Terapie antihipertensivă: risc și prevenirea diabetului zaharat de tip 2

Video: Diabet / Cauze, simptome, tratament

conținut

Video: diabet / cauze, simptome, tratament
Blocante ras
Mecanisme de „anti-diabetice“ blocanți de acțiune pac
Studii clinice prospective

În capitolele precedente în caracterizarea medicamentelor antihipertensive au fost specificate proprietățile lor metabolice, de exemplu. E. Efectul asupra carbohidraților și lipidelor metabolismului. În analiza experienței pe termen lung în aplicarea anumitor medicamente antihipertensive, a constatat că unele medicamente pot crește riscul de tulburări metabolice (doze mari de tiazide, neselectiv BB), celălalt - un punct de vedere metabolic neutru (AK), alții, dimpotrivă, poate îmbunătăți sensibilitatea la insulină (AB, IECA, ARA). Această caracteristică de medicamente trebuie luate în considerare mai întâi în numirea terapiei antihipertensive la pacienții cu sindrom metabolic (IGT, obezitatea, dislipidemia), deoarece riscul de diabet zaharat tip 2 la aceste persoane este enormă.

Cel mai periculos din punct de vedere al riscului de diabet zaharat de tip 2 a fost in mod traditional considerate medicamente din grupul de tiazide și BB.

diuretice tiazidice în doze mari (50-100 mg / zi) a crescut țesuturile periferice IR duce la dezvoltarea hiperglicemiei și dislipidemie, care se termină adesea dezvoltarea diabetului de tip 2. Efectele diabetogenice ale tiazidele demonstrat în studii ALPINE ALLHAT și tiazidele în comparație cu inhibitori ai ECA sau AK. Cu toate acestea, în studiul ARIC, tiazide, spre deosebire de BB, nu consolida riscul de diabet zaharat de tip 2 în studiile anterioare MRFIT, SHEP și TOMHS sa constatat că efectul dismetabolic de diuretice tiazidice este dependent de doză. Astfel, se dovedește că utilizarea de medicamente în doze mici (mai puțin 25-12,5 mg / zi) nu este însoțită și dislipidemii efecte diabetogenice, menținând în același timp un efect antihipertensiv suficient de pronunțată.

&beta - blocante poate crește riscul de diabet zaharat de tip 2 la persoanele cu manifestări distincte ale sindromului metabolic (obezitate, dislipidemie, prezenta R & D). efect diabetogenici este cel mai caracteristic pentru neselectiv BB, care este asociat cu blocada &beta-2 adrenoceptor. Studiul ARIC, riscul de diabet de tip 2 la pacienții tratați cu BB, după 6 ani de urmarire a fost de 28% mai mare decât pe străzi fără a terapiei antihipertensive. în &beta-1 selectiv efect diabetogen BB este exprimat într-o măsură mai mică, dar o creștere a dozei poate duce la o pierdere de tulburări dismetabolice selectivitate și dezvoltare. Medicamente care combină proprietățile nu numai &beta--, dar &alfa - blocante (carvedilol, celiprolol, dilevolol), care le oferă un efect vasodilatator, poate reduce tesutul de infarct miocardic și a îmbunătăți metabolismul carbohidraților și lipidelor. Va acest lucru duce la prevenirea diabetului de tip 2, în timp ce dificil de prezis. Acest lucru va necesita un termen lung studii clinice randomizate.

&alfa - blocante au un efect benefic asupra carbohidraților și lipidelor metabolismului: reducerea IR, normalizarea dislipidemia. Recent, cu toate acestea, culminând într-un studiu randomizat ALLHAT studiu clinic a arătat că aplicarea AB doxazosin la pacienții cu hipertensiune arterială duce la o creștere a incidenței evenimentelor cardiovasculare, inclusiv insuficiență cardiacă, în legătură cu care acest grup de medicamente nu este recomandată în prezent, ca terapie de bază pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. întreruperea prematură a tratamentului pacienților cu doxazosin în studiul ALLHAT nu este posibil să se evalueze impactul acesteia asupra riscului de diabet de tip 2.

antagoniști de calciu în doze sredneterapevticheskih nu au nici un efect asupra metabolismului carbohidraților și lipidelor. In plus, mai multe studii clinice mari recent incheiate a demonstrat diabet risc redus de tip 2, cu utilizare prelungită. Astfel, în studiul INSIGHT, dupa 3 ani de diabet zaharat tip 2 la pacienții tratați cu dihidropiridinic grup AK nifedipina GITS tip follow-risc, a fost cu 24% mai mică decât la pacienții tratați cu un diuretic la amilozid. Două alte studii (CONVINGE și INVEST), bazate pe utilizarea AK de diabet grupului nedigidropiridinov frecvență de tip verapamil 2 a fost semnificativ mai mică decât la pacienții tratați cu BB.

blocante RAS

Prin blocante RAS utilizate în practica clinică de azi, sunt două grupe de medicamente - inhibitori ai ECA și ARA. Pentru o lungă perioadă de timp aceste medicamente au fost considerate neutre metabolic, nu are un impact semnificativ asupra metabolismului glucidic și lipidic. Cu toate acestea, o analiză detaliată a datelor de la mari studii clinice randomizate bazate pe utilizarea acestor medicamente la pacienții cu hipertensiune arterială și alte manifestări ale sindromului metabolic, a făcut cu speranță și optimism să-și reconsidere atitudinea de medici RAS blocante. Practic, toate studiile au demonstrat o reducere semnificativă a riscului în diabetul zaharat de tip 2 cu utilizarea prelungită a inhibitorilor ECA sau a angiotensinei. Și există o justificare teoretică puternică, confirmată prin studii experimentale.

Mecanisme de „anti-diabetice“ blocanți de acțiune PAC

Un mod fundamental noi cunoștințe dobândite în ultimul deceniu privind structura și funcționarea RAS tisulare locale, a sugerat că principalul PAC componente - AT II - poate inhiba celulele insulita sintezei insulinei, precum și reglează sensibilitatea țesuturilor la insulină. In studiile experimentale au arătat că doze crescătoare de AT II inhibă sinteza de insulină ca răspuns la concentrație mare de glucoză. În timpul incubării de insule pancreatice izolate de șoareci atunci când sunt expuse la soluție hiperglicemic (16,7 mmol / L) de la AT II, a avut loc o inhibare dependentă de doză a secreției de insulină.

Angiotensina II reduce secreția de insulină pancreatică

Concentrația de AT II, egală cu 100 nmol / l, blocat complet secretia de insulina. Dacă adăugat la receptorul AT1 lozaratan de incubare mediu blocant, secreția de insulină este complet restabilită. Sa concluzionat că AT II blochează specific secreției de insulina celulele p insuliță ale pancreasului prin legarea la receptorii AT1.

In experimentul Tikellis S. și colab. Aceasta a demonstrat că expresia ridicată a componentelor RAS în pancreasul șobolanilor este strâns corelată cu celule insulare depreciate arhitectonice, care se manifesta crescut fibroza si apoptoza &beta - celule precum și activitatea crescută a markerilor stresului oxidativ.

Activitatea ridicată a componentelor RAS stă la baza unui alt mecanism implicat in dezvoltarea diabetului de tip 2 - rezistenta la insulina. Se constată că AT II blochează efectul insulinei metabolice primare - transportul glucozei în celule - și potențată acțiunea proliferative a insulinei și aterogenic.

Astfel, activitatea componenta PAC ridicată afectează două mecanism patogenic major care stau la baza dezvoltarea diabetului de tip 2: Crește TS țesuturile periferice și scăderea sintezei insulinei de către pancreas. Prin urmare, este justificat să se presupună că RAS blocada va avea un efect preventiv asupra dezvoltării diabetului zaharat de tip 2.

De asemenea, discută despre rolul țesutului adipos RAS locale în apariția diabetului zaharat de tip receptori neobișnuit de bogate 2. Adipocitele viscerala grăsime AT II. Blocarea acestor receptori conduce la perturbarea diferențierea și maturarea celulelor adipoase. Ca rezultat, celulele mature mari devine mai mare decât cantitatea de noi adipocite imature. Celulele mature sunt mai capabile să capteze și să acumuleze grăsime, care este însoțită de o acumulare de grăsime în mod corespunzător mai mici in ficat si muschii scheletici.

Astfel, o schimbare în diferențierea țesutului adipos și redistribuirea grăsimii sub influența blocantelor RAS poate crește sensibilitatea țesuturilor periferice la insulină. Cu toate acestea, valabilitatea acestor ipoteze necesită o confirmare prin spectrometrie de rezonanță magnetică grăsime abdominală, grăsime ficat și mușchi scheletici în timpul RAS prelungite de tratament blocante.

În același timp, în practica clinică, un număr mare de studii randomizate de evaluare a eficienței blocanții RAS la pacienții cu hipertensiune au aratat ca pacientii tratati cu blocante ale RAS (IECA sau ARA), riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 a fost semnificativ mai mică decât la pacienții tratați cu alt terapiei antihipertensive sau placebo.

Sintetizând datele de cercetare menționate mai sus, se poate argumenta că inhibitorii ECA și ARA au efect preventiv similare împotriva dezvoltării diabetului de tip 2 prin reducerea riscului acesteia cu o medie de 23%.

La analiza primele date pentru a reduce riscul de diabet zaharat de tip 2 în SARRR studiul HOPE și a sugerat că acest efect este asociat cu acțiune vasodilatatoare inhibitor al ECA, îmbunătățirea țesutului microcirculatiei (în principal, mușchi) și a crescut captarea glucozei musculare. Dar nu întotdeauna eliminarea IR în tratamentul blocante RAS poate fi explicată prin modificările microcirculației. mecanismele celulare influențează blocanții RAS asupra sensibilității la insulină au fost transcrise în studii experimentale. S-a dovedit că îmbunătățește sensibilitatea țesuturilor la insulină atunci când RAS expuse blocante apare, de asemenea, în cultura de celule, care pot fi cauzate de o schimbare a microcirculației.

În acest caz, reducerea in celulele musculare cultura TS se datorează activității crescute a activității (GLUT-4) și hexochinază tip transportor de glucoza 4 - o enzimă cheie în metabolismul glucozei în mușchi. În plus, modelul ZDF-sobolani (obezitate si diabet) Blocante PAC a eliminat efectul inhibitor al AT II asupra PI3-K (enzimă necesară pentru transmiterea semnalului intracelular al insulinei la glucoza transportor), care a crescut, de asemenea, eficacitatea insulinei endogene.

Un alt studiu experimental într-un model de șobolan cu diabet si obezitate, a constatat ca utilizarea blocanților RAS (perindopril și irbesartan) nu restabilită numai secreția de insulină primă fază, dar, de asemenea, însoțită de o îmbunătățire a architectonic &beta - celule ale pancreasului: a existat o scădere a fibrozei și a crescut proliferarea lor.

Astfel, studiile experimentale explica mecanismul efectului protector al blocantelor RAS în raport cu dezvoltarea diabetului de tip 2.

În prezent, interesul pentru activitatea RAS blocante ca potențial „apărători“ de diabet zaharat de tip 2 a crescut chiar mai mult. A inițiat un nou pe scară largă studii clinice randomizate la pacienți cu hipertensiune arterială, în funcție de aplicarea grupului de cele mai promițătoare de medicamente - ARA, care au mai multe avantaje față de inhibitorii ECA în prezent utilizate pe scară largă.

Cele mai importante sunt:
• blocarea mai completă a țesutului AT II;
• stimularea simultană a receptorului AT2 pe fondul blocadei receptorilor AT1, ceea ce conduce la efecte suplimentare vasodilatator;
• absența stimulării bradikininei, care evită astfel de reacții adverse caracteristice ale inhibitorilor ECA precum tuse, urticarie, edem alergic;
• nici un „efect de a scăpa“ de acțiunea ARA, tipic de inhibitori ai ECA și se manifestă în reducerea eficienței lor după utilizare prelungită.

studii clinice prospective

Printre noul studiu pe termen lung investigarea eficacitatea ARA nu numai ca cardioprotectors, dar, de asemenea, ca un medicament care poate preveni dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 includ NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

NAVIGATOR Studiul este un medicament bazic valsartan (Diovan), care sa dovedit a fi extrem de antihipertensive, activitatea cardioprotectoare și renoprotective a dus la o cercetare majora VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-Heft. VALOAREA Studiul a durat 4 ani și includ pacienții cu hipertensiune arterială, utilizarea valsartanului într-o doză de 80-160 mg / zi, a determinat o scădere semnificativă de tip 2 diabet zaharat de risc cu 23%, comparativ cu utilizarea amlodipinei într-o doză de 5-10 mg / zi. În plus, efectul antidiabetic al valsartanului a fost cu atât mai pronunțată, mai mulți factori de risc diabet au fost pacienti.

In noul studiu NAVIGATOR, problema principală a fost mai întâi pus pentru a evalua eficacitatea valsartanului în prevenirea diabetului de tip 2 la pacienți într-o stare de pre-diabet, t. E. IGT. Ca obiective secundare evaluat riscul de complicații cardiovasculare. Valsartanul administrat într-o doză de 160 mg / zi. Durata de urmarire a fost de 6 ani. Rezultatele sunt așteptate până în 2008

În studiile ONTARGET și transcend medicament de bază este telmisartan (Mikardis). Acest medicament este ultima generatie de ARA are o serie de avantaje fundamentale asupra celorlalți membri ai acestei clase. Telmisartanul are o specificitate ridicată și o rezistență ridicată de legare (afinitate) la receptorul AT1 este un medicament lipofil pătrunzând direct în țesutul țintă cu activitate ridicată RAS local, practic excretat prin rinichi, făcându-l în condiții de siguranță la pacienții cu insuficiență renală și are 24 profilul activității -chasovym.

În plus, în studiile Benson S. S. și colab. a fost găsit telmisartan chch`o, spre deosebire de alte sartans are proprietatea suplimentară pentru a elimina rezistența la insulină a țesutului. Această proprietate se datorează nu numai la blocarea RAS, dar cu influența suplimentară a medicamentului asupra PPAR specifice&gamma - receptori de celule, care joacă un rol cheie în dezvoltarea rezistenței la insulină. Acești receptori sunt localizate în principal în nucleele celulelor țesutului adipos și țesutului muscular. In tratamentul diabetului de tip 2 aplicate preparate - tiazolidindione - sunt legate de PPARy-receptori din nucleul celulelor și alterează transcripția genelor care reglează metabolismul grăsimilor și carbohidraților.

Acest lucru crește transportul de glucoza si acizii grași liberi din sânge la țesut. Prin tiazolidindiona înregistrate pentru tratamentul DZ2 includ pioglitazona (Actos) și rosiglitazona (Avandia). Benson S. S. și colab. Acesta a aratat ca telmisartan a fost ca tiazolidindione, este un agonist RRAK&gamma - receptori. Prin legarea la acești receptori, el admite tiazolidindione doar de 3 ori, dar superioară tuturor celorlalte Sartan în mai mult de 10 de ori.

Telmisartanul activează RPAR & amp; gamma - receptori

Telmisartanul activează RPAR&gamma - receptori

Având în vedere capacitatea de telmisartan pentru a elimina rezistenta la insulina, devine un efect pozitiv clar asupra metabolismului lipidelor, demonstrată în studiile G. DeRosa (2004), în care tratamentul cu telmisartan a arătat o semnificativă (20%) scad din sange nivel de trigliceride fără alți agenți hipolipidemici.

ONTARGET în curs de desfășurare și studiile transcend, în cazul în care formularea de bază este utilizat telmisartan, o atenție deosebită va fi acordată evaluării riscului de a dezvolta diabet zaharat de tip 2. Rezultatele sunt programate pentru a primi până în 2007.

Astfel, în momentul aplicării blocante ale PAC obținute în studiile clinice randomizate, oferă speranța că desemnarea acestui grup de medicamente la pacienții cu hipertensiune arterială cu risc de a dezvolta tulburări metabolice va permite prevenirea în timp util nu numai boli cardiovasculare, dar, de asemenea, amenintarea de diabet epidemie la nivel mondial .

Dedov II, Shestakova MV

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit