Sistemul de activare Hematologie-plasminogen ca indicator al activității tumorii metastatice și o potențială țintă al terapiei anticanceroase

Nivelul de exprimare și raportul dintre diferitele componente sistemyaktivatsii plasminogenul în țesutul tumoral poate fi tumoare invariant și pokazatelemmetastaticheskoy-invazive, fiind factor de prognostic vsledstvieetogo biologic semnificativ în diferite plus novoobrazovaniyah.Krome, inhibarea activării plasminogenului la diferite niveluri (inhibare activator, inhibarea legării acestora receptorii) ar putea fi una dintre abordările la dezvoltarea de noi terapii.

Scopul studiului, realizat în prezent în laboratoriiklinicheskoy Biochimie CRCR. NN RAMS este otsenkaroli UPA, PAI1 și TPA în tumorile de diferite localizări și valoarea ihpotentsialnogo ca obiective pentru noi scheme protivoopuholevoyantimetastaticheskoy terapie. Toate cercetările CHECK dyatsya în komplekses departamente clinice adecvate și Departamentul de tumori umane patologicheskoyanatomii Clinical Oncology.

Pentru a determina concentrația componentelor în tsitozolyahissleduemyh studiate țesutul tumoral și non-tumorale utilizate naborydlya studii imunoenzimatice "sandwich" tip pe baza celor patru anticorpi, dezvoltat și Predosa-perma- laboratorieyendokrinologii Universitatea din Nijmegen, Olanda.

Primele rezultate au fost obținute la pacienții cu cancer ovarian si dobrokachestvennyminovoobrazovaniyami. Studiul a inclus 69 pacienți la care a fost determinată concentrația de citosolic uPA. La 40 bolnyhbyl diferite stadii de cancer ovarian si structura histologică, la 19 pacienți - tumori ovariene benigne, y 3 - pogranichnyeopuholi, y 4 - metastaze ale diferitelor tumori canceroase vyaichniki-TION și 3 pacienți fără ovare au fost examinate boli priznakovopuholevyh. Am studiat 47 de pacienti cu ambele ovare, și la 43 de pacienți au investigat țesătura omentul.

De tip urokinază activator de plasminogen găsit în toate obraztsahyaichnikov. Conținutul mediu uPA în citosol uvelichivaetsyapri treptat tranziția de la borderline tumori ovariene benigne, mal Nor în final maligne. Conținutul de uPA la pacienții cu cancer ovarian tumora izmenennomvtorom a fost ușor mai mică decât în ​​pervichnoyopuholi, dar a fost semnificativ mai mare decât conținutul de uPA la pacienții cu cancer ovarian proces nezatronutyhopuholevym. În mod similar, kontsentratsiyauPA în metastazele glandei afectate a fost de două ori mai mare decât neizmenennomsalnike. Conținutul Astfel uPA în metastazele glandei cancer ovarian vbolshoy a fost aproape la fel ca în modul opuholi.Takim primar la procesele maligne care apar în țesuturile înconjurătoare yaichnikahi, cresterea tesutului kontsentratsiiuPA caracteristic.

Conținutul uPA la etapa I cancer ovarian (0,26 ng / mg proteină) sa dovedit a fi de 2,5-3 ori mai mic decât în ​​stadiile II și III, mai chemv de 5 ori mai mic decât în ​​stadiul IV și sootvetstvovalopokazatelyam practice pentru schi Edge tumori. Astfel, este posibil rasprostranennostyuraka otmetitsuschestvovanie anumită relație între conținutul uPA și tumori ovariene.

Prin majoritate structura histologică tumori issledovannyhzloka-calitate-ovarian, a fost seroznyetsistadenokartsinomy. Conținutul uPA a fost de 1,5-3 ori mai mare in tumorile care gistologicheskogotipa decat in tumorile gistologicheskogostroeniya alta, dar diferențele sunt insuficiente punct de vedere statistic, corect. Nu udalosvyyavit, de asemenea, în funcție de concentrația de uPA în cancerul de grad yaichnikovot citosol de diferențiere a tumorii. concentrația de uPA în tumori ale receptorilor pozitiv-negativ-estrogen (ER +) și ER-otritsatelnyhopuholyah (ER-) a fost similară. În același timp, vyyavlenadostovernaya corelație negativă între soderzhaniemretseptorov status și progesteron (PR) și concentrația uPA în tumoare.

Conținutul uPA în tumori ale pacienților care, ulterior, bylvyyavlen retsi de cancer ovarian-div, de aproape trei ori tumorile sale de conținut de pacienți care nu au avut revenirea bolii (p = 0,02). Tumorile Prisravnenii de pacienți decedați și pacienți care au rămas în zhivyhza de observație timp, există o tendință similară, dar razlichiyastatisticheski nesigure. Mai mult, atunci când se compară citosolice eficacitatea cancerului ovarian concentrație-tsiiuPA cu un himioterapiiobnaru primar Amânată ca acest tumori index pacientii lechivshihsyas efect de aproape două ori mai mici decat in tumorile de pacienti kotoryhhimioterapiya a fost ineficient. Analiza prin Kaplan-Meyerapokazal că concentrația uPA în pokazatelyamediany tumorii primare mai mare (>0,45 ng / mg proteină) observată uhudsheniekak globală semnificativă și a supraviețuirii fără boală a pacienților cu cancer ovarian.

Material reprezentativ mai obținut de noi cu molochnoyzhelezy cancer în conținutul Koto-rom a trei activare a plasminogenului komponentovsistemy a fost investigată în paralel (uPA, PAI1 și tPA). In issledovaniebyli a inclus 102 pacienti cu stadiul I-IV. In 35 dintre ei au fost sopostavlenysrednie concentrația parametrilor studiați în tumorile și țesuturile gistologicheskineizmenennyh.

Am găsit uPA în toate probele studiate, PAI1 în opuholyah64 (63%) pacienți și tPA în 76 de tumori (75%) pacienți. kontsentratsiyauPA medie in tumori a fost de 3,9 ori mai mare decât glanda tkanimolochnoy nemodificat, și PAI1 concentrație în tumoare a depășit țesut egokontsentratsiyu în nemodificate la nivelurile de 5,2 ori. În același timp, kontsentratsiitPA în tumori și țesuturi Histologic nemodificate dostovernone diferite. Numai 4 din cei 35 de pacienți din concentrația uPA-telno normalnoytkani neesențial mai mare decât în ​​opuholi.Dlya PAI1 este raportul observată numai în unul dintre 20 obsledovannyhbolnyh și diferențe pentru raportul TPA-LARG kontsentratsiyv tumorii și sân țesut nemodificat.

Cea mai mare concentrație de uPA gasit in tumorile stadiu bolnyhIIb, această cifră este semnificativ mai mare decât la pacienții cu III-IVstady și mai mare decât la pacienții cu stadiul I și IIa. Puteți vydelitdve tendințele la stadii relativ incipiente ale bolii (I-IIb) Concentrația uPA în tumorile mamare crește concomitent cu procesul de uvelicheniemrasprostranennosti în timpul propagării în continuare rakamolochnoy concentrației uPA în țesutul tumoral de prostată tendințele snizhaetsya.Analogichnye observate pentru PAI1. Pentru TPA vyyavlenyprotivopolozhnye tendință: cea mai mare concentrație de fermentaobnaruzhena in tumorile de pacienti cu stadiul I, iar cel mai mic - opuholyahbolnyh în etapa IIIa. Cu proces pe scară largă (IIIb și IVstadii) concentrația de tPA este în esență aceeași ca și în boala rannihstadiyah. Deoarece dimensiunea tumorii kontsentratsiyauPA ciudat scade treptat yavlyaetsyarazlichie fiabilă între tumori corespunzătoare T1 și T4. KontsentratsiyaPAI-1 a fost semnificativ crescut de la T1 la T3, dar din nou snizhaetsyapri T4. concentrarea TPA, dimpotrivă, a redus semnificativ atunci cand uvelicheniirazmerov T1 tumorii la T3, dar crește la T4. Ce nodul limfatic kasaetsyasostoyaniya, concentrația cea mai Chiyah uPAi de PAI1 și cea mai mică concentrație de tPA în tumori primare metastazelor unice otmechenypri in ganglionii limfatici axilari în storoneporazheniya (N1).

Astfel, în direcția opusă a concentrației detectată-izmeneniyvnutriopu colic uPA și PAI1, pe de o parte, TIAP alta, în funcție de stadiul de cancer de san. Naibolsheyinvazivnostyu și potențialele metastatice, resturi, măsurate prin raportul dintre urovnyui studiat componente ale sistemului de activare al plasminogenului, au o tumoare în stadiile incipiente ale metastazelor.

Potrivit unor autori, uPA și tPA sunt estrogen-reguliruemymibel kami. concentrația de uPA în ER + - tumori aproape jumătate sau concentrație razaprevyshala-TION în tumorile RE-- ca ER + tPAv concentrație -opuholyah a fost mai mult decât dublu decât în ​​ER-. tPA Razlichiedlya statistic semnificativă. Mai mult, ea a detectat o corelație pozitivă slabă, dar semnificativă între concentrația conținutului de tPAi RE in tumori.

O creștere substanțială a reducerii uPA și PAI1 și kontsentratsiitPA în țesutul tumoral, comparativ cu normale identificate și concentrațiile de prinemelkokletochnom cancer pulmonar (NSCLC). 58 bolnyhI pas-IV au fost examinate. Conținutul UPA a fost crescut de la 1,3-43 ori opuholyah93% dintre pacienți, PAI1 conținut este crescut la 84 de ori 1,1-12,5% opuholey.Soderzhanie tPA a fost redus 1,1-121 ori în 84% opuholey.Vyyavlena corelație directă foarte semnificativă între kontsentratsiyamiPAI-1 în tumorile și țesuturile histologic nealterate legkogoi între concentrațiile PAI1 și uPA în țesutul tumoral.

Nu există o concentrație semnificativă relație uPA, PAI1 și tPA fundații-TION cu predictori clinice de NSCLC (stadiu, o formă de creștere, localizare, forma si stepenyudifferentsirovki tumora histologică). Cu toate acestea prodemonstri-Rowan dostovernoeuvelichenie concentrații ridicate și rapoarte uPa tPA (coeffi-cientă uPA / TPA) în direcția țesutului normal (0,19) pentru cancer-nizkodifferentsiro lumina vannomunemelkokletochnomu (9,11). Astfel, acest koeffitsientmozhet privit ca cel mai probabil priNMRL prognoza factor.

Concentrațiile Creștere semnificativă reducere a uPA și PAI1 și kontsentratsiitPA în țesutul tumoral comparativ cu prodemonstrirovanonami normala, de asemenea, în cancerul de colon. Modificările au fost pronunțate decât tembolee mai departe de tumora luate pentru colon issledovaniyauchastok intact.

Astfel, am demonstrat că cele de mai sus izmeneniyav ex presează componentele individuale ale sistemului de activare al plasminogenului, în special o creștere a concentrației de uPA sunt prakticheskiuniversalnymi pentru multe tipuri de tumori maligne. In svyazis se poate presupune că gena urokinaznogotipa-activator plasmina este un mishenyudlya selectiv terapia anticanceroasă antimetasta promitatoare si suficient pentru multe boli.