Efectele secundare ale Farmacologie AINS și intestin

Y. Furnicile, VV Lebedev

Institutul de Reumatologie RAMS, Moscova

REZUMAT

Datele din literatură încă insuficient iluminate din partea deystviyahnesteroidnyh medicamente anti-inflamatorii (AINS), vchastnosti bessimtomnoy enteropatie rezultate ubolshinstva pacientii considerat principalul mecanism razvitiyakotoroy hiperpermeabilității kishechnika.Privodyatsya teste de bază non-invazive, care eeizuchit. Vom discuta despre semnificația clinică a povyshennoypronitsaemosti intestinale cauzate de AINS.

REZUMAT

Efectele secundare ale medicamentelor NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ȘI maț
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Există date referitoare la literare nu sunt suficiente efecte knownside ofnonsteroid medicamente antiinflarnatory (AINS), cum ar fi enteropatie asimptomatice. Mainsignificance în patogeneza acestei enteropatie creștere permiability hasintestinal. sunt prezentate principalele noninvasivemethods ale examinării. Clinicalsignificance de creștere a permiability intestinale, thatwas induse de AINS sunt discutate.

medicamente prelungite priemenesteroidnyh anti-inflamatoare (AINS) u60-70% dintre pacienți au dezvoltat o enteropatie asimptomatice, care este însoțită de pierderea de sânge și a pierderii de proteine ​​chtomozhet duce la dezvoltarea de fier anemie deficit igipoalbunemii [13]. Numărul pierdut krovisostavlyaet 1-10 ml / zi, la fel ca în colorectal opuholyah.Predpolagaetsya că mecanismele principale sunt razvitiyaenteropatii - creșterea tonkokishechnoypronitsaemosti, scad nivelurile de prostaglandine vslizistoy intestinului, leziuni vasculare [8]. Se crede că AINS sunt mult mai puțin susceptibile de a provoca porazheniyatolstogo intestinului, care variază de la colita inflamatorie cum ar fi doperforatsy boala intestinului și sângerare [24, 43].

Crescută pronitsaemostrassmatrivaetsya intestinale ca o dezvoltare patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika inflamatorii, cum ar fi boala Crohn și colita ulcerativă, dintre care o manifestare este migriruyuschiyartrit izrasprostranennyh articulatiilor majore [30, 35, 36].

efectul Metodyotsenki AINS asupra permeabilității intestinale

Testele pentru determinarea kishechnoypronitsaemosti au fost propuse pentru a evalua funktsiikishechnika ca barieră, în contrast cu organuabsorbtsii [25, 33]. Mai mult, ele nu sunt invazive și novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh efectuate de diferite substanțe în urină după aplicarea ihperoralnogo [4]. Testele de bază utilizate în prezent, sunt -polietilenglikol 400 excreție grad mochoydi / monozaharid și etilendiaminotetraacetat marcat po51Cr [51Cr-EDTA]. In majoritatea studiilor, provedennyhu pacienți reumatici, primenyayut51Cr-EDTA +/- monozaharide ca index kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno arătat că excreția zilnică umeziți 51CrEDTA a fost normal (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Ingerarea poate znachitelnopovliyat acestor rezultate [6]. Dupa medicamente odnokratnogopriema, permeabilitatea intestinală normalizat vtechenie 24 ore și în decurs de 4 zile de la AINS nedelnogopriema [12]. Mecanismul de îmbunătățire a kishechnoypronitsaemosti rămâne neclar, dar ridicat lokalnayakontsentratsiya AINS active intr-un kishechnikepredstavlyaetsya subțire de important ca AINS, care după absorbția aktivnyemetabolity formate în ficat (și sulindac nabumetonă), nu a ridicat voluntari kishechnuyupronitsaemost [26, 27]. Stomac, aparent, are o contribuție mică sau nici un efect de permeabilitate intestinală napovyschenie cauzate de AINS [6.7]. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă de prostaglandine (vbolshih doze) a redus povyshennuyupronitsaemost cu AINS, indometacin induse dar pridlitelnom aplicarea sau creșterea intervale vremenimezhdu metode ale acestei acțiuni de protecție este pierdut [14].

In mod surprinzator, forma de glucoza-tsitratnayalekarstvennaya indometacin poate umenshitpovyshennuyu permeabilitate indusă de indometacin, aneposredstvenny aportul de glucoză și citrat astfel deystviyane furnizate. Aceasta protivorechivyedannye poate explica parțial faptul că permeabilitatea intestinului subțire nevsegda a crescut ca urmare a primeneniyaNPVP simultane și alimentare [42]. Clinic, pronitsaemostkishechnika a crescut nu este imediat, dar poate fi în enteropatia patogeneza bolshoeznachenie cauzate de AINS.

Un studiu al permeabilității intestinale

Y. Furnicile, VV Lebedev

Institutul de Reumatologie RAMS, Moscova

REZUMAT

Datele din literatură încă insuficient iluminate din partea deystviyahnesteroidnyh medicamente anti-inflamatorii (AINS), vchastnosti bessimtomnoy enteropatie rezultate ubolshinstva pacientii considerat principalul mecanism razvitiyakotoroy hiperpermeabilității kishechnika.Privodyatsya teste de bază non-invazive, care eeizuchit. Vom discuta despre semnificația clinică a povyshennoypronitsaemosti intestinale cauzate de AINS.

REZUMAT

Efectele secundare ale medicamentelor NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ȘI maț
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Există date referitoare la literare nu sunt suficiente efecte knownside ofnonsteroid medicamente antiinflarnatory (AINS), cum ar fi enteropatie asimptomatice. Mainsignificance în patogeneza acestei enteropatie creștere permiability hasintestinal. sunt prezentate principalele noninvasivemethods ale examinării. Clinicalsignificance de creștere a permiability intestinale, thatwas induse de AINS sunt discutate.

medicamente prelungite priemenesteroidnyh anti-inflamatoare (AINS) u60-70% dintre pacienți au dezvoltat o enteropatie asimptomatice, care este însoțită de pierderea de sânge și a pierderii de proteine ​​chtomozhet duce la dezvoltarea de fier anemie deficit igipoalbunemii [13]. Numărul pierdut krovisostavlyaet 1-10 ml / zi, la fel ca în colorectal opuholyah.Predpolagaetsya că mecanismele principale sunt razvitiyaenteropatii - creșterea tonkokishechnoypronitsaemosti, scad nivelurile de prostaglandine vslizistoy intestinului, leziuni vasculare [8]. Se crede că AINS sunt mult mai puțin susceptibile de a provoca porazheniyatolstogo intestinului, care variază de la colita inflamatorie cum ar fi doperforatsy boala intestinului și sângerare [24, 43].

Crescută pronitsaemostrassmatrivaetsya intestinale ca o dezvoltare patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika inflamatorii, cum ar fi boala Crohn și colita ulcerativă, dintre care o manifestare este migriruyuschiyartrit izrasprostranennyh articulatiilor majore [30, 35, 36].

efectul Metodyotsenki AINS asupra permeabilității intestinale

Testele pentru determinarea kishechnoypronitsaemosti au fost propuse pentru a evalua funktsiikishechnika ca barieră, în contrast cu organuabsorbtsii [25, 33]. Mai mult, ele nu sunt invazive și novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh efectuate de diferite substanțe în urină după aplicarea ihperoralnogo [4]. Testele de bază utilizate în prezent, sunt -polietilenglikol 400 excreție grad mochoydi / monozaharid și etilendiaminotetraacetat marcat po51Cr [51Cr-EDTA]. In majoritatea studiilor, provedennyhu pacienți reumatici, primenyayut51Cr-EDTA +/- monozaharide ca index kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno arătat că excreția zilnică umeziți 51CrEDTA a fost normal (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Ingerarea poate znachitelnopovliyat acestor rezultate [6]. Dupa medicamente odnokratnogopriema, permeabilitatea intestinală normalizat vtechenie 24 ore și în decurs de 4 zile de la AINS nedelnogopriema [12]. Mecanismul de îmbunătățire a kishechnoypronitsaemosti rămâne neclar, dar ridicat lokalnayakontsentratsiya AINS active intr-un kishechnikepredstavlyaetsya subțire de important ca AINS, care după absorbția aktivnyemetabolity formate în ficat (și sulindac nabumetonă), nu a ridicat voluntari kishechnuyupronitsaemost [26, 27]. Stomac, aparent, are o contribuție mică sau nici un efect de permeabilitate intestinală napovyschenie cauzate de AINS [6.7]. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă de prostaglandine (vbolshih doze) a redus povyshennuyupronitsaemost cu AINS, indometacin induse dar pridlitelnom aplicarea sau creșterea intervale vremenimezhdu metode ale acestei acțiuni de protecție este pierdut [14].

In mod surprinzator, forma de glucoza-tsitratnayalekarstvennaya indometacin poate umenshitpovyshennuyu permeabilitate indusă de indometacin, aneposredstvenny aportul de glucoză și citrat astfel deystviyane furnizate. Aceasta protivorechivyedannye poate explica parțial faptul că permeabilitatea intestinului subțire nevsegda a crescut ca urmare a primeneniyaNPVP simultane și alimentare [42]. Clinic, pronitsaemostkishechnika a crescut nu este imediat, dar poate fi în enteropatia patogeneza bolshoeznachenie cauzate de AINS.

Un studiu de studii de permeabilitate intestinale la aceste zabolevaniyahprovodilos vperechislennyh mai mari folosind zaharuri cu greutate moleculară mică, oligozaharide, 51Cr-EDTA și polietilenglicol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Cu toate acestea, în ceea ce privește identificarea narusheniykishechnogo barieră de date de interes egopronitsaemosti pentru macromolecule. Recent, opublikovanobzor permeabilității barierei gastrointestinale la condiții de macromolecule vklinicheskih [4]. Acest lucru poate fi ovalbumina primenenkuriny (OVA). Prescrie utromnatoschak doua anchetate oua de gaina crude. După 3 ore după probe de sânge din vena etogodelayut și concentrația determinată syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym metodă în fază solidă [53], ofitsialnomumetodu similare OMS. Limita superioară a grupului vkontrolnoy OVA aspirație normală, definită ca media plus abaterile 2standartnyh (M + 2SD) a fost de 4 ng / ml [2] Test .Funktsionalny pentru pronitsaemostidlya intestinal OVA ichuvstvitelnostyu diferit specificitate mare. Există dovezi ale prezenței barierei intestinale povyshennoypronitsaemosti în alergii alimentare și în care o combinație de schimbări în sgiperchuvstvitelnostyu intestin dysbiotic la antigene proteice [1, 3, 4,38].

Semnificația clinică a crescut pronitsaemostikishechnika cauzate de AINS

Aproximativ 10% din bolnyhaktivnym RA care necesită spitalizare imeyutgipoalbuminemiyu, care poate fi asociată sintezei sumensheniem în ficat, a crescut de albumina degradare libopovyshennoy pierdere transcapillary [8, 31,45]. Cantitativ AINS-induse povysheniepronitsaemosti intestinale mici povysheniempronitsaemosti similar cu boala lui Crohn [40]. proteine ​​și intestin subțire Posibilitatea svyazipoteri inflamație, vyzvannogoNPVP, a fost studiat la 9 pacienți. [9] La 3 pacienți nu bylopriznakov inflamația și proteina intestinală pierdere a fost standardele vpredelah (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Pacienții cu RA pot avea factori ryadvzaimosvyazannyh predispun kvozniknoveniyu deficit de fier:
a) ingestie limitată din cauza reducerii apetitului (vliyanieaktivnogo inflamație) sau dispepsie obuslovlennoyNPVP;
b) prezente în produsele alimentare trehvalentnogozheleza Nevozmozhnostvosstanovleniya la bivalent (aspirare razbystree multe decât trivalent) în legătură cu otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastrite cauzate de aplicarea sau antatsidnyhpreparatov antisecretorii);
c) Nevozmozhnostpovysheniya intestinului subțire absorbția fierului egodefitsite la [56].

Având în vedere aceste pierderi de sânge obstoyatelstvumerennaya din intestin poate bytvazhnym cofactor deficit de fier. cercetare Soglasnoprovedennym a observat la 50% bolnyhRA ca indici utilizate în mod obișnuit în acest scop, vznachitelnoy depind de impactul "inflamație anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

In ulterioare issledovaniyahpokazano ca AINS curente cauza enteropatie ivyrazhennuyu anemiei la pacienții cu RA [29].

De asemenea, am petrecut sugubopredvaritelnuyu evaluarea impactului AINS mai shirokoprimenyaemogo - diclofenac la pronitsaemostkishechnika 4 pacienți cu zabolevaniyamisustavov cronică (osteoartrita, artrita reumatoidă, artrita psoriazică) de a utiliza metodimmunofermentnogo definiția OVA. antigenului vsasyvanieetogo elevată a fost observată la 3 pacienți (8,7-19,5 de control znacheniyaprevyshali în timp), și în 2 din nihotmechalas anemie.

Astfel, anemia mozhetrassmatrivatsya ambele permeabilitate crescută a marker ivospaleniya intestinului la pacientii prinimayuschihNPVP lung.

literatură

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, et al. Permeabilitatea peretelui intestinal pentru pacientii cu belkau alergii alimentare. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. Bariera Evaluarea pronitsaemostikishechnogo pentru macromolecule la pacientii cu colita ulcerativa si boleznyuKrona. Clinic de Medicina 1999, N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF și colab., Permeabilitatea barerazheludochno tractului pentru antigenul proteic ubolnyh alergii alimentare si organele digestive anumite soputstvuyuschimizabolevaniyami. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. tractului barieră funktsiyazheludochno. arhiva Ter 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic test.Effects absorbție acidă de naproxen, un non-steroidiene anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Tablete Osnes M. Cimetidină sau suspensie în theprevention de leziuni ale mucoasei gastrointestinale cauzate bynonsteroidal medicamente anti-inflamatorii. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sucralfat forprevention induse de naproxen leziuni ale mucoaselor. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M. C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, p. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D. J. Semnificația unui pozitiv testfor oculte de sânge pe scaune de medicamente pacienților takinganti-inflamatorii. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. drigsand antiinflamatorie nesteroidiene sângerări gastro-intestinale: Un study.Arch caz de control. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. și colab. Importanța efectelor versussystemic locale ale non-steroidale anti-inflammatorydrugs pentru a crește permeabilitatea intestinală la om. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A. J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. și colab. Misoprostolul reduce inducedchanges indometacin în permeabilitatea intestinală smal uman. Dig. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: site-ul om al pierderii de sânge la pacienții onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 V.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose și citrat reduc permeabilitatea changescaused prin indometacin la om. Gastroenterologie, 1992, v.l02, p. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. AINS effectsof și prostaglandine privind permeabilitatea thehuman intestinul subțire. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., Deci A.et al. permeabilitatea intestinală și inflamația inrheumatoid artrită efecte de medicamente non-steroidalanti-inflamatorii. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. și colab. inflamație intestinală din sânge și proteine ​​de pierdere viasmall induse de medicamente nonsteroidalantiinflammatory. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith T.et al. Nesteroidian inducedinflammation de droguri antiinflamatorie la om. Gastroenterologie, 1987, V.93, p.480-490.
21. Boddy K., absorbția Will G.Iron în artrita reumatoidă. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemia de chronicdisorders. Br. J. Haematol 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A. J., A du Toil J. Uppergastrointestinal descoperiri și de fecale inpatients sange oculte cu boli reumatice lua medicamente nonsteroidalantiinflammatory. Br. J. Rheumatol, 1987, V.26, P.295-298.
24. Collins A. J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Testele de intestinalpermeability in practica clinica. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bacterii, prostaglandine și pro-drugadministration la AINS induse de crestere in gutpermeability (abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G. R., Rampton D.S. sulindac Thepro-medicament poate reduce riscul de intestinaldamage asociat cu utilizarea-conventionalnon steroidian medicamente antiinflamatorii. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J. P. Studii de metabolism plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, v.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidian enteropatia indusă de antiinflammatorydrug și anemie cronică severă în apatient cu artrita reumatoida. Arthritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Boala Crohn: Studii electronmicroscopic. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. și colab. Creșterea permeabilității vasculare: Primarul cauza hipoalbuminemiei in boala si injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B. J., Nieuwenhoven M. A., Stockbrugger R.W., Brümmer R.Y.M, este permeabilitatea intestinală reallyincreased la pacienții cu boală inflamatorie intestinală? Gastroenterologice Unite European Weekly 5-lea, 1996, p. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal permeabilitate: Pounder R.E. ed. Recentadvances în gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E, Birgens H.S. și colab. Serumferritin și evaluarea deficitului de fier în artrită reumatoidă. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. și colab. Creșterea inpatients permeabilitate intestinale cu boala Cron`s și rudele lor. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. permeabilitybarier intestinal. O ipoteză cu privire la reglementarea și involmentin boala Cron`s. Scand. J. Gastroenterol., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., permeabilitatea Intestinal comparativ pacienții inpediatric și adulți cu boweldisease inflamator. Clin. Invest. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson P.O., Lessof M.H, Baker R.W.R. și colab. pacientii Intestinal permeabilityin cu eczeme și alergii alimentare. Lancet, 1981, v.1, p. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D. B., Goodacre R.L. și colab. Reversibilitatea permeabilitate ofintestinal la 51Cr-EDTA la pacientii withgastrointestinal boala inflamatorie. Amer. J.Gastroenterol, 1987, V.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins T.C., Ramage J.K., JonesD.B. și colab. intestinului subțire și permeabilitatea coionic la 51CrEDTA la pacienții cu inflamatorie intestinală activă disease.Clin. Invest. Med., 1988, v.11, p.151-155.
41. Jenkins T.C., Rooney P. J., JonesD.B. și colab. Crescută inpatients permeabilitate interstinal cu artrita reumatoida: Un efect secundar oforal terapiei medicamentoase non-steroidian-anni inflamator. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Jenkins A. P., Trew D.R., Crump B. J. și colab. Dononsteroidal medicamente anti-inflamatorii crește coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, V.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., I. Bjamason, Reynolds A.P. și colab. Lactuloza, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-ramnoza andpolyethylene glicol 400 markeri asprobe pentru Invivo permeabilității intestinale EVALUAREA uman. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J.F. enteroscopie intestinului subțire inudiagnosed pierdere de sânge gastro-intestinal. Gut, 1992, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H. J., Janssen J.A.M., Franssen J.H. și colab. Studiul mecanismului themolecular al scăderii sintezei de ininflammation albumină. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. și colab. Intestinal permeabilityin pacienți cu boală Cronh`s și ulcerativă colitisand primele lor rude de gradul. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M., Toyonaga A. și colab. Evaluarea intestinale permeabilityin pacienți cu afecțiuni inflamatorii usinglactulose boala intestinului si masurarea lipidelor anticorpi la A. Gut, 1995, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-indiu marcate polimorfonucleare scanările leucocitare inrheumatoid artrita - o cauza importanta clinic ofpositive rezultate. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., levănțică J.P. și colab. 111-indiu autologusleucocyte in boala inflamatorie a intestinului. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D. A., Hajirousow V. și colab. Preliminar evidencefor intestin în patogeneza cota de participare de artrită reumatoidă? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. și colab. Permeabilitatea Intestinal în glisiere rămâne neschimbată 1996 Chicago Marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., D.W. Ascunde Trecerea de proteine ​​cow`smilk în laptele matern. Clin. Allergy, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A. J., Bjamason I. Intestinal inflamație andbleeding în NSATO enteropatie și boweldisease inflamator (abstr). Gut, V.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemia in artrita reumatoida: a ofiron rol, vitamina B12 și acid folic, reactie anderytropoietin. Ann. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Scăderea fierului absorptionin pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, cu andwithout deficit de fier. Ann. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.

Y. Furnicile, VV Lebedev

Institutul de Reumatologie RAMS, Moscova

REZUMAT

Datele din literatură încă insuficient iluminate din partea deystviyahnesteroidnyh medicamente anti-inflamatorii (AINS), vchastnosti bessimtomnoy enteropatie rezultate ubolshinstva pacientii considerat principalul mecanism razvitiyakotoroy hiperpermeabilității kishechnika.Privodyatsya teste de bază non-invazive, care eeizuchit. Vom discuta despre semnificația clinică a povyshennoypronitsaemosti intestinale cauzate de AINS.

REZUMAT

Efectele secundare ale medicamentelor NONSTEROIDANTIINFLAMATORY ȘI maț
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Există date referitoare la literare nu sunt suficiente efecte knownside ofnonsteroid medicamente antiinflarnatory (AINS), cum ar fi enteropatie asimptomatice. Mainsignificance în patogeneza acestei enteropatie creștere permiability hasintestinal. sunt prezentate principalele noninvasivemethods ale examinării. Clinicalsignificance de creștere a permiability intestinale, thatwas induse de AINS sunt discutate.

medicamente prelungite priemenesteroidnyh anti-inflamatoare (AINS) u60-70% dintre pacienți au dezvoltat o enteropatie asimptomatice, care este însoțită de pierderea de sânge și a pierderii de proteine ​​chtomozhet duce la dezvoltarea de fier anemie deficit igipoalbunemii [13]. Numărul pierdut krovisostavlyaet 1-10 ml / zi, la fel ca în colorectal opuholyah.Predpolagaetsya că mecanismele principale sunt razvitiyaenteropatii - creșterea tonkokishechnoypronitsaemosti, scad nivelurile de prostaglandine vslizistoy intestinului, leziuni vasculare [8]. Se crede că AINS sunt mult mai puțin susceptibile de a provoca porazheniyatolstogo intestinului, care variază de la colita inflamatorie cum ar fi doperforatsy boala intestinului și sângerare [24, 43].

Crescută pronitsaemostrassmatrivaetsya intestinale ca o dezvoltare patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika inflamatorii, cum ar fi boala Crohn și colita ulcerativă, dintre care o manifestare este migriruyuschiyartrit izrasprostranennyh articulatiilor majore [30, 35, 36].

efectul Metodyotsenki AINS asupra permeabilității intestinale

Testele pentru determinarea kishechnoypronitsaemosti au fost propuse pentru a evalua funktsiikishechnika ca barieră, în contrast cu organuabsorbtsii [25, 33]. Mai mult, ele nu sunt invazive și novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh efectuate de diferite substanțe în urină după aplicarea ihperoralnogo [4]. Testele de bază utilizate în prezent, sunt -polietilenglikol 400 excreție grad mochoydi / monozaharid și etilendiaminotetraacetat marcat po51Cr [51Cr-EDTA]. In majoritatea studiilor, provedennyhu pacienți reumatici, primenyayut51Cr-EDTA +/- monozaharide ca index kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno arătat că excreția zilnică umeziți 51CrEDTA a fost normal (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Ingerarea poate znachitelnopovliyat acestor rezultate [6]. Dupa medicamente odnokratnogopriema, permeabilitatea intestinală normalizat vtechenie 24 ore și în decurs de 4 zile de la AINS nedelnogopriema [12]. Mecanismul de îmbunătățire a kishechnoypronitsaemosti rămâne neclar, dar ridicat lokalnayakontsentratsiya AINS active intr-un kishechnikepredstavlyaetsya subțire de important ca AINS, care după absorbția aktivnyemetabolity formate în ficat (și sulindac nabumetonă), nu a ridicat voluntari kishechnuyupronitsaemost [26, 27]. Stomac, aparent, are o contribuție mică sau nici un efect de permeabilitate intestinală napovyschenie cauzate de AINS [6.7]. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă de prostaglandine (vbolshih doze) a redus povyshennuyupronitsaemost cu AINS, indometacin induse dar pridlitelnom aplicarea sau creșterea intervale vremenimezhdu metode ale acestei acțiuni de protecție este pierdut [14].

In mod surprinzator, forma de glucoza-tsitratnayalekarstvennaya indometacin poate umenshitpovyshennuyu permeabilitate indusă de indometacin, aneposredstvenny aportul de glucoză și citrat astfel deystviyane furnizate. Aceasta protivorechivyedannye poate explica parțial faptul că permeabilitatea intestinului subțire nevsegda a crescut ca urmare a primeneniyaNPVP simultane și alimentare [42]. Clinic, pronitsaemostkishechnika a crescut nu este imediat, dar poate fi în enteropatia patogeneza bolshoeznachenie cauzate de AINS.

Un studiu de studii de permeabilitate intestinale la aceste zabolevaniyahprovodilos vperechislennyh mai mari folosind zaharuri cu greutate moleculară mică, oligozaharide, 51Cr-EDTA și polietilenglicol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Cu toate acestea, în ceea ce privește identificarea narusheniykishechnogo barieră de date de interes egopronitsaemosti pentru macromolecule. Recent, opublikovanobzor permeabilității barierei gastrointestinale la condiții de macromolecule vklinicheskih [4]. Acest lucru poate fi ovalbumina primenenkuriny (OVA). Prescrie utromnatoschak doua anchetate oua de gaina crude. După 3 ore după probe de sânge din vena etogodelayut și concentrația determinată syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym metodă în fază solidă [53], ofitsialnomumetodu similare OMS. Limita superioară a grupului vkontrolnoy OVA aspirație normală, definită ca media plus abaterile 2standartnyh (M + 2SD) a fost de 4 ng / ml [2] Test .Funktsionalny pentru pronitsaemostidlya intestinal OVA ichuvstvitelnostyu diferit specificitate mare. Există dovezi ale prezenței barierei intestinale povyshennoypronitsaemosti în alergii alimentare și în care o combinație de schimbări în sgiperchuvstvitelnostyu intestin dysbiotic la antigene proteice [1, 3, 4,38].

Semnificația clinică a crescut pronitsaemostikishechnika cauzate de AINS

Aproximativ 10% din bolnyhaktivnym RA care necesită spitalizare imeyutgipoalbuminemiyu, care poate fi asociată sintezei sumensheniem în ficat, a crescut de albumina degradare libopovyshennoy pierdere transcapillary [8, 31,45]. Cantitativ AINS-induse povysheniepronitsaemosti intestinale mici povysheniempronitsaemosti similar cu boala lui Crohn [40]. proteine ​​și intestin subțire Posibilitatea svyazipoteri inflamație, vyzvannogoNPVP, a fost studiat la 9 pacienți. [9] La 3 pacienți nu bylopriznakov inflamația și proteina intestinală pierdere a fost standardele vpredelah (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Pacienții cu RA pot avea factori ryadvzaimosvyazannyh predispun kvozniknoveniyu deficit de fier:
a) ingestie limitată din cauza reducerii apetitului (vliyanieaktivnogo inflamație) sau dispepsie obuslovlennoyNPVP;
b) prezente în produsele alimentare trehvalentnogozheleza Nevozmozhnostvosstanovleniya la bivalent (aspirare razbystree multe decât trivalent) în legătură cu otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastrite cauzate de aplicarea sau antatsidnyhpreparatov antisecretorii);
c) Nevozmozhnostpovysheniya intestinului subțire absorbția fierului egodefitsite la [56].

Având în vedere aceste pierderi de sânge obstoyatelstvumerennaya din intestin poate bytvazhnym cofactor deficit de fier. cercetare Soglasnoprovedennym a observat la 50% bolnyhRA ca indici utilizate în mod obișnuit în acest scop, vznachitelnoy depind de impactul "inflamație anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

In ulterioare issledovaniyahpokazano ca AINS curente cauza enteropatie ivyrazhennuyu anemiei la pacienții cu RA [29].

De asemenea, am petrecut sugubopredvaritelnuyu evaluarea impactului AINS mai shirokoprimenyaemogo - diclofenac la pronitsaemostkishechnika 4 pacienți cu zabolevaniyamisustavov cronică (osteoartrita, artrita reumatoidă, artrita psoriazică) de a utiliza metodimmunofermentnogo definiția OVA. antigenului vsasyvanieetogo elevată a fost observată la 3 pacienți (8,7-19,5 de control znacheniyaprevyshali în timp), și în 2 din nihotmechalas anemie.

Astfel, anemia mozhetrassmatrivatsya ambele permeabilitate crescută a marker ivospaleniya intestinului la pacientii prinimayuschihNPVP lung.

literatură

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, et al. Permeabilitatea peretelui intestinal pentru pacientii cu belkau alergii alimentare. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. Bariera Evaluarea pronitsaemostikishechnogo pentru macromolecule la pacientii cu colita ulcerativa si boleznyuKrona. Clinic de Medicina 1999, N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF și colab., Permeabilitatea barerazheludochno tractului pentru antigenul proteic ubolnyh alergii alimentare si organele digestive anumite soputstvuyuschimizabolevaniyami. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. tractului barieră funktsiyazheludochno. arhiva Ter 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic test.Effects absorbție acidă de naproxen, un non-steroidiene anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Tablete Osnes M. Cimetidină sau suspensie în theprevention de leziuni ale mucoasei gastrointestinale cauzate bynonsteroidal medicamente anti-inflamatorii. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sucralfat forprevention induse de naproxen leziuni ale mucoaselor. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M. C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, p. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D. J. Semnificația unui pozitiv testfor oculte de sânge pe scaune de medicamente pacienților takinganti-inflamatorii. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. drigsand antiinflamatorie nesteroidiene sângerări gastro-intestinale: Un study.Arch caz de control. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. și colab. Importanța efectelor versussystemic locale ale non-steroidale anti-inflammatorydrugs pentru a crește permeabilitatea intestinală la om. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A. J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. și colab. Misoprostolul reduce inducedchanges indometacin în permeabilitatea intestinală smal uman. Dig. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: site-ul om al pierderii de sânge la pacienții onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 V.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose și citrat reduc permeabilitatea changescaused prin indometacin la om. Gastroenterologie, 1992, v.l02, p. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. AINS effectsof și prostaglandine privind permeabilitatea thehuman intestinul subțire. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., Deci A.et al. permeabilitatea intestinală și inflamația inrheumatoid artrită efecte de medicamente non-steroidalanti-inflamatorii. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. și colab. inflamație intestinală din sânge și proteine ​​de pierdere viasmall induse de medicamente nonsteroidalantiinflammatory. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith T.et al. Nesteroidian inducedinflammation de droguri antiinflamatorie la om. Gastroenterologie, 1987, V.93, p.480-490.
21. Boddy K., absorbția Will G.Iron în artrita reumatoidă. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemia de chronicdisorders. Br. J. Haematol 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A. J., A du Toil J. Uppergastrointestinal descoperiri și de fecale inpatients sange oculte cu boli reumatice lua medicamente nonsteroidalantiinflammatory. Br. J. Rheumatol, 1987, V.26, P.295-298.
24. Collins A. J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Testele de intestinalpermeability in practica clinica. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bacterii, prostaglandine și pro-drugadministration la AINS induse de crestere in gutpermeability (abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G. R., Rampton D.S. sulindac Thepro-medicament poate reduce riscul de intestinaldamage asociat cu utilizarea-conventionalnon steroidian medicamente antiinflamatorii. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J. P. Studii de metabolism plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, v.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidian enteropatia indusă de antiinflammatorydrug și anemie cronică severă în apatient cu artrita reumatoida. Arthritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Boala Crohn: Studii electronmicroscopic. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. și colab. Creșterea permeabilității vasculare: Primarul cauza hipoalbuminemiei in boala si injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B. J., Nieuwenhoven M. A., Stockbrugger R.W., Brümmer R.Y.M, este permeabilitatea intestinală reallyincreased la pacienții cu boală inflamatorie intestinală? Gastroenterologice Unite European Weekly 5-lea, 1996, p. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal permeabilitate: Pounder R.E. ed. Recentadvances în gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E, Birgens H.S. și colab. Serumferritin și evaluarea deficitului de fier în artrită reumatoidă. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. și colab. Creșterea inpatients permeabilitate intestinale cu boala Cron`s și rudele lor. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. permeabilitybarier intestinal. O ipoteză cu privire la reglementarea și involmentin boala Cron`s. Scand. J. Gastroenterol., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., permeabilitatea Intestinal comparativ pacienții inpediatric și adulți cu boweldisease inflamator. Clin. Invest. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson P.O., Lessof M.H, Baker R.W.R. și colab. pacientii Intestinal permeabilityin cu eczeme și alergii alimentare. Lancet, 1981, v.1, p. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D. B., Goodacre R.L. și colab. Reversibilitatea permeabilitate ofintestinal la 51Cr-EDTA la pacientii withgastrointestinal boala inflamatorie. Amer. J.Gastroenterol, 1987, V.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins T.C., Ramage J.K., JonesD.B. și colab. intestinului subțire și permeabilitatea coionic la 51CrEDTA la pacienții cu inflamatorie intestinală activă disease.Clin. Invest. Med., 1988, v.11, p.151-155.
41. Jenkins T.C., Rooney P. J., JonesD.B. și colab. Crescută inpatients permeabilitate interstinal cu artrita reumatoida: Un efect secundar oforal terapiei medicamentoase non-steroidian-anni inflamator. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Jenkins A. P., Trew D.R., Crump B. J. și colab. Dononsteroidal medicamente anti-inflamatorii crește coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, V.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., I. Bjamason, Reynolds A.P. și colab. Lactuloza, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-ramnoza andpolyethylene glicol 400 markeri asprobe pentru Invivo permeabilității intestinale EVALUAREA uman. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J.F. enteroscopie intestinului subțire inudiagnosed pierdere de sânge gastro-intestinal. Gut, 1992, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H. J., Janssen J.A.M., Franssen J.H. și colab. Studiul mecanismului themolecular al scăderii sintezei de ininflammation albumină. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. și colab. Intestinal permeabilityin pacienți cu boală Cronh`s și ulcerativă colitisand primele lor rude de gradul. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M., Toyonaga A. și colab. Evaluarea intestinale permeabilityin pacienți cu afecțiuni inflamatorii usinglactulose boala intestinului si masurarea lipidelor anticorpi la A. Gut, 1995, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-indiu marcate polimorfonucleare scanările leucocitare inrheumatoid artrita - o cauza importanta clinic ofpositive rezultate. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., levănțică J.P. și colab. 111-indiu autologusleucocyte in boala inflamatorie a intestinului. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D. A., Hajirousow V. și colab. Preliminar evidencefor intestin în patogeneza cota de participare de artrită reumatoidă? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. și colab. Permeabilitatea Intestinal în glisiere rămâne neschimbată 1996 Chicago Marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., D.W. Ascunde Trecerea de proteine ​​cow`smilk în laptele matern. Clin. Allergy, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A. J., Bjamason I. Intestinal inflamație andbleeding în NSATO enteropatie și boweldisease inflamator (abstr). Gut, V.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemia in artrita reumatoida: a ofiron rol, vitamina B12 și acid folic, reactie anderytropoietin. Ann. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Scăderea fierului absorptionin pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, cu andwithout deficit de fier. Ann. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.