paraneoplazice și renale nivel normal funcția PTH să fie redusă. Studii suplimentare sunt dependente de tipul tumorii. In cele mai multe cazuri, hipercalcemia paraneoplazice asociate cu tumori solide și limfom cu celule T, cauzată de virusul HTLV-1, nivelurile crescute PTGPP. Toți pacienții cu hipercalcemie limfoame însoțitoare, ar trebui să determine concentrația de 1,25 (OH)₂D.

tratament
Ca și în toate cazurile de hipercalcemie paraneoplazica joacă un rol central accesoriu al resorbției osoase, mijloacele primare de tratament ar trebui să fie bifosfonați. Studii recente sugereaza ca bifosfonati prevenirea metastazelor și dezvoltarea osoasă, acționând fie direct (efect antiproliferativ) sau indirect (efectul anti-angiogen). În prezent, aceste date sunt testate clinic. A început ca a doua etapă a evaluării eficacității clinice a anticorpilor monoclonali neutralizanți sau blocarea osteoclast activator al receptorului PTGPP RANKL. În tratamentul hipercalcemiei paraneoplazic in mielom multiplu si limfom si de glucocorticoizi sunt utilizate.