Obstetrică și utilizarea ginekologiya- de metformină la pacienții cu forme hiperandrogenism iretsidiviruyuschey ovariene ale hiperplaziei endometriale

Hiperplazia endometriyayavlyaetsya una dintre formele majore ale modificărilor proliferative în uter slizistoyobolochki femei, indiferent de vârstă kategorii.Pomimo cronică factorii de risc anovulație vozniknoveniyai recurenta sunt state precum giperplasticheskieprotsessy ovare, obezitatea si diabetul [5, 6, 7, 8], care sunt caracterizate prin rezistență la insulină (IR) și hiperinsulinemie (GOP). Studiile anterioare realizate au arătat că pacienții podavlyayuschegobolshinstva cu hiperplazie endometrială yaichnikovayagiperandrogeniya (GA), notat combinat cu hiperinsulinism [3]. zi Nasegodnyashny nu există nici un punct unic de vedere că -zu primar sau GA sau diferite manifestări ale aceleași încălcări geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Cu toate acestea, disponibile în literaturedannye sugerează că deținerea antiandrogen terapiinormalizuet nivelurile de androgeni ovarieni în ser bolnyhs sindromul ovarului polichistic (PCOS), dar nu are nici o suschestvennogovliyaniya starea R & D [14, 24]. În timp ce corecție GIprivodit pentru a reduce conținutul de androgeni ovarieni de bază [10, 15, 18]. Este de asemenea cunoscut faptul că stimularea receptorilor de insulina sobstvennyeretseptory si IGF-1, capabilă să crească producția de androgenovv ovare [20, 22]. Toate acestea au permis să prezinte conceptul că GI joacă un rol important în patogeneza formelor ovariene de HA. În publicațiile științifice posledniegody au apărut pe rezultatele tratamentului PCOS bolnyhs medicamente antidiabetice care cresc chuvstvitelnosttkaney insulină și scăderea GOP, cum ar fi metformin și la troglitazon.Odnako rezultatele acestor studii sunt contradictorii, deoarece împreună cu corectarea GI și GA [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi nici un efect de reglementare a metforminului în aceste condiții [4, 13].
Scopul prezentului studiu A fost de a evalua vliyaniyametformina asupra secreției de insulină și parametrii hormonali în bolnyhs HA și hiperplazie endometrială ovarian recurent (ET).
Material și metodyissledovaniya. curs de douasprezece saptamani de tratament metforminomproveden 14 pacienți cu vârste între 19 și 39 de ani (media vozrast31,6 ± 1,54 ani, IMC - 32,2 ± 1,51 kg / m2), cu formamiGA ovarian, și GI recurente ET. Somatic Zece femei sănătoase (vârsta medie 29,9 ± 1,05 ani, IMC - 22,6 ± 0,60 kg / m2), fără patologie ovariană și endometrial narusheniyfunktsii făcut grup kontrolya.Dvenadtsat (85,7%) dintre pacienții tratați au avut obezitatea (BMI>30) sau supraponderali (25>IMC<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Tratamentul cu metformin (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG“, Germania) a fost realizată după curs okonchaniyaosnovnogo terapiei (agoniști ai GnRH sau progestageni) ale histeroscopia diagnostic de control cu ​​histologice verificarea vyskablivaniemi hiperplaziei dispariția endometriya.Preparat administrat într-o doză zilnică de 1500 mg (500 mg x 3 ori pe zi) timp de 12 sau mai multe săptămâni. Pe fondul lecheniyabolnym recomandate de dieta regulat și stilul de viață.
Înainte de terapiimetforminom începutul și după 12 săptămâni de tratament au fost evaluate toschakovyyuroven glucozei în capilar sânge integral cu ajutorul unui test polosokna compania contor „Johnson Johnson“ (SUA) și immunoreaktivnogoinsulina conținut (IRI) în metoda de ser sanguin IRMA pentru testarea sistemelor ( „IBOH „Belarus). Deoarece studiul jeun nivelurile IRI glyukozyi nu pot reflecta pe deplin funcționale celulele sostoyanieb pancreatice, pacientii au suferit test de toleranță la glucoză standartnyyperoralny (OGTT) cu sarcină 75g glucoză, față de care intervalele cele 30 de minute au fost estimate IRI haraktersekretsii și modificări ale nivelurilor de glucoza . Sumar răspunsurile insulinei glicemic la glucoza a fost calculat la un spațiu trapetsevidnomupravilu molar (S) la sekretornymikrivymi respectivă. Diagnosticul de clasificare defectuoasă provodilassoglasno toleranței la glucoză adoptat de OMS. La momentul inițial și după tratamentul radioimunotestare provedennogokursa folosind sisteme de testare "Immunotech" (CZ) sau IBOH (Belarus) conform prilozhennymk-l instrucțiuni pacienții intervievați syvorotkekrovi conținut LH, FSH, testosteron (T), androstendion (A), legarea atakzhe steroizi sex Globulina (PSSG) ( "FDIrma", Finlanda), indicele de androgen .Free (SAI) a fost calculată cu formula: T (nmol / l) i 100 / PSSG (nmol / l).
Rezultatele studiului. După cum se poate observa din datele din Tabelul privedennyhv. 1, nivelurile de referință T și A în serul pacienților napravlennyhna terapia cu metformin au fost semnificativ mai mari decât zdorovyhzhenschin aceeași grupă de vârstă, care confirmă prezența nihyaichnikovoy GA. Odata cu acest PSSG mediu conținut okazalosznachitelno inferior (p < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Inițial toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 mU / ml) a fost diagnosticat Y6 (42,9%) dintre pacienții tratați. Medie IRI nivel de aproximativ 3,5 ori mai mare decât cea a femeilor sănătoase din grupul de control (Tabelul 1).. Conținutul cel mai mare al IRI otmechalosv un ser de repaus alimentar al pacienților cu obezitate, acest model podtverzhdaetpolozhitelnaya corelație IRI cu IMC (r = 0,466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
soderzhanieglyukozy inițială toți pacienții au fost în limite normale, urovenne medie mai mare decât cea a femeilor sănătoase din aceeași grupă de vârstă (p>0,05) (Tabelul 1).. Cu toate acestea, la pacientii cu HA si ET otmechalisznachitelno raspunsuri glicemic mai mare la glucoza nagruzkupo, comparativ cu valorile de control (p<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
In grupul de pacienti mentionate pentru terapia cu metformin a aratat secretia medie aproape pyatikratnoepovyshenie IRI în timpul TTGO de comparisonwith femei sanatoase de aceeasi varsta (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 cu HA și 2759.9 ± 282,1 mU / ml / 120 min - în gruppekontrolya). Toți pacienții au avut reacție de tip hipersecretorii, când nivelul maxim al IRI în timpul sarcinii glucozei prevyshal100mkED / ml. Cantitatea S IRI corelat pozitiv cu IMC (r = 0,342, p<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
Pe fundal 12 nedelnogokursa metforminului schimbări semnificative în neotmecheno greutății corporale (IMC respectiv sa ridicat - 32,2 ± 1,51 și 31,7 index ± 1,46kg / m2 FROM / ON -0.84 ± 0,04 și 0 83 ± 0,04). Impactul drogurilor okazyvalpolozhitelnoe asupra caracterului ciclului menstrual, durata, intarzie menstruatia sposobstvuyaumensheniyu. La 3 (21,4%) bolnyhposle două luni de tratament - marcat reglarea ciclului. Pobochnyeeffekty sub forma unor episoade de diaree și flatulența au fost observate la 2 (14,3%) pacienți, în prima săptămână de tratament, dar acest lucru nu este necesar otmenylecheniya.
Tabelul 1. Hormonal și metabolicheskieparametry pacienți înainte și după terapia cu metformin M ± m.

După cum se vede în tabelul publicat. 1, diferențe semnificative în valorile medii înainte și după metformin urovneygonadotropinov nu bylo.Hotya a relevat o tendință de reducere a indicelui de LH / FSH 2bolnyh numai în valorile sale componente depășesc 2. medie CONTENTSon în serul pacienților tratați au apărut valori inițiale suschestvennonizhe (respectiv 4 , 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng și / ml), în timp ce nu există diferențe semnificative nu au putut fi stabilite în nivelurile T (Tabel. 1). curs petrecut de terapie a dus la o PSSG povysheniyukontsentratsii semnificativă (respectiv 44,3 ± 2,63 și 57,3 ± 2,74 nmol / L, p<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
curs de douăsprezece săptămâni de tratament cu metformin okazyvalsuschestvennogo nici un efect asupra jeun nivelurile de glucoza, dar Iran privodilk unele scădere în ser (tabelul 1). secreție IRI modificări Naiboleevyrazhennye observate în timpul GTT.Posle metformin insulinovyhotvetov au arătat o scădere semnificativă a încărcăturii de glucoză, medie S IRI snizilsyas 14804.6 ± 1510.1 la 11316.3 ± 967.2 mU mlі120 / min (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Discutarea rezultatelor. Provedennogoissledovaniya rezultă puternic sugerează că bolnyhs caracteristic ET exponatelor GA ovarian crescut soderzhaniemv T serice și în special A. Datele obținute din podtverzhdayuttochku pentru pacientii cu GGE stare caracteristică narusheniyafunktsionalnogo celulelor B pancreatice [1, 2,23]. Dezvăluit schimbări manifestate prin creșterea post urovneyIRI, insulină ridicat și răspunsul glicemic la vvedenieestestvennogo stimulent. In prezent, cele mai multe uchenyhsklonny considerate combinație GOP cu răspuns la glucoză hiperglicemie navvedenie ca rezultat al genetic zaprogrammirovannoyIR, prin care se produce efectul insulinei asupra utilizatsiyuglyukozy rupt și compensatorii GOP [12, 17, 20, 21]. efectul Poskolkubiologichesky al insulinei asupra metabolismului glucozei este redusa, hiperglicemie vposleduyuschem poate aparea ca nablyudalospochti si jumatate dintre pacientii intervievati in timpul TTGO. Shozhiedannye NTG de frecvență înaltă (40%) pot fi găsite în publicații dedicate studiului proceselor metabolice la pacientii sSPKYa, iar frecvența acestora este de aproximativ lish5% din populație [26]. Modificări Revealed dau un motiv pentru a include pacienți cu VEREX și IGT pentru a fi la risc pentru dezvoltarea NIDDM.
Studiile au aratat ca pacientii cu GGE chiar și după normalizarea GI endometriyasohranyayutsya ovarian și GA, care poate fi patogeneticheskoyosnovoy infertilitate endocrine si recurență ET. Este logic să presupunem că corectarea acestor tulburări pot avea un profilakticheskiyeffekt terapeutic. În acest scop, metformin a fost aplicat, un medicament ingibiruyuschiyglyukoneogenez în ficat, creșterea utilizării glucozei și insulinei uvelichivayuschiychuvstvitelnost care mai mult de 30 de ani cu succes ispolzuetsyadlya trata NIDDM [16, 25]. Sa constatat că, chiar și 12-nedelnyykurs metformin a dus la o anumită reducere a soderzhaniyatoschakovogo IRI reduce semnificativ ca răspuns la insulină la glyukoznuyunagruzku, deși nu are nici un efect semnificativ asupra toschakovyyi stimulate de glucoză. Aceste date sunt în concordanță cu activitatea rezultatamibolshinstva privind utilizarea medicamentului la pacienții cu sindrom [10,18, 19,27]. Într-o serie de studii care folosesc aceste clamp-metodabylo demonstrat că metforminul crește sensibilitatea la insulină tkaneyk și îmbunătățește utilizarea glucozei [10, 18]. Se poate presupune că reducerea de contact detectat în gradul de severitate și GI yavlyaetsyarezultatom efectele medicamentului corectând Nair. Unii autori atribuie scăderea GOP atunci când asignați reducerea metforminaso a greutății corporale, care este adesea observată în timpul tratamentului [9, 22]. Cu toate acestea, descoperirile noastre ca rezultatele nekotoryhdrugih publicațiile [10, 18], nu poate explica pierderea in greutate polozhitelnyyeffekt metformin, ca indicele modifică IMTI FROM / ON la pacienții tratați au fost observate.
Reducerea terapiyasoprovozhdalas Held a conținutului A și o creștere a nivelurilor serice de PSSGv. Aceste efecte de droguri sunt, probabil, rezultatomsnizheniya niveluri IRI, ceea ce duce la o scădere a activității tsitohromaR450s17 - enzima primară implicată în biosinteza androgenilor, precum și ca o consecință a reducerii efectului inhibitor asupra IRI sintezPSSG în celulele hepatice [19, 20, 22]. O consecință a creșterii urovnyaPSSG - proteina de legare de transport principal, steroizi sexuali este de a reduce conținutul de fracții libere de androgeni și estrogeni, ceea ce este cu siguranță importantă pentru prevenirea protsessovv endometru proliferative.
Pe fondul pacienților provodimoyterapii au raportat scurtarea întârzierilor menstruație și nekotoryedazhe ciclu de regulament. Controlul hormonal al ovulația nu a fost efectuat, cazuri de sarcină nu a fost. Deși literatura imeyutsyasoobscheniya care metforminul contribuie snizheniyuchastoty ciclu menstrual chiar amenoree recuperare menstruatsiypri și creșterea frecvenței spontane și indutsirovannoyovulyatsii și o sarcină [15, 18, 27].
Rezultate generale analizpredvaritelnyh la pacienții cu recăderi SEI ovarian formează GA metformin prezintă severitatea znachitelnomumenshenii atât GI și GA. Dannyeukazyvayut obținute cu privire la utilitatea medicamentului pentru tulburările korrektsiimetabolicheskih și hormonale (IR, GI și GA), pacientii sohranyayuschihsyau cu ET, după cursul principal al terapiei și endometru normalizatsiisostoyaniya. Se crede că deține o terapie dlitelnyhkursov va duce la o normalizare suplimentară funktsionalnogosostoyaniya sistemului reproductiv, reducând tulburările menstrualnogotsikla incidenta si creste probabilitatea de pacienti dannoykategorii sarcinii care vor contribui la prevenirea și tratamentul infertilității endocrine retsidivovGE. Acest lucru deschide noi perspektivydlya de cercetare în această direcție.

Referințe:
1. GM Savelyev, V. Serov Precancer endometrului. - M., Medicina, 1980.-167.
2. BM Chait Tulburări metabolice și endocrine ubolnyh cu procese hiperplastice si cancer endometrial //Avtoref.diss. Cand. miere de albine. M.1981 nauk-.
3. Chernuha GE Și hiperplazie glandulară adenomatoasă a vârstei vreproduktivnom endometrului (patogeneza, caracteristici clinice, tratament). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - M., 1999. - 40.
4. Acbay O., Gundogdu S. // Fertil. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin J. M., Partridge E.E. et al., // Cancer.Res. - 1991 - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M. A., Thijssen J.H. etl. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Baker T.R. // In: Manual de GynecologicOncology, ed. de Piver M.S. - 1995. - 133-40.
8. Burke T.W, Tortolero Luna G., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - Vol.23, №2. - 411-56.
9. Crave J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., MerriamG.R. - polichistic Sindromul ovarului Blackwell Scientific. - Cambridge 1992.
12. Dunaif A., Xia J., Book C. și colab. // J.Clin.Invest.- 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D. A., Cavaghan M.K., Imperial J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995. - Vol.74, N1. - 5660.
15. Glueck C.J., Wang P., Fortaine R. et al.// Metabolism. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H.C., Bailey C.J. // de droguri. SAF. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996. - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R., Negri C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997. - vol.15, N2. - P.111-22.
21. Norman R. J., S. Masters, Haga W. // Fertil.Steril.- 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Medicamente // - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman S., Blum W. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P.et al. // Fertil. - 1993. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori C.R., pasik C. // Pharmacol. Res.- 1994. - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Taylor A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E, Acosta A., Mendoza S.G. //Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.