Inhibitor al anhidrazei carbonice nou-brinzolamidei Oftalmologie

Brinzolamida este cel mai nou inhibitor ofhuman carboanhidrase pentru uz topic. Substanța este ușor de țesut țintă deliveredto, foarte selectiv si are inhibitor puternic activityto izoenzimă CA II.

După o singură dată instilarea efectul maxim a fost registeredin 4 ore. IOP a redus cu 18,5% față de nivelul de bază. În lung termtherapy cu brinzolamidă nivelul IOP a scăzut în medie by26.6% în cazul de două ori pe zi instilație și cu 28,8% ifthe medicament a fost administrat de trei ori pe zi.

Folosirea brinzolamidei este eficient ca terapie suplimentară, combinația cu timolol conferă aditiv semnificativ effect.Brinzolamide este mai bine tolerat decât dorzolamidei datorită compoziției suspensie tooptimal și pH-ul fiziologic.

Brinzolamida nu face un efect sistemic asupra organismului uman.

Pervichnaya glaucom cu unghi deschis (GPUD) - una dintre cele mai frecvente cauze de orbire ireversibile. Sleduetotmetit că incidența de orbire de glaucom in lume de ani de zile poslednie30 practic neschimbat la 14-15% din toate obschegochisla orb [1]. În țara noastră, conform ES Liebman otmechaetsyarezkoe creșterea rolului printre cauzele invadilizatsii glaucom primar care au în comun în structura nosologică pentru posledniedesyatiletie crescut de la 12 la 20%, cu o prevalență de 0,1 până la 0,8 în 10 milioane de adulți [4] .

AP Nesterov în cartea „glaucom“, constată că glaukomynezavisimo patogeneza variantelor sale include două mecanisme spațiale razdelennyhv și parțial în timp. Unul acționează în perednemotdele ochi și în cele din urmă duce la vnutriglaznogodavleniya crescută (PIO). Un alt mecanism este localizat în partea din spate otdeleglaznogo mere, cauzează atrofie a nervului optic. Glaukomatoznyyprotsess începe în ochi anterior, modificări ale zritelnomnerve sunt rezultatul acțiunii pe ea presiunea intraoculară crescută.

Factorul patogen de plumb cauzează funcția vizuală daune și deteriorare zritelnogonerva este de a crește PIO oftalmotonusa.Povyshennoe cauze mecanice plastinkisklery deformare zăbrele ciupirea tubii sale nervoase si pachete narusheniemikrotsirkulyatsii de sânge în această zonă. În legătură cu acest GPUD de bază metodylecheniya (medicație, chirurgie cu laser si expunerea) vizeaza reducerea PIO la un nivel care previne dalneyshuyuatrofiyu fibrele nervului optic [1,2].

Tratamentul medicamentos al hipertensiunii arteriale este tratamentul cel mai important de glaucom. Gamma mijloacele folosite include raznoobraznyepreparaty cu un mecanism diferit de acțiune hipotensivă. În același timp, conform literaturii de specialitate, in 27-33% dintre pacienții cu glaukomoyi oculară și primirea gipotenzivnymisredstvami monoterapie a identificat pregătirile dopolnitelnyhgipotenzivnyh nevoie de destinație pentru normalizarea IOP [2].

Mulți pacienți cu glaucom ca terapie adjuvanta chastonaznachayut oral inhibitori ai anhidrazei carbonice (IKA), care joacă un rol important în secreția de umoare apoasă. Lekarstvennyyeffekt IKA asociată cu capacitatea de a inhiba selectiv aktivnostkarboangidrazy - o enzimă implicată în procesul de deshidratare de hidratare a acidului carbonic.

Anhidrazei carbonice - enzimă fiind tsinkoproteidom. Soderzhanietsinka 0,33-0,34%. anhidrazei carbonice a fost izolat pentru prima data de la 1 litru eritrotsitov.V de sânge la mamifere - aproximativ 1 g de anhidraza carbonică. enzimă Nalichieetogo conferă organismului o șansă de a scăpa de izbytkaSO₂. De regulă, nava este concentrata in elemente celulare, aceasta nu este detectată în fluidele tisulare.

La om această enzimă, care este reprezentat dvumyaizofermentami DMI și Kaii apare în eritrocite, celule podzheludochnoyzhelezy ale mucoasei gastrice, glandelor salivare parotide, rinichi, corpul ciliar din ochi.

anhidraza carbonică catalizează karboksida conversie în ugolnuyukislotu (CO₂ + H₂O = H₂CO₃) .Ugolnaya ulterior disociat de acid (H + + HCO₃-) .Acest reacție - cheia proceselor fiziologice secretorii vomnogih țesuturi, inclusiv în ochi.

Ca rezultat al inhibării activității anhidrazei carbonice în rinichi proiskhoditumenshenie formarea de acid carbonic și reabsorbtsiibikarbonata redus și Na + epiteliului tubilor, și, prin urmare, apa de selecție znachitelnouvelichivaetsya. În același timp, există o creștere a pHmochi și pierderea ionilor de potasiu.

În timpul formării ochiului umorii apoase bikarbonataaktivno ionii sunt transportate în camera din spate din citoplasmă bespigmentnyhkletok pentru a compensa gradientul transportului ionilor de Na + ionii pozitivi obuslovlennyyaktivnym. Inhibitorii SC blochează acidul obrazovanieugolnoy, reducând astfel producția de HCO₃-.În lipsa unui număr suficient de ioni HCO₃-gradientul a crescut cu ioni pozitivi, care cauzeaza umorii apoase snizheniesekretsii. Acesta este, probabil, mecanismul de schetkotorogo IKA reduce IOP.

Prima formulare din grupul KA inhibitori - acetazolamida - bylrazrabotan jumătate de secol în urmă. În 1954 a început ispolzovatv ca un diuretic. În același an a fost ustanovlenasposobnost acetazolamida pentru a reduce IOP la pacienții cu glaucom.

Cu toate acestea, utilizarea IKA orale, cum ar fi acetazolamida imetazolamid însoțite de efecte secundare. Simptomele Side effektyvklyuchayut de indispoziție, parestezie, kishechnyerasstroystva gastro-intestinale (greață, vărsături și alte simptome), scădere în greutate, depresie, anorexie, si pierderea libidoului. De asemenea, există informații despre poyavleniilihoradki, erupții cutanate (inclusiv eritem multiform și sindrom Stevens-Johnson), kristallourii, tulburări hematopoietice incluzând trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie și agranulocitoză [3, 6, 11].

Apariția efectelor secundare ale naturii sistemice ogranichivaetprimenenie inhibitori ai anhidrazei carbonice pe cale orala pentru dlitelnogolecheniya glaucom. Acestea sunt utilizate în principal pentru tratamentul glaucomului ostrogopristupa, ambutisare creșterea reactivă a PIO poslelazernyh sau intervenții într-o perioadă scurtă de timp înainte de operație podgotovkibolnogo antiglaucomatoase.

Prin urmare, de mai mulți ani, cercetătorii au încercat să razrabotatmestny inhibitor CA pentru a evita proyavleniy.V sistemice nedorite 1986 datele au fost mai întâi raportate posibilă soluție mestnomprimenenii 10% din acetazolamida. Pentru studiul experimental la iepuri a arătat că instilarea de 10% rastvoraatsetazolamida reduce IOP cu o medie de 1.9-2.3 mm Hg Odnakoproshlo aproximativ 40 de ani între demonstrarea antihipertensiv effektaperoralnogo acetazolamida împotriva PIO pervyhdostatochno și dezvoltarea de inhibitori CA locale eficiente și sigure. Trudnostizaklyuchalis incapacitatea de a obține un kontsentratsiipreparata suficient de mare necesar pentru a inhiba semnificativ tsiliarnogotela nave spațiale (pentru a realiza un efect farmacologic trebuie prakticheski100% inhibare a CA uman II, care redă o secreție de fluid intraocular importante Rolv) [10, 11].

Dezvoltarea inhibitorilor CA locale este semnificativ dostizheniemv tratamentul medical al glaucomului.

Video: PERIFOCAL, PERIFOKAL. Echilibrul optic al ochiului. Tratamentul de miopie!

In prezent, pacientii sunt doua inhibitor chelovecheskoykarboangidrazy aplicare topică. Aceste preparate obladayuthoroshey biodisponibilitate, selectivitate ridicată și ingibitornoyaktivnostyu izoenzimei puternic în raport cu nava II. Cu efect vyrazhennymgipotenzivnym, ele sunt lipsite de partea sistemica proyavleniy.K Acestea includ un clorhidrat de 2% soluție dorzolamidă (Trusopt) - Primul inhibitor al anhidrazei carbonice, destinat mestnogolecheniya glaucom, precum nou medicament - 1% oftalmologicheskayasuspenziya brinzolamidă (Azopt) [3,11].

Inhibitorii CA locali, suprimând specific SC II tsiliarnogotela nu au alt farmacologic effektov.Eto semnificativ explicată prin faptul că doza terapeutică și capacitatea sistemnayaabsorbtsionnaya scăzută a acestor medicamente nu permit sistemice spațiale de inhibare a dostichurovnya. Scăzut în timpul corpul lor poluvyvedeniyaiz ciliar prevede gipotenzivnyyeffekt extinse.

Pentru a evalua riscul efectelor sistemice prelungite vvedeniiIKA, un studiu a fost realizat in care dorzolamida naznachalivnutr voluntari sănătoși, la o doză de 4 mg / zi, care sootvetstvuetkolichestvu medicamentul activ care intră în sânge de la lokalnomprimenenii 2% Trusopta de 3 ori pe zi. Concentrațiile Dorzolamidai ale metaboliților săi în plasmă au fost sub nivelul minim disponibil pentru determinare. aktivnostv total eritrocite anhidraza carbonică a fost inhibată la 81-88%, dar acest efect bylnizhe nivel de inhibare (96%), care este necesară pentru medicament realizatsiideystviya asupra funcției renale și respirație. rezultatybyli similare obținute într-un studiu clinic care Trusopta primenyali3 ori pe zi la 333 de pacienți cu PIO crescute [10].

Conform literaturii de specialitate, cele mai frecvente efecte secundare ale nave spațiale mestnyhingibitorov includ senzație de arsură, mâncărime și furnicături la nivelul ochiului, vedere încețoșată tranzitorie sau disconfort, imediat după administrarea medicamentului. Unii pacienți otmechayutizmenenie gust (amar, acru sau mai mult) după administrare au fost cazuri preparata.Byli superficiale cheratită punctiformă, blefarită, rinita.

Brinzolamida are o tolerabilitate mai bună decât oculară dorzolamidei care asigură compoziția optimă și fiziologicheskimpH suspensie. Gradul de toleranță oculară - un indicator important pentru pacienții care sunt forțați să folosească medicamente pentru o lungă perioadă de timp. Mulți issledovaniyapokazyvayut că diferitele manifestări ale disconfort ocular posleprimeneniya brinzolamidă există aproximativ de 2 ori mai puțin chempri folosind dorzolamidă. În plus, o protsentpatsientov semnificativ mai mare nu observa nici o brinzolamidă priprimenenii ochi disconfort comparativ cu dorzolamidă. [5,7,8].

Este important de menționat că, potrivit unor autori, povyshaetkrovotok brinzolamida în capul nervului optic la iepuri, după mestnogoprimeneniya [7,9].

Video: MNTK Krasnodar

Material și metode

În studiile etapa I am realizat efectul hipotensiv sravnitelnuyuotsenku si brinzolamidei tolerabilitatea si studiile dorzolamida.Protsedura în etapa I a inclus biomikroskopiyuglaza (evaluarea stării pielii și marginile pleoapelor, conjunctivei, corneei), studiul acuității vizuale, masuratori PIO prin tonometraGoldmana, pupilometrie, oftalmoscopie . inițiere provodilasdo stare Calificarea de tratament și la 1, 2, 4, 6, 24 ore după preparare instillyatsiiissleduemogo. Eficiența a fost determinată vyrazhennostyusnizheniya PIO de la nivelul inițial.

Tolerabilitatea a fost evaluată în conformitate cu vremenempoyavleniya și severitatea reacțiilor adverse datorită pregătirii lor primeneniemissleduemogo. Atunci când se evaluează tolerabilitatea registrirovalisnepriyatnye senzație în ochi (senzație de corp străin, senzație de arsură it.d.), manifestări alergice, țesutul ochiului se schimbă dannymbiomikroskopii.

Studiul a fost efectuat la 40 de pacienți (20 dobrovoltsevi sănătoși 20 de pacienți cu GPUD nou diagnosticat nedespăgubite în nachalnoystadii). IOP a fost măsurată după un singur issleduemyhpreparatov instilație.

La etapa a II-a fost efectuat pentru a studia eficacitatea și bezopasnostidlitelnogo aplicarea de 1% de suspensie oftalmică ori brinzolamidadva pe zi (timp de 3 luni), și, de asemenea, la primeneniibrinzolamida de trei ori pe zi (timp de 1 lună).

In grupa 1 (brinzolamidă de două ori pe zi) au fost incluși 30 de pacienți (48 ochi) cu GPUD decompensat la inițiale (44 ochi), avansat (2 ochi) și stadiul de extremă avansat (2 ochi).

La grupa 2 (brinzolamidă de trei ori pe zi) la 13 pacienți (20 ochi) au fost incluși în GPUD cu faza inițială necompensate.

Anterior, nici unul dintre pacienti antihipertensiv medicamente terapiiglaukomy nu a primit.

Toți pacienții înainte de a prescrie un tratament, precum și luni techenie3 săptămânale (pentru lotul 2 în luna 1) a efectuat un studiu, care a inclus biomicroscopie, oftalmoscopie, tonometriei poGoldmanu (la ora 8 dimineața), măsurarea tensiunii arteriale rata ichastoty cardiac.

Pacientii au fost atribuite la 1% suspensie oftalmică brinzolamidă care a fost aplicat de 2 ori pe zi (8 am și 20 de ore vecherav timp de 3 luni pentru primul grup) și de 3 ori pe zi (8, 14i 20 oră timp de 1 lună pentru al doilea grup ). Un alt tratament antihipertensiv mestnoyi comun a fost realizat.

In timpul fazei III kombinirovannogoprimeneniya a investigat posibilitatea unei brinzolamidă suspensii oftalmice 1%, și soluția maleat de timolol 0,5%. Am observat 20bolnyh (34 ochi) cu GPUD nou diagnosticat la 24 inițiale (ochi), avansat (8 ochi) și mult mai avansat (2 ochi) pas. In toate studiile pacientii otobrannyhdlya compensare PIO absentă după o aplicare de 2 săptămâni de soluție 0,5% de maleat de timolol de două ori pe zi.

Examinarea standard și măsurarea IOP Goldmann provodilosv ora 8 dimineața înainte de studiu și la 1, 2, 3 și 4nedele. Toți pacienții, în plus față de 0,5% anterior desemnat rastvorutimolola maleat (1 picătură de 2 ori pe zi) a fost repartizat brinzolamidă care a fost aplicat de 2 ori pe zi (8 dimineața și 8 ore vecherav timp de 4 săptămâni).

Rezultate și discuții

In studiile I stadiu cu brinzolamidă odnokratnomprimenenii la pacienții cu glaucom cu reducerea PIO bylobolee exprimată în comparație cu un grup de pacienți sănătoși, Krometogo la 2 voluntari sănătoși a arătat o creștere a oftalmotonusacherez 1, 2 și 6 ore după instilarea preparatului. Maksimalnoesnizhenie IOP a fost observat în studiul 4 oră în ambele gruppah.Dinamika IOP a fost semnificativă statistic (p > 95%) - vezi Tabelul .. 1.

După o singură instilare de dorzolamidă atât pacienți sănătoși după scăderea maximă a TIO a corespuns cu 2 ore pacienții issledovaniya.V GPUD PIO scădere a fost mai pronunțată. efect hipotensiv Otmechalossohranenie după 24 de ore. Dinamica urovnyabyla semnificativă statistic (p > 95%), a se vedea. Tabelul. 1.

Dupa instilarea dorzolamidă 4 pacienți au menționat o senzație de arsură în techenie5 minute.

Comparând influența medicamentelor studiate asupra tensiunii intraoculare la pacienții cu GPUD notat că ambele medicamente posedă efect vyrazhennymgipotenzivnym (Fig. 1). mai mare reducere a PIO după aplicarea comparisonwith brinzolamidă dorzolamidă nu semnificativă statistic (p < 95%).

Fig. 1. Preparate Vliyanieissleduemyh ophthalmotonus la pacienți cu GPUD.

La grupa 2 (brinzolamidă de 3 ori pe zi) sostavlyalo26,0 PIO inițială ± 2,6 mmHg Până la sfârșitul celei de a patra săptămână de presiune au scăzut cu 27% față de nivelul inițial. Mai clar dinamikuVGD săptămânal în timpul tratamentului cu medicament de studiu în diferite urme dozirovkahmozhno în Fig. 2. Modificarea nivelului IOP a fost statisticheskidostovernym (p > 95%).

Fig. 2. DinamikaVGD (în mm Hg. V.) Pe fundalul brinzolamidă.

In timpul fazei III a studiat posibilitatea brinzolamidă combinate% ispolzovaniya1 și 0,5% timolol maleat. Anterior tratamentului urovenistinnogo PIO a fost de 27,6 ± 2,5 mm Hg. Art. După 2 săptămâni nafone aplicare de 0,5% timolol maleat observat sa scădere 5,4 mm Hg, care a fost de 18,6% din nivelul inițial. La pacienții 20otobrannyh de compensare PIO în acest stadiu issledovaniyaotsutstvovala: PIO a fost de 22,1 ± 2,6 mmHg

Ca terapie suplimentară a fost atribuită cerere comună brinzolamid.Pri de 2 medicamente reduce IOP vsrednem capabil la 17,7 ± 0,9 mmHg Mai clar dinamica medicamentelor de studiu PIO foneprimeneniya pot fi urmărite cu ajutorul Tabelul 2 și Fig. 3. Modificarea nivelului IOP a fost semnificativă statistic (p > 95%).

Fig. 3. DinamikaVGD în utilizarea combinată de 1% și 0,5% timololamaleata brinzolamidă.

De-a lungul întregii perioade de tratament nici unul dintre pacienții nebylo nici o modificare semnificativă statistic în nivelurile serdechnyhsokrascheny frecvență și a tensiunii arteriale. Nu au existat modificări semnificative nikakihklinicheski condiție sau parametrovdyhatelnoy activități generale. În timpul studiului nu au evidențiat suschestvennyhrazlichy în claritatea și câmpul de vedere, otrezkaglaza din față, lățimea elev și modelul fundului de ochi.

constatări

• Studiul a aratat chtobrinzolamid are un efect hipotensiv pronunțat.

• Utilizarea brinzolamidei de 2 ori pe zi permite kontrolirovaturoven IOP.

• Numirea brinzolamidei de 3 ori pe zi nu este însoțită usileniemgipotenzivnogo efect.

• brinzolamidă nu are efecte sistemice asupra organismului sunt bine tolerate de catre pacienti.

• Utilizarea combinată a brinzolamidă și maleatanablyudaetsya timolol efect aditiv.

1. Nesterov AP Glaucom. -M .: Medicina, 1995.

2. Nesterov AP Egorov EA .. Droguri glaucom gipotenzivnoelechenie. // Farmacologie clinica si terapiya.-1994-V.3-№2.-s.86-88.

3. Egorov AE Studiul acțiunii hipotensiv și partea effektovingibitora anhidrazei carbonice dorzolamidei clorhidrat .// Vestnikoftalmologii -1996-№2-s.3-4.

4. Libman ES, Shakhov EV Stat de orbire și a dinamicii slepotyi de invaliditate din cauza patologiei viziunii în Rusia. Tezisydokladov Congresul VII al oftalmologilor din Rusia. Moscova mai 16-douăzeci 2000. p.209 - 215.

5. Argint L.H. Eficacitatea clinică și siguranța brinzolamidă (Azopt), un nou inhibitor al anhidrazei carbonice topic pentru glaucom primaryopen unghi și a hipertensiunii oculare. // Am-J-Ophthalmol.1998 septem- 126 (3): 400-408.

6. Epstein, D. L., Grant, M.W:. Anhidrazei carbonice inhibitorside efecte. Arch. Ophthalmoli. 95: 1378-1382, 1977.

7. desantis L:. Preclinice Prezentare generală a Brinzolamida. Surv Ophthalmol2000 Jan 1-44 (4 Suppl 2): ​​119-129.

8. Silver LH:. Confort oculara brinzolamidă 1,0% ophthalmicsuspension comparativ cu o soluție de dorzolamidă 2,0% oftalmică: Rezultatele din doua studii de confort multicentrice. Brinzolamida ComfortStudy Group. : Surv 2000 Jan-44 Suppl 2: S141-5.

9. Barnes GE, Li B, Dean T, Chandler ML:. Creșterea optic nervehead fluxului sanguin după 1 săptămână de două ori pe zi brinzolamidetreatment topic la iepuri olandeză cu centuri. Surv 2000 Jan-44Suppl 2: S131-40.

10. Sugrue MF:. Propertiesof hipotensiv topice inhibitori ai anhidrazei carbonice farmacologice și oculare. Prog Retin Eye Res 2000Jan-19 (1): 87-112.

11. Bayer A.-Ferrari F.- Maren T.H.- Erb C. subiect anhidraza carbonică inhibitorsin tratamentul glaucomului. // J-Fr-Ophtalmol. 1996- 19 (5): 357-362.