Sindromul neoplaziei endocrine multiple, de tip ii (Maine 2): cauze, simptome, tratament, simptome

Acest sindrom este împărțit în două subtipuri: MEN 2A (sindromul Sipple) și MEN 2B. Ambele aceste sindroame includ MTC și feocromocitomul, dar MEN 2A - De asemenea, hiperparatiroidism, în timp ce MEN 2B se caracterizează printr-o serie de manifestări somatice suplimentare, dar hiperparatiroidism. Penetranta MAN 2 depășește 80%.

In ambele sindroame MEN 2 MTC apare mai frecvent și mai devreme decât alte semne. Probabilitatea dezvoltării sale pe durata de viață a pacientului este de 80-100%. modificari precanceroase apar hiperplazia parafolicular celulele tiroidiene care produc calcitonina. Caracterizat creșterea tumorală multicentrice și este de obicei localizat în treimea superioară a lobilor tiroidieni (și unde există mai multe celule C normale).

Aproape un sfert din toate MTC are un caracter ereditar. Aproximativ 45% din aceste cazuri apar la MEN PA, 50% - în formă izolată de familie MTC și 5% - de MAN PB. La pacienții cu MEN 2B MTC apare de obicei precoce (de multe ori înainte de vârsta de 5) și progresează mai rapid decât în ​​alte cazuri.

manifestări biochimice (și diagnostic) depind în principal de producția de calcitonină celulele C hiperplastice care răspund la perfuzia de pentagastrin sau calciu eliberarea bruscă a acestui hormon. natura malignă a tumorii confirmă colorarea imunohistochimică a calcitoninei țesut slab diferențiat. Caracteristica distinctivă a acestor tumori sunt, de asemenea, depozite de amiloid extracelulare. Acest material este colorat cu anticorpi la calcitonina, ceea ce indică prezența în acesta agregate hormon eliberat de celulele tumorale. MTC se răspândește treptat în tot corpul, să penetreze în ganglionii limfatici regionali și metastaza la ficat, plamani si oase.

Aproximativ 50% dintre pacienții cu MEN 2 dezvolta feocromocitomul. acestea sunt de obicei situate în glandele suprarenale, adesea bilaterale, dar foarte rar - maligne. Ele se manifestă simptome clinice tipice și semne (hipertensiune arterială, dureri de cap, palpitații, transpirații) și sunt diagnosticate prin niveluri crescute de catecolamine și a metaboliților acestora în plasmă sau urină. Formarea în vrac în glandele suprarenale sunt detectate prin tehnici de radiații. Ca și în cazul MTC, dezvoltare feocromocitom cu MEN 2 precede hiperplazie medulosuprarenală. Cu toate acestea, spre deosebire de celulele hiperplazie C tiroidiene, preneoplastice stadiul bolii adrenale este dificil de diagnosticat prin studii biochimice.

Hiperparatiroidismul cu MEN 2 (ca în MEN I) se datorează hiperplazia glandelor paratiroide. Aceasta apare la aproximativ 25% dintre pacienții cu MEN 2A și mult mai puțin - cu MEN 2B. Prin fluxul lor, este similar cu hiperparatiroidism sporadice (adică mai puțin agresivă decât în ​​MEN I) și tratat cu succes chirurgical.

MAN 2 este caracterizat și alte caracteristici fenotipice, în special amiloidoza papuloase pielii (erupție cutanată eritematoasă pruriginoasă și confluent), care precede adesea dezvoltarea MTC. Amyloid în aceste papule format din cheratina, în loc de calcitonină. Patogeneza acestor leziuni nu este cunoscută, dar ele sunt mai frecvente în anumite MEN2 mutații ale genei [mai ales care duc la înlocuirea cisteina (Cys⁶³⁴) In produsul proteic pentru tirozină (Tyr)]. Familia Al doilea Variantei MEN 2A izolat MTC, asociat cu boala Hirschsprung (un megacolon congenital), care este cel mai adesea detectate de mutații ale genei RET, conducând la substituții Cys la pozițiile 609, 615 și 620. ganglioneuromul intestinale, neuroma ale mucoasei, aspectul marfonoidnaya și nervi îngroșare corneană MEN 2B asociat aparent cu defectul genetic original. Tulburări ale motilității intestinale pot rupe, ceea ce duce la constipație severă periodice și diaree.

Cauzele și patogeneza sindromului neoplaziei endocrine multiple, de tip II (MEN 2)

Patogenia sindroamele 2 bărbați investigat în detaliu. Analiza Corelare a permis sa localizeze genele defecte cu MEN 2A, MEN 2B și familia izolat MTC in regiunea pericentromerica a cromozomului 10. In continuare a relevat faptul ca gena defect este aproape sau RET protooncogenei identice. proteina RET conține un singur domeniu transmembranar posedă activitate de tirozin kinazei și receptor este parte a factorului de origine neurotrofic glial (GDNF). Acest receptor (GDNFR-1) este o proteină de membrană (cuplată cu glycosylphosphatidylinositol) ale cărui altele decât GDNF liganzi, neurturină sunt, de asemenea, persefină și artemin. Caracteristica cea mai distinctivă a structurii sale este prezența unui număr mare de resturi Cys în porțiunea extracelulară RET imediat înainte de segmentul transmembranar. Se crede că în mod normal, acest site inhiba intracelular domeniul tirozin kinazei RET. porțiune extracelulară RET conține, de asemenea, domeniul kadherinopodobny. RET sintetizat în diferite celule derivate din creasta neurală și par să joace un rol important în dezvoltarea. Gene knock-out la soareci conduce la absenta RET intermuscular ganglionul submucoasa intestinului subțire și colon, precum și diferite anomalii ale tractului urinar.

mutațiile genei RET la pacienții cu MEN 2A conduc la substituții resturi Cys concentrate în porțiunea extracelulară a secvențelor codificate RET-membrana si al 10-lea și exonilor 11. Unele dintre aceste defecte sunt mutații missense, în timp ce altele - mici ștergeri sau inserții, dar în toate cazurile în care se referă la unul sau altul mai rămâne de Cis. Împreună, aceste defecte reprezintă peste 97% din totalul mutațiilor genei RET, asociate cu MEN 2A. In cele mai multe cazuri (84% din cazuri) se înlocuiește cis⁶³⁴ arginină (Apr), fenilalanină (uscător), seria (Ser), glicină (Gly), tirozină (Tyr) și triptofan (Trp). Înlocuirea cis⁶³⁴ Apr asociat cu dezvoltarea hiperparatiroidismului, precum și oricare alt dintre acești aminoacizi - cu dezvoltarea feocromocitom. La înlocuirea cis parts⁶³⁴ în contul aprilie pentru 64% din toate modificările acestui codon. Interesant, inserarea de patru aminoacizi între Cys⁶³⁴ și aprilie⁶³⁵ MTC și determină hiperparatiroidism de frecvență înaltă, dar nu feocromocitom.

Este ironic faptul că la pacienții cu familia MTC izolată are multe din aceleași mutații care sunt caracteristice MEN 2A. Se pare că, la această boală are o serie de factori limitează domeniul de aplicare al RET mutatie numai celulele tiroidiene parafolicular. În plus față de cis înlocuirea⁶³⁴ Apr, familia izolat la MTC și alte mutații detectate, mai specific bolii. Înlocuirea cis⁶³⁴ Ea are un mare potențial de transformare a celulelor decât înlocuirea altor aminoacizi. Într-adevăr, 60% din familia izolate mutații MTC RET afectează cis și care nu sunt asociate cu transformarea ulterioară a celulele C tiroidiene. Cu toate acestea, alte manifestări clinice (dimensiunea tumorii, leziuni bilaterale si incidenta metastazelor ganglionilor limfatici), atunci când mutațiile care afectează cis nu afectează același.
Spre deosebire de MEN 2A și familia MTC izolate, MEN 2B în timp ce mutațiile care afectează Cis, lipsesc. Mai mult de 95% dintre bărbați PB găsi înlocuitor Met⁹¹⁸ treonină (Thr). Unii pacienți au constatat alte defecte - înlocuirea Ala⁸⁸³ Ferestre care se deschid pe și Ser⁹²² Anvelopă, precum și arborele de înlocuire mono-alelică⁸⁰⁴ la Met și Ser⁹⁰⁴ la Cis. Aproximativ 50% dintre MEN 2B se dezvoltă datorită mutațiilor de novo. Indiferent de motiv, aceste mutații se găsesc aproape exclusiv în alela paternă a genei.

In 30-40% din cazuri sporadice MTC și aproximativ 10% din cazuri sunt sporadice mutatie feocromocitomului somatice, mutații germinale identice la MEN PA și familie izolate MTC, precum și MEN tipic 2B înlocuire Met⁹¹⁸. Aceste mutații sunt aproape niciodată găsite în hiperparatiroidism sporadice. înlocuire Met⁹¹⁸ proteina RET este asociata cu un rezultat clinic deosebit adverse ale MTC sporadice.

loci strâns legat detectat RET la boala Hirschsprung, caracterizata prin dezvoltarea defectuoasa a metenteron ganglion intermuscular. În cazurile severe, aceasta duce la megacolon (fenotip similar cu cel de la șoarecii cu knock-out gena RET). Pacienții din familiile cu boala Hirschsprung sunt multe mutații care încalcă atât construirea domeniului intra- și extracelular al RET. Unele dintre ele (de exemplu, deleții) interfera cu expresia genelor. Împreună cu datele obținute la șoareci cu knock-out al RET, sugerează boala Hirschsprung este o consecință o pierdere completă a funcției sale ( „fenotip nul“). Este interesant faptul că la unii pacienți, există manifestări de modul în care MAN 2 și a lui Hirschsprung boala. S-au găsit în aceste cazuri mutatii RET sunt responsabile pentru înlocuirea Cys Apr la pozițiile 609, 618 sau 620. Aceasta contribuie nu numai la dimerizarea RET și creșterea activității tirozin kinazei, dar, se pare, și încalcă transportul său la membrana celulară. Se poate presupune că preponderența unuia sau a unui alt mecanism în diferite celule are ca rezultat fie activarea (ca în MEN 2), sau pentru a suprima RET (ca în boala Hirschsprung).

Când MEN 2A crește activitatea RET, probabil datorită îndepărtării efectului inhibitor al cisteinelor domeniului extracelular al acestuia, care promovează dimerizarea RET și autofosforilarea crește, astfel, activitatea tirozin kinazei. Când MEN 2B este schimbat aparent, specificitatea de substrat al RET tirozin kinazei și stabilește că acest fenotip. In afara de substraturi obișnuite (substraturi similare cu factorul de creștere epidermică), ea fosforilează și acele proteine ​​care sunt în mod normal fosforilate familiei Src citoplasmatice de tirozin kinaze și Ab și sunt implicate în căile de semnalizare care reglementează creșterea celulelor. Astfel, doar o singură schimbare în specificitatea de substrat al mutantului RET tirozin kinaza cu MEN 2B suficient pentru amplificarea stimul mitogenic. În plus, atunci când RET MEN 2B activ decât la MAN PA phosphorylates Tyr¹⁰⁶², care servește ca situs de legare (dokingsaytom) multe proteine ​​efectoare, inclusiv ea și fosfatidilinozitol 3-kinazei. Acest lucru înseamnă că, atunci când RET MEN 2B activează puternic link-urile ulterioare ale căilor de semnalizare în celulă decât în ​​PA și familia MAN retras MTC.

Examinarea sindromului neoplaziei endocrine multiple, de tip II (MEN 2)

Pentru a identifica mutația specifică la RET MEN gena 2A, 2B MEN și familia izolat MTC folosesc reacția în lanț a polimerazei (PCR). MAN în 95% din cazuri pe bază 2 sunt cunoscute mutații ale genei (de exemplu, MEN 2A pentru mutația cea mai tipică care conduce la înlocuirea Cys⁶³⁴ Apr). La pacienții cu o lipsă de mutații cunoscute pot fi efectuate analize haplotip (cu markeri genetici informativ și alți pacienți din familie).

Din moment ce familială MTC manifestă adesea ca sporadice, iar aproape 6% dintre pacienții cu sporadice MTC sunt purtători de mutații RET embrionare, analiza genetică ar trebui să efectueze, probabil, toți pacienții cu această tumoare. Conform datelor disponibile, 40% din astfel de purtători mutații MTC nu clinic manifestă până la 70 de ani. Pe baza acestui fapt, unii autori au propus studiu al acestor pacienti anual cheltui tiroidectomie și numai la aspectul clinic sau biochimice (pentagastrinei eșantion) semnează MTC. O excepție ar fi pacienții cu MEN 2B sau forme deosebit de agresive ale MTC familiei izolate (care arată tiroidectomie profilactic indiferent de simptome sau dovezi biochimice ale bolii).

Cu toate acestea, majoritatea autorilor recomanda tiroidectomia transporta toți purtătorii de mutații RET, asociate cu MEN 2. Această vizualizare permite ridicată penetranță totală MTC care (inclusiv stadiile clinice si preclinice ale bolii) este de aproape 100%, sensibilitatea și specificitatea analizei genetice (folosind PCR) dificultăți de monitorizare pe termen lung a pacienților și frecvente studii biochimice repetate, precum și posibilitatea de testare fals negative și fals-pozitive cu pentagastrin. În favoarea acestei abordări este demonstrată de o serie de date clinice, în conformitate cu care pacientii cu un defect genetic in tesutul tiroidian eliminat, dar rezultatele testelor cu pentagstrinom normale, a constatat hiperplazia celulelor C și MTC stadiu incipient. Toate acestea sugerează obiecții împotriva insolvabilității o intervenție chirurgicală precoce poate preveni în mod fiabil dezvoltarea MTC.

Tratamentul sindromului neoplaziei endocrine multiple, de tip II (MEN 2)

In ereditar MTC necesar tiroidectomie totala cu disecția ganglionilor limfatici, abordare radicală pentru că mai puțin (din cauza creșterii tumorilor multicentrice) cu care se confruntă recidiva bolii. Integralitatea funcționare este verificată prin determinarea nivelului bazală și stimulată în calcitonină ser. Majoritatea medicilor cred că operația trebuie efectuată imediat după detectarea unui defect genetic la un pacient. Când MEN 2B tiroidectomie se efectuează de obicei la 6 luni, iar la MEN 2A - până la 5 ani. La pacienții cu MEN 2B, operate în primul an de viață, este foarte adesea găsit focare microscopice de MTC în țesutul îndepărtat și, uneori, metastazele sale. Inainte de operatie pe gâtul tuturor pacienților trebuie verificată pentru prezența feocromocitom. Atunci când operarea metastatice MTC nu determină vindeca pacientul, ci doar o reducere a masei țesutului tumoral. Localizarea focarelor de cancer constata folosind RMN sau cateterizare venos selectiv, cu determinarea ulterioară a calcitoninei în probele de sânge. Radiatii si chimioterapie sunt ineficiente, iar aceste tratamente au recurs, în esență, numai în stadiile avansate ale bolii.

Tratamentul pentru feocromocitom MAN 2 nu diferă de cea a pacienților cu tumori sporadice. Inainte de rezectia chirurgicala a tumorii de a utiliza - (și, uneori, -) unitate pentru ameliorarea Tori hipertensiunii arteriale și a normaliza volumul intravascular. Având în vedere eșecul frecvent al ambelor glande suprarenale, în astfel de cazuri, unii autori au recomandat dreptul de a efectua adrenalectomia bilaterale. Cu toate acestea, feocromocitomului bilaterale se constată că nu toate bolnyh- plus, aceste tumori sunt rareori maligne. Prin urmare, cea mai mare parte a spus justificată îndepărtarea prima operațiune a crescut numai suprarenală urmate de pacienti monitorizati cu atentie pentru a nu rata dezvoltarea tumorii în a doua glandei. Această abordare elimină mulți pacienți din insuficiență suprarenală permanentă, care implică un pericol pentru viață.