Rolul patogenetic de fosfolipide esențiale în terapia alkogolnoybolezni hepatice

Oxidarea osuschestvlyaetsyaglavnym etanol în ficat, sunt metabolizate 75-98% alcool introdus în organism.
alcool Bioremediere predstavlyaetsoboy proces biochimic complex, care a implicat cicluri celulare osnovnyemetabolicheskie.

	Fig. 1. Etanolul etapa cel mai important este transformată într-acetil-taldegid cu vysvobozhdeniemvodoroda. Această reacție este catalizată de enzima alcool dehidrogenază (ADH), care co-enzima este NAD +. Degidrirovanieetanola se întâmplă, acetaldehidă format și recuperat kofermentNADN. În a doua etapă prin mitohondrialnogofermenta degiddegidrogenazy acetaldehidă acetal (ALDG) kofermentomkotoroy servește și ca NAD + este transformat în acetat. NAD + prietom ca și în perioada anterioară se reduce la NADH. Până la 85% etanol este oxidat cu ajutorul ADH. Există trei izoenzima de ADH: ADG1, ADH2, adgz. Sinteza indusă de excesul de ADH nu kolichestvomalkogolya. Genetic ADG2 polimorfism defineste alcool elimanatsii razlichnuyustepen. Aproximativ 15% etanol ajutor de metaboliziruetsyapri sistem etanolokislyayuschey-mikrosomal clorhidric (meos), care include citocromul P450 2E1. Sub cantități vozdeystviemizbytochnyh de meos induse de alcool care povyshaetchuvstvitelnost droguri, gepatotoksichnostkotoryh asociată cu formarea metaboliților reactivi iusilivaet peroxidarea lipidelor (LPO). Inducerea meos cronice alkogolizmeprivodit la creșterea producției de hepatotoxicitate acetil-taldegida. Când intoxicație cu alcool acetat kontsentratsiyaatse-taldegida și creșteri de mai multe ori, de asemenea, schimbat Remanufacturate raportul și okislennyhform dehidrogenază CoA (NADH / NAD +) datorită nakopleniyaNADN. Creșterea NADH / NAD + schimbare privoditk în rapoarte redox gepatotsita.Etot fenomen joacă un rol-cheie în dezvoltarea de ficat gras stadiyalkogolnoy primar.
	Fig. 2. Creșterea concentrațiilor NADNsoprovozhdaetsya cresc sinteza triglitseridovi hepatice a acizilor grași și reducerea lor (mitohondriyamigepatotsitov 3-oxidare. Sub influența alcoolului sunt suspendate procesele drugieokislitelnye inclusiv zhirnyhkislot clivaj. Viteză (b-Acizii okisleniyazhirnyh este redusă datorită reducerii aktivnostikarnitin-palmitil-iltransferazy localizate pe mitocondriile vnutrenneymembrane. Crește gras cu plasmă captare kislotiz prin creșterea sintezei transportnogobelka de legare. includerea Perturbat a trigliceridelor lipoproteinovochen densitate scăzută, ceea ce duce la acumularea lor în ficat.
	Figura 3.Există următoarele efecte directe și indirecte asupra ficatului vozdeystviyaetanola porazheniypecheni alcoolică de bază: • Încălcarea sintezavazhneyshego element structural al membranei - modificările adaptive fosfolipidovi în compoziția lipidelor, ceea ce duce la povyshennomuokisleniyu lor determina o reducere a fluidității membranei. • membrane deteriorate nu sunt capabile obespechitsvyazyvanie și încorporarea de liganzi mari și melkihligandov de transport. Împreună cu faptul că fosfolipidele joacă un procese active metabolice Rolv, ele activează membranoyenzimy aferente - adenilattsik-camine, metiltransferazei fosfatidiletanolaminovuyu (membrana celulară) și citocromoxidază (mitocondriile-rialnayamembrana). Atsetaldsgid este toxic și reaktivnymmetabolitom. Aceasta duce la lansarea LPO, care provoacă membrana razrusheniekletochnyh, se leaga de tubii dl dăunătoare mikrotrubochkitsitoskeleta. Conectarea la alte proteine ​​și enzime, determină formarea de acetaldehidă și glutation neoantigenov istoscheniezapasov - bazăantioxidant în ficat. Inga-Bir proceselor reparative in nucleul contribuie la carcinogeneza. Mecanismul de acționare fibrozoobrazovaniya vpecheni daune alcoolice - activarea celulelor Ito (lipocitele, celule stelate), care sunt sinteza de colagen osnovnymistochnikom. Acetaldehida cauze necrotică-vospalitelnyeizmeneniya prin stimularea sintezei de citokine, inclusiv TGFB1 (factor de creștere transformator beta!) - una dintre sinteza osnovnyhaktivatorov celulelor Ito colagen. Mehanizmomfibrozoobrazovaniya O alta este de a crește rezultatul expresiei genei kollagenav incepe LPO acetaldehida si stimulare kletokKupfera. In patogeneza bolii hepatice alcoolice (ALD) mecanisme imune sunt de asemenea implicate.
	Fig. 4. Violarea umoral immunitetapri ABP se manifestă prin creșterea nivelului de imunoglobuline serice, depunerea IgA a lungul peretelui sinusoidele hepatice, obrazovaniemantitel la neoanti-gene hialine alcoolice, anticorpi antiyadernyhi antiglad-komyshechnyh. leziuni hepatice care rezultă narusheniyakletochnogo imunitatea asociată cu kletokatsetaldegidom sensibilizare T sau hialin alcoolică și limfocite crescute produktsieytsitotoksicheskih T. Aceasta duce la creșterea mezhkletochnyhvzaimodeystvy între celule T, monocite, celule endoteliyasinusoidov, celule Kupffer (CC) și numărul vysvobozhdeniyubolshogo de citokine, inclusiv proinflamatorii direcționată către un hepatocitară.
	Fig. 5. klassifikatsiyaABP moderne bazate pe criterii morfologice. Aloca 4 formyABP. Ficat gras harakterizuetsyadiffuznym o intra- patologică și picăturile otlozheniemzhirovyh extracelulare. Hepatita alcoolică - o acută sau a pacienți alcoolice hronicheskoeprogressiruyuschee povrezhdeniepecheni degenerative si inflamatorii. Formele morfologica proyavleniyamietoy ABP sunt: ​​degenerare balon hepatocitară, necroza cu infiltrarea de neutrofile-philous, perivaskulyarnyyfibroz, steatoza, depunerea hialin alcoolică în atsinarnoyzone III. În faza târzie a bolii este determinată de parenchim și portal tracturile-mo nonuklearnayainfiltratsiya compuse izCD4- și CDS-limfocite. In ciroza hepatica dezvolta patogeneticheskimfaktorom importante impreuna cu pericelulare inflamator-necrotice izmeneniyamiyavlyaetsya si fibroza Paris-sinusoidala.
	Figura 6. LechenieABP - proces lung și complex. Acesta include ca premisă a priemaalkogolya complet abstinenta, dieta completa cu suficiente proteine ​​(1 g per 1 kg greutate corporală) și cu conținut ridicat de acizi nenasyschennyhzhirnyh și oligoelemente. În primele etape ale punerii în aplicare a acestor ABP terapiei usloviyi medicament poate duce la dezvoltarea aproape polnomuobratnomu a modificărilor patologice în ficat. droguri terapie Vtsentre pentru toate formele de ABP nahodyatsyapreparaty „essetsial-TION“ fosfolipidelor (substanță EPL), care sunt extract înalt purificat din soia. regimuri standard includ doze intravenoase utilizare EPL 500-1000 mg pe zi pentru primele 10-14 zile idlitelny receptie - timp de 2-6 luni, la o zi cu zi spre interior doze1800 mg (2 capsule de 3 ori pe zi). In povrezhdeniipecheni severe în primele săptămâni de tratament cu ingestie preparatakombiniruetsya intravenoasă. glucocorticoizi sunt utilizate numai în tratamentul hepatitei ostrogoalkogolnogo asociate cu dezvoltarea pechenochnoynedostatochnosti.
	Figura 7. Mecanismul de acțiune EPL la UPS - impactul anumitor etape ale patogenezei. Unul dintre principalele ficat zvenevpovrezhdeniya patogenica la ABP este distrugerea kletochnyhmembran. EPL, fiind o componentă majoră kletochnyhmembran restabili integritatea lor. Aceasta conduce funcția membranei knormalizatsii și spori puterea, enzimele lor aktivatsiimembrannyh și crește sinteza fosfolipidelor endogene. Creșterea de detoxifiere și ekskretornogopotentsiala hepatocite sub EPL reduce razrusheniemembran oksidaptnom sub stres.
	Fig. 8. Atenuarea oksidantnogostressa expresie și efect antifibrotice polienilfos-fatidilholina (TFC) este prezentată în lucrarea experimentală realizată C.Lieber. Studiul a fost realizat în babuini. Zhivotnyeezhednevno pentru o perioadă lungă de timp, doza poluchalivysokie de etanol, etanolul odnovremennos un grup administrat TFC. osnovaniidannyh Observarea efectuată pe biopsia hepatică. TFC marcat efect protector: la animalele tratate numai etanol, fibroza dezvoltat ciroza, in grupul tratat cu etanol și TFC, razvitietsirroza și fibroză au fost observate. Mecanismul antifibrotic de acțiune priprimenenii EPL este asociată cu inhibarea transformării kletokIto a celulelor producătoare de colagen.
	Fig. 9. upotrebleniealkogolya prelungită duce la stimularea oxidării alcoolului în tsitohromeR450 2E1. Acest lucru determină creșterea atsetaldegidai formarea de radicali liberi și, ca urmare a lansării LPO povysheniegepatotoksichnosti și anumite medicamente. Experimentele au arătat o scădere a aktivnostitsitohroma P450 2E1 și prevenirea oxidativ stressapri folosind TFC. Aplicarea EPL duce la opusul distrofia ficatului razvitiyuzhirovoy. In ultimii ani takzhepokazan efect protector al TFC in dezvoltarea aterosklerozau alcoolici, care este asociat cu inhibarea densității de oxidare lipoproteidovnizkoy (LDL), sub influența etanolului, adică EPL mogutnayti aplicarea sa în cardiologie nu numai pentru lecheniyaporazheniya hepatice în insuficiența cardiacă congestivă, dar, de asemenea, de droguri ca antiatherogenic.
	Figura 10. Una dintre cele mai importante etape ale patogeneza ALD este celulele hepatice vyrabotkaneparenhimatoznymi de citokine proinflamatorii, care acționează asupra hepatocitelor, ceea ce duce la lansarea și podderzhaniyuvospaleniya. Într-un eksperimentalnyhissledovany recent dovedit a reduce stimulata necroza produktsiifaktora alfa (TNFo) Și interleukina 1 priprimenenii EPL Deși mecanismul acestui efect este descris okonchatelnone, aparent, poate fi important in lecheniiteh formeaza ABP, atunci când boala progresează, respingerea nesmotryana alcoolului. Astfel, mecanismul de acțiune EPL priABP legătură cu influența asupra patogenezei de bază: metabolicheskienarusheniya, peroxidarea lipidelor, deteriorarea membranei și immunnyenarusheniya fib-rogenez.