Tratamentul chimioterapia

• Justificarea terapiei combinate
• medicamente alchilante
• antibiotice antitumorale
• antimetaboliți
• Cisplatin și derivații săi
• inhibitori ai topoizomerazei
• medicamente Antitubulinovye
• Rezistența la medicamente
• dozele de intensificare
• chemoradiotherapy

Justificarea terapiei combinate

Efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapie provoca moartea celulelor tumorale. chimioterapie medicamente utilizate în prezent au următoarele puncte de intrare:

• transformări chimice ale acizilor nucleici;
• sinteza ADN și ARN;
• mecanisme de diviziune celulară (de exemplu, „otrăvuri role conice cu role“).

Descoperirea și studiul medicamentelor citotoxice este paralel cu aprofundarea cunoștințelor noastre despre mecanismele chimice ale acțiunii lor. Această acțiune nu este selectiv pentru celulele tumorale care nu se divid și perturbările evită celulele normale.

Clasificarea medicamentelor citotoxice bazate pe următoarele caracteristici:

• chimice sau mecanism de acțiune;
• sursă de droguri (de exemplu, produse naturale);
• dependența de acțiune (sau lipsa acesteia) a fazei ciclului celular.

O abordare la o astfel de polichimioterapeutic destinație.

• Fiecare dintre agenții chimioterapeutici, desemnați de către pacient, trebuie să aibă o activitate suficientă împotriva tumorilor de acest tip.
• Atunci când se atribuie mai mulți agenți chimioterapeutici, acestea trebuie, în măsura în care este posibil să aibă un mecanism diferit de acțiune.
• De preferință, prescrie medicamente care diferă în efecte toxice.
• Ar trebui să fie prescrise medicamente care acționează în diferite faze ale ciclului celular.
• Nu ar trebui să prescrie medicamente la care se dezvoltă rezistența în conformitate cu același mecanism.

Scopul chimioterapiei este de a crește proporția de celule tumorale moarte și, în consecință, eficacitatea tratamentului. Creșterea dozei de medicamente citotoxice este însoțită de o creștere a activității lor antitumorală, cel puțin într-un anumit interval de doze. Prin urmare, numirea mai multor agenți chimioterapeutici este esențial ca acestea diferă, eventual, efecte toxice, nu a fost necesară reducerea dozei.

Celulele care formeaza tumora, de obicei, divizat asincronă, deci, teoretic, chimioterapie medicamente care acționează în diferite faze ale ciclului celular, ar trebui să cauzeze moartea mai multor celule tumorale.

In unele tipuri de tumori maligne la chimioterapie dezvolta polyresistance, cauza acesteia poate fi expresia pe suprafața de eliminare de celule de droguri proteine ​​purtătoare din celula.

medicamente alchilante

Cele mai vechi medicamente antineoplazice alchilanți inhiba proliferarea celulelor, deoarece acestea se leaga de grupul ADN alchilant. Se crede că, ca urmare a reticulare între baze ADN este perturbat trecerea de la G1-faza a fazei S, urmată de repararea ADN-ului sau de moarte celulară (apoptoză).

aplicație clinică

Alchilant chimioterapia este utilizat pe scară largă în limfoame, ele sunt, de asemenea, eficiente într-un număr de tumori solide.

rezistență

Baza dezvoltării rezistenței la medicamente alchilante chimioterapie este mai multe mecanisme care au diferite clase de medicamente, acestea pot fi diferite (de exemplu, rezistență la derivați nitrosourea, aparent datorită expresiei enzimei 06-apkiltransferazy). Pe lângă creșterea capacității celulelor rezistente la repararea ADN-ului, au îmbunătățit de asemenea detoxificarea medicamente alchilante.

Următoarele procese joacă un rol în aceste aranjamente:

• creștere a stocurilor de celule glutation redus;
• Activarea sintezei proteice a metallothioneins;
• Activitatea crescută a glutation transferazei in.

Exemple de agenți de alchilare

melfalan - derivat fenilalanină muștar (muștar de azot). Justificarea numirea medicamentului - o captare rapidă a aminoacizilor (deci, melfalan) divizarea celulelor care asigură într-o măsură selectivitatea efectului său asupra tumorii.

clorambucil - un derivat al azotiperita aromatic. Ei bine absorbit în numirea și eficient ca în tumorile solide si afectiuni maligne hematologice la.

ciclofosfamidă utilizate pe scară largă în chimioterapie. Principalele efecte toxice - mielosupresie, alopecie, greață, vărsături. In absenta unui efect toxic asupra altor organe sunt utilizate în doze mari.

ifosfamidă - izomer ciclofosfamida. Ca rezultat, biotransformare rapid in ficat este eliberat efecte toxice aldehidice cloroacetic creditate ale medicamentului. Ifosfamida la aproape toți pacienții și alopecie cauzează cistită hemoragică, care pot fi prevenite prin atribuirea medicamentului concomitent cu impurități. Se crede că mesna se leagă chimic acroleina, un metabolit al ifosfamidei, responsabil pentru efectele toxice.

Ca ciclofosfamidă și ifosfamidă - medicamente care sunt activate în ficat prin sistemul citocromului P450 pentru a forma derivați de azotiperite.

busulfan Ea ocupă un loc special în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal. Limitarea dozei toxicități sunt mielosupresia și boala venoocluzivă a ficatului (venookklyuzionnaya boli de ficat). De droguri poate provoca, de asemenea, hiperpigmentare și, mai puțin frecvent, fibroza pulmonară interstițială.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Ea reprezintă molecula mica lipolitic. Medicamentul utilizat pentru tratamentul tumorilor SNC și chimioterapie de înaltă pregătire.

temozolomidă - nou dezvoltate formulare care prezintă activitate antitumorală în glioamele și melanomul.

antibiotice antitumorale

antracicline

Antracicline (doxorubicină, daunorubicină, epirubicină și idarubicină) - grup de medicamente care sunt similare in structura chimica, mecanismul de acțiune și mecanisme de rezistență la ele, dar care diferă prin activitatea clinică și efectele toxice.

proprietăți farmacologice

Antracicline au o acțiune multilaterală, mecanismele de care sunt încă neclare.

• Acesta a stabilit o acțiune directă pe suprafața celulei, precum și calea de transducție a semnalului (în particular, Protein activat Kinase C). Rolul acestor mecanisme în furnizarea unui efect citotoxic nu a fost studiată.
• Capacitatea antraciclinelor transformați în compuși foarte activi pentru a forma radicali liberi are o mare semnificație clinică. Caracteristic pentru aceste medicamente efecte cardiotoxice, aparent datorită formării de radicali liberi în inimă, în cazul în care sistemul de protecție mai puțin activ.
• Obiectivul principal al antraciclinelor - topoizomerazei II. In timpul diviziunii celulare a enzimei prin legarea la ADN, se rupe, eliminând stresul torsional, și din nou reticulabil. Antracicline se leagă la complexul format de DNA și topoizomeraza II, ADN-ul si perturba procesul de reticulare, rezultând în gura de evacuare moare.

Rezistența la antracicline

Unele tumori datorită caracteristicilor lor biologice rezitsstentny inițial la antracicline, alții rezistență la acestea să apară în cursul tratamentului.

MDR1 care codifică gena P-170 glicoproteină (Pgp) - proteină purtătoare de membrană naturală. Acesta joacă un rol protector prin eliminarea substanțelor toxice din celulă. Deși expresia în unele tumori este amplificat înainte de începerea tratamentului sau în caz de recidivă, încercările de a influența acest proces nu au avut succes.

Gena proteină purtătoare secundară exprimabil MDR (MRP), în funcție de experimente, joacă un rol în dezvoltarea rezistenței la antracicline.

Farmacocinetica și metabolizarea

După administrarea intravenoasă a conținutului antraciclină începe să scadă rapid, deoarece acestea sunt distribuite în țesuturi prin legarea la ADN. Biotransformare în continuare și eliminarea acestor medicamente este însoțită de o scădere lentă a concentrațiilor plasmatice ale acestora, în câteva zile. Pacienții cu anomalii ale funcției hepatice trebuie să prescrie antracicline în doze mai mici, având în vedere riscul crescut de efecte toxice

aplicație clinică

Antracicline sunt printre medicamentele citotoxice cele mai active.

• Doxorubicina și epirubicin sunt de obicei utilizate în cancerul de sân, sarcoame, și tumori maligne hematologice. Medicamentele administrate intravenos.
• Daunorubicin și idarubicin joacă un rol important în tratamentul leucemiei acute. Aceste medicamente sunt luate pe cale orală.

toxicitate

Pentru limitarea dozei efectele toxice ale antracicline includ următoarele:

• mielosupresia și mucozită care apar la 5-10 zile de la începerea tratamentului;
• alopecie;
• riscul de complicații hemoragice, uneori destul de grave (nici un tratament eficient).

Efectele cardiotoxice asociate cu cumulul, tipic de antracicline și, aparent, cauzate de acumularea de radicali liberi în miocard. Ea se manifestă, de obicei, cu insuficiență cardiacă, a căror severitate este agravată odată cu creșterea dozei. Doxorubicina la o doză de 450 mg / kg risc de a dezvolta insuficienta cardiaca nu depășește 5%, dar la doze mai mari ea semnificativ mai mari. În cele mai multe cazuri, alocarea de doxorubicină la o doză care să nu depășească un anumit prag, permite pentru a finaliza cursul tratamentului. Bolile de inima sau expunerea acesteia la tratament crește riscul de cardiotoxicitate de antracicline.

• In doxorubicină lipozomală cardiotoxicitatea este mai puțin pronunțată.
• Epirubicin, daunorubicin și idarubicină au proprietăți cardiotoxic mai mici

mitoxantrona

Mitoxantrona se leaga de ADN și inhibă topoizomeraza activitatea II, dar într-o măsură mai mică contribuie la formarea de radicali liberi. El este, de asemenea, un substrat al Pgp. Principala valoare clinică a acestei formulări este că oferă o preparare alternativă de doxorubicină, ca cardiotoxic și blister au avut semnificativ mai puțin pronunțat, și este mai puțin probabil să provoace alopecie. Cu toate acestea, mitoxantrona este mai puțin eficace decât doxorubicină. El este activ în raport cu alte tumori solide, inclusiv limfom non-Hodgkin, așa cum este utilizat în leucemia nonlimfocitara.

actinomicină D

actinomicină D^p Acesta se leaga de ADN, formând un complex stabil, și dă o sinteza ARN și proteinelor ADN-dependentă. El este, de asemenea, o proteină Pgp de transfer de substrat și este deosebit de eficient pentru tumori la copii.

mitomicina

Mitomicina eficiente in tumorile solide, dar este, de asemenea, utilizat ca un radiosensibilizator cu chimioradioterapie. chimioterapie concomitentă cu mitomicină este prescris pentru cancerul de sân non-cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) si cancer al tractului digestiv. Ca radiosensibilizator utilizarea sa în tratamentul cancerului de anus.

Cele mai grave efecte toxice ale mitomicina includ mielosupresie (mai ales trombocitopenie), nu se dezvoltă imediat și acumularea asociat al medicamentului. În acest sens, intervalele dintre injecții este mărită până la 6 săptămâni, spre deosebire de tratamentul cu alte antibiotice antineoplazice, administrate de obicei la intervale de 3 săptămâni. Alte reacții adverse, cum ar fi sindromul hemolitic uremic, fibroza pulmonara si complicatii cardiace sunt rare.

antimetaboliți

Preparatele care aparțin grupei de anti-metaboliți, încalcă schimbul de acizi nucleici. Acesta medicamente tsiklospetsificheskie care acționează asupra celulelor din S-fază. Acest grup include unele dintre bine cunoscute medicamente citotoxice a căror utilizare nu este limitată la tratamentul tumorilor.

Dntifolaty

Pentru a înțelege mecanismele de acțiune ale anti-metaboliți trebuie să știe folat biochimie. Sintaza enzimei timidilat, care acționează ca o legătură, care reglează sinteza de strunjire vitezei timidilat monofosfatului deoxiuridinei la dezoksitimidintrifosfat prin transferarea grupării metil CH₂-FH₄. Furnizarea de folat redus este menținut de enzimei dihidrofolat reductază (DHFR).

metotrexat

Metotrexatul este utilizat pe scară largă în multe tumori maligne, este adesea prescris pacienților cu cancer de sân, sarcom osteogenic si cancer si coriocarcinom organisme gastro-intestinale.

proprietăți farmacologice

Metotrexatul este bine absorbit atunci când atribuirea unei doze orale de 25 mg / kg, dar este, de obicei, administrat intravenos, nu inclusiv terapia de întreținere și tratamentul pacienților cu boli ale țesutului conjunctiv difuze. O mică parte din medicament ca urmare a biotransformare în ficat devine metabolit activ gidroksimetotreksat 7, iar aproximativ 10% este excretat în bilă. Atunci când încălcări ale ficatului trebuie să metotrexat nu este, de obicei, apar ajustarea dozei. Acumularea de metotrexat în al treilea spațiu (revărsat pleural, ascită) întârzie eliminarea medicamentului și poate avea efecte toxice grave. Metotrexatul inhiba de asemenea probenicid excreție, peniciline și cefalosporine, precum și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Cele mai frecvente efecte toxice includ mucozită, mielosupresia și nefrotoxicitate.

inhibitori timidilat sintetazei

Dezvoltarea de noi medicamente care inhibă direct timidilat sintetazei (opus inhibitori indirecte, cum ar fi 5-FU și metotrexat) și timidilat sintetazei blocarea porțiunii, legarea de folat.

Raltitreksida (Tomudex) determină o inhibiție prelungită a timidilat sintetaza, persistent în celule ca rezultat poliglutaminirovaniya molecula sa. Eliminarea lui după administrarea intravenoasă are loc în trei etape. Faza inițială este caracterizată printr-o scădere scurtă și rapidă a concentrației de plasmă, în timp ce faza finală durează foarte mult timp. Jumătate de doză excretat prin rinichi în formă nemodificată administrată. Raltitreksida utilizate in cancerul de san si cancerul rectal. toxicitatii sale cele mai frecvente - mielosupresie, diaree, și crescute ale transaminazelor hepatice.

fluoropirimidine

Aceste formulări sunt promedicamente sunt activate într-o celulă și inhibă sinteza pirimidinei.

fluorouracil

Fluorouracil - un medicament utilizat pe scară largă, în special eficient in cancerul de san si tractului digestiv, precum tumorile capului și gâtului.

Procesul de biotransformare este transformată în 5-ftoruridinmonofosfat care, în prezența CH2-FH4 formează un complex stabil, care inhibă timidilat sintetazei, de asemenea, inhibă sinteza ARN și ARN de prelucrare preribosomnoy.

proprietăți farmacologice

Fluorouracilul este administrat intravenos sau în perfuzie continuă. El are un timp de înjumătățire scurt, aceasta este eliminată rapid de către ficat, rinichi și plămâni. metaboliti activi [de exemplu, 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) și ftoruridintrifosfat (FUTF)] diferă în farmacocinetica lor.

Efectele toxice includ mielosupresie, iar tratamentul pe termen lung - stomatită, și diaree. Perfuzie continuă vă permite să compenseze reducerea rapidă a concentrației medicamentului la începutul introducerii și de a minimiza suprimarea funcției măduvei osoase, dar se pare un efect toxic asupra pielii, în special exprimate pe degete și degetele de la picioare. Există efecte cardio- și neurotoxice.

Precursorii 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Acest preparat, administrat oral, este un amestec de tegafur și uracil într-un raport molar de 1: 4. UFT este patentat, este utilizat în multe țări, dar în SUA nu este încă aprobat pentru utilizare. Medicamentul este eficient mai ales în cancerul de colon si alte gastro-intestinale.

capecitabina

Capecitabina - promedicament își exercită activitatea în desemnarea interiorului. Acesta este activat în principal în țesuturile tumorale și ficatul și pot înlocui perfuzia continuă. Demonstrat eficacitatea în multe tumori, este aprobat pentru tratamentul cancerului de san si de colon.

2-fluor-2'-deoxiuridină (floxuridină)

Atunci când se administrează intravenos, floxuridină convertit în fluorouracil, precum și direct în FdUMF care, teoretic, ar trebui să crească eficacitatea medicamentului. In clinica este utilizat în principal sub formă de perfuzie în artera hepatică, deoarece este mai puțin toxic decât aceeași intrare de 5-fluorouracil la pacienții cu cancer de colon monochemotherapy.

Modulatorii 5-FU

5-fluorouracil este combinat cu o serie de alte medicamente pentru a spori eficiența acestuia și indicele terapeutic.

Combinația cu acid folic este baza pentru chimioterapia cancerului de colon. Acidul folic a fost administrat sub formă de perfuzii înainte de administrare sau în același timp cu ea. Ca sursă de CH₂-FH₄, acid folic îmbunătățește interacțiunea dintre 5-FU și timidilat sintetaza. În ciuda faptului că numirea acidului folic crește toxicitatea, este, totuși, crește eficacitatea 5-FU în tratamentul forma foarte avansat de cancer de colon.

Antipuriny

analogi de purine sunt utilizate pe scară largă în leucemii ca imunosupresori (azatioprină) și agenți antivirali (aciclovir, ganciclovir).

6-Mercaptopurina (6-MP) și 6-tioguanină (6-TG) inhibă sinteza de novo a purinei și produsele nucleotidă lor încorporată în molecula de ADN. Sub efectul hipoxantina (GGFRT) monofosfații formate, sinteza purinei care inhibă stadiile timpurii și apoi transformarea lor în trei fosfați, care sunt încorporate în molecula de ADN, cauzand se rupe. Analogii purine și acționează sinergic metotrexat rezultat în formarea de 5-fosfo-ribozilpirofosfata GGFRT facilitare fosforilare. Rezistența la aceste medicamente se dezvoltă atunci când eșecul GGFRT și afinitate redusă pentru substrat.

Ambele medicamente au un timp de înjumătățire scurt și metabolizată primar, cu 6-MP semnificativ diferită de 6-TG, în care substratul este xantin oxidaza și numirea cu aplopurinolom necesita ajustarea dozelor. Aceste medicamente sunt distribuite pe scară largă în țesuturi, dar nu pătrunde în lichidul cefalorahidian.

efect toxic al 6-MP și 6-TG apare în principal mielosupresie, dar 6-MP are, de asemenea, hepatotoxicitatea. Este de asemenea posibil greață, vărsături, mucozită (cel mai frecvent în tratamentul 6-MP). Indicația principală pentru utilizare - tumori maligne hematologice: 6-MP este utilizat pentru a sprijini tratamentul leucemiei limfoblastice acute, a 6-TG - pentru terapia de întreținere, precum și pentru inducerea remisiei în leucemie mieloidă acută

analogi de citozină

citozină arabinozidr

Citozinarabinozidă (Ara-C), pătrunde în celule prin transport activ. Metabolitul său Ara-CTP încorporată în ADN, inhibarea ADN polimerazei și, probabil, sinteza de fosfolipide Spre deosebire de gemcitabină adaugarea nukletida normale suplimentare după încorporarea Ara-CTP în molecula de ADN nu se produce, ceea ce face posibilă repararea ADN-ului.

Ara-C prezintă activitate antitumorală în limfomul non-Hodgkin și leucemie mieloidă acută, dar nu este eficace în tumorile solide. medicament dezaminat este excretat prin rinichi și din cauza clearance-ul său rapid mare activitatea observată când Ara-C, administrat sub formă de perfuzie. Efectele toxice includ vărsături, alopecie și mielosupresia.

Acesta poate provoca, de asemenea, caracteristica Aha-C-sindrom manifestat prin febră, mialgii, rash, artralgii și cheratoconjunctivita. În cazuri rare, există semne de deteriorare a plămânilor și a pancreasului.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabina)

Gemcitabina - analog fluorurat de citozină, o mai bună penetrare prin membrana celulară și posedă o afinitate mai mare pentru deoxycytidine decât Ara-C. Medicamentul este reținut în celulă mai mare parte din cauza samopotentsirovaniya capacității sale inerente. Acesta constă în faptul că di- și trifosfat facilitează fosforilarea compusului inițial și suprima catabolismului acesteia.

Înglobarea diftortsitidintrifosfata, metabolitul activ, gemcitabina, ADN-ul este însoțit de includerea suplimentară în lanțul nucleotidului normal, ceea ce împiedică repararea ADN-ului ulterioare ( „terminare mascată“). Scăderea activității de gemcitabină atunci când depășește concentrația de saturație diftortsitiditrifosfata explica acest regim de droguri.

efectul toxic al gemcitabinei este prezentat simptome asemanatoare gripei, cresterea aminotransferazelor hepatice, edem periferic, mielosupresie și eventual nefrotoxicitate.

Există dovezi de sinergism între gemcitabină și cisplatină, gradul său depinde de regimul de tratament.

analogi de adenozină

In clinica au fost aplicate trei analogi ai adenozinei sunt eficienți în limfomul non-Hodgkin, cu grad scăzut, macroglobulinemia (boala Waldenstrom) și leucemia limfocitară cronică. Toate aceste preparate sunt similare în efectul lor și blocarea adenozin deaminază, care provoacă insuficiență imunodepresie severă. Efectele toxice includ mielosupresie, în special inhibarea formării limfocitelor (și scade numărul activității limfocitelor CD3 și CD4 este redus NK-limfocite).

fludarabina

rezistent la adenozin deaminază Fludarabină, și este deosebit de eficient pentru leucemie limfocitara cronica. Intra in celula de transport activ, este expus în ea fosforilare apoi încorporată în ADN-ul (probabil în ARN) de asemenea, inhibă topoizomeraza II. Fludarabina poate provoca anemie hemolitică.

2'-Dezoksikoformitsin (pentostatin)

Pentostatin are o afinitate puternică pentru adenozin deaminază și care formează un complex stabil cu ea, își păstrează stabilitatea timp de 24 de ore inhibă activitatea. Indicația principală pentru pentostatin „- leucemie Volo-satokletochny. Acesta intră în celulă prin transport activ, după fosforilare integrată în ADN-ul și formează, de asemenea, dezoksiadenozintrifosfat. Penalizată atat sinteza si repararea ADN-ului.

2-clorodeoxiadenozină

Preparatul este rezistent la adenozin deaminază, este fosforilată prin încorporarea în ADN. Se aplica cu leucemie cu celule păroase.

Gidroksimochevina1

Hidroxiureea numit interior. Inhibă ribonucleotide reductaza, reducând astfel conținutul deoxinucleotide. Penetreaza bariera hemato-encefalică (BBB), este utilizat în leucemia mieloidă. Efectele toxice includ mielosupresie, tulburări gastro-intestinale, hiperpigmentare a pielii, uneori.

Cisplatin și derivații săi

Cisplatina - unul dintre agenții anti-tumorale cele mai active utilizate în clinică, este eficient in multe tumori. Datorită toxicității sale relativ ridicate a făcut numeroase încercări de a dezvolta analogi cu efect toxic mai puțin pronunțat și mai eficient.

carboplatin

a primit au fost obținute numai carboplatin un mare număr de analogi de cisplatina, dar aplicarea clinică.

Problema echivalenței cisplatin și carboplatin este controversată în ziua de azi, cu toate acestea, se arată că, în unele cazuri, în special în tumorile cu celule germinale, cisplatină este în continuare drogul de alegere, cu toate că cele mai multe alte tumori carboplatin cu succes înlocuind cisplatină.

Efectele secundare ale carboplatină

Esențial.

• Trombocitopenia (în special exprimat de ziua a 14).
• Leucopenia (în special exprimat de ziua a 14).

Mai puțin semnificative.

• Efect toxic asupra rinichilor.
• Tulburări neurologice.
• Efectele ototoxice.
• Greață și vărsături - uneori.
• Alopecia - ușoare și rareori exprimate.
• tulburări vizuale - rar.
• Reacții alergice - 2% din cazuri.

dozare

Pentru prima dată în numirea carboplatina pe unitate de suprafață corporală de multe ori apar trombocitopenie, în unele cazuri, s-a pronunțat, astfel încât au fost necesare transfuzii de trombocite. În prezent, doza este selectată pe baza farmacocineticii sale.

Farmacocinetica Simplu carboplatin rinichi eliminabil a permis aproape exclusiv pentru a obține formule de calcul a dozei.

activitate

Carboplatin poate fi considerat un substitut cisplatină mai puțin toxic numit pentru aceleași indicații. În cazul în care tumora este rezistent la cisplatina, si este rezistent la carboplatină, și vice-versa. Cu toate acestea, este preferată creșterea trombocitopeniei în unele combinații poate fi un dezavantaj, în timp ce reducerea toxicității hematologice, atunci când sunt combinate cu alte medicamente. Mai mult, o toxicitate hematologică redusă face carboplatin adecvat pentru includerea in high regimuri cu transplantul de celule de măduvă osoasă sau stem.

Farmacocinetica

Spre deosebire de cisplatin, carboplatin nu blochează activitatea citocromului P450 în ficat și interacțiunea cu alte medicamente este mai puțin pronunțată.

concluzie

Carboplatin are avantaje semnificative față de cisplatină: Pentru ușurința administrării toxicitate hematologică mai puțin severă, cu toate că incidența mai mare de trombocitopenie, în unele cazuri, împiedică serios tratamentul. În general, carboplatină, cisplatină poate fi considerată ca o alternativă, dar datele disponibile în prezent indică faptul că cisplatină rămâne un medicament eficient în tratamentul tumorilor testiculare. Spre deosebire de cisplatină, carboplatină poate fi utilizat în doze mari de chimioterapie. Doza de carboplatin este selectat pe baza farmacocineticii sale.

cisplatină

Mecanismul de acțiune

Cisplatina se leagă direct la ADN-ul, și formând astfel vnutrinitevye și reticulări intercatenare, dă sinteza.

Crosslinks format care acționează akvatirovannym complex ca un agent de alchilare cu două grupări alchil. Efectul citotoxic al cisplatinei tsiklospetsifichnosti lipsit. În condiții in vitro și in clinica prezinta sinergism între cisplatină și antimetaboliți. Mecanismul care stă la baza acestei sinergii, nu este foarte clar, cel mai mare număr de susținători ai unei ipoteze despre abuzul de proces repararea ADN-ului.

efecte secundare

Cisplatina are un efect emetic pronunțat, are o nefrotoxicitate dependentă de doză provoca neuropatie periferică. El are, de asemenea, un efect ototoxic, manifestată prin tinitus și alterarea percepției sunetelor de înaltă frecvență. Cisplatina nu este prea toxic pentru limfocite și trombocite, dar este apt de a provoca anemie.

dozare

Dezvoltat mai multe scheme de cisplatină. Doza zilnică standard de cisplatină de 100 mg / m². Studiile clinice care utilizează doze mai mari, în asociere cu neuroprotector. Când preferința teratom este dată injectarea intravenoasă a medicamentului la o doză de 20 mg / m² în termen de 5 zile.

Imediat după administrarea de cisplatină este excretat rapid, dar apoi este încetinită datorită legării medicamentului de proteinele plasmatice. La pacienții cu insuficiență renală, eliminarea cisplatinei este prelungită. Spre deosebire de relație clară între carboplatin farmacocinetica și farmacodinamica cisplatină absent, astfel încât doza selectată empiric per unitate de suprafață corporală.

indicaţii

Apariția cisplatina este un pas înainte în tratamentul tumorilor maligne testiculare. La pacienții cu metastaze cisplatin duce la chimioterapie dispariția lor completă în 80% din cazuri, majoritatea pacienților atins efectul persistă timp îndelungat. Cisplatina este, de asemenea, o componentă majoră a chimioterapiei in cancerul ovarian, tumorile maligne ale organelor urogenitale, carcinom cu celule scuamoase, în special localizate în cap și gât, și NSCLC.

Asocierea cu cisplatină și alți agenți citotoxici sunt bine cunoscute și utilizate pe scară largă într-o varietate de tumori solide si in oncologie pediatrica.

oxaliplatină

Oxaliplatin - compus de platină, caracterizat prin carboplatină și cisplatină a proprietăților chimice și, eventual, cu privire la mecanismul de acțiune. In vitro, oxaliplatina prezintă un spectru larg de activitate antitumorală, caracterizată prin spectrul de activitate al cisplatin și carboplatin. Este un medicament recunoscut pentru tratamentul cancerului de colon, eficacitatea sa ca tratament adjuvant componentă și metastaze a fost dovedit în studiile clinice. În prezent, studiem posibilitatea de a tratamentului cu oxaliplatină și alte tumori solide.

inhibitori ai topoizomerazei

Topoizomerază - o familie de proteine ​​nucleare care joacă un rol important în reglarea topologia ADN-ului Helix. În eucariote, există două forme de topoizomeraza.

• Topoizomeraza I - ADN-ul asociat cu o porțiune de fire răsucite rupe unul dintre firele sale si detensioneaza-l, ceea ce face posibilă replicarea ADN-ului, transcriere și recombinare.
• Topoizomerazei - decalaj provoacă un filament ADN dublu temporar, elimină stresul topologic în ea, și apoi din nou reticulabil.

inhibitori ai topoizomerazei I

Camptotecina a fost izolat dintr-un extract izolat din chineză acuminata copac Camptotheca. Studiul mecanismului de acțiune al acestei substanțe a arătat că stabilizează legătura covalentă dintre ADN genomic și topoizomeraza I. Primele studii clinice ale eficienței camptotecină într-un număr de tumori solide. Cu toate acestea, un procent ridicat de toxicitate gravă și imprevizibilă forțat să întrerupă activitatea viitoare cu privire la crearea medicamentului.

Produsul obținut în prezent doi analogi ai camptotecinei aprobat pentru utilizare la pacienții cu tumori solide:

• topotecan (gikamtin) - utilizat în țările europene și în SUA, în cancerul ovarian avansat și cancer pulmonar cu celule mici;
• CPT-11 (irinotecan, Camptosar) - utilizat in tratamentul cancerului colorectal avansat.

Ambele medicamente pot fi administrate intravenos în diferite moduri. Eficacitatea și frecvența și severitatea evenimentelor adverse sunt supuse unor fluctuații semnificative. Studii de regimuri alternative de tratament arată eficacitatea administrării intraperitoneală și, de asemenea, către interior destinație.

efecte secundare

• Neutropenie (de multe ori).
• Diareea (de multe ori, ca la începutul tratamentului, și la o dată ulterioară).
• Trombocitopenia.
• Anemia.
• Alopecia.
• Greață, vărsături.

proprietăți farmacologice

După cum CPT-11 și topotecan absorbit atunci când este luat pe cale orală, biodisponibilitatea acestor preparate este de 30-50%, ele sunt distribuite pe tot corpul, în care concentrația topotecan în lichidul cefalorahidian este de 30-50%, în timp ce concentrația obținută în plasma sanguină.

Topotecan suferă biotransformarea neglijabile și eliminată în principal prin rinichi (aparent secretate de tubii renali). Acesta arată o relație liniară între clearance-ul creatininei și clearance-ul atât topotecan, și forma lactonă.

CPT-11 singur este inactiv. Activitatea sa antitumorală se manifestă numai după conversie sub acțiunea carboxilesterazei în SN-38 - un inhibitor puternic al topoizomeraza I. Eliminarea SN-38 are loc în principal prin bilă după legarea în ficat cu acid glucuronic. Pacienții cu insuficiență hepatică sau sindrom Gilbert prescrie un medicament, și precauție trebuie utilizat în doze mai mici.

Inhibitorii topoizomerazei

Etoposida si tenipoxida sunt topoizomeraza II:

• capacitatea de a perturba ADN topoizomeraza II untwist după golul;
• provocând fracturi multiple ADN dublu filoane;
• contribuie la apariția mutațiilor;
• preveni legarea încrucișată a ADN-ului dublu-pauze Strand;
• provoca recombinare nelegitimă;
• induce apoptoza.

Etopozida și tenipoxida sunt puțin solubile în apă, astfel încât forma de dozare include un număr de excipienți, cum ar fi Tween 80 (polisorbat 80), în cazul etoposid sau Cremophor EL în cazul teniposidă. Etoposid poate fi administrat atât în ​​interior cât și intravenos, tenipozida - numai intravenos.

Etoposida si tenipoxida sunt utilizate pe scară largă în tratamentul tumorilor maligne atât la adulți cât și pentru copii. Etopozida este utilizat în special în cancerul pulmonar cu celule si celule germinale tumori mici.

Spectrul efectelor toxice din ambele preparate cuprinde aproximativ egale și neutropenie, alopecie, mucozită asociate cu perfuzia de fluctuație a tensiunii arteriale (TA) și reacții de hipersensibilitate.

Video: De ce prescrie chimioterapie? De ce de la acest tratament de oameni atât de disconfort se simt?

farmacologie clinică

Dinamica etoposid de aspirație, aparent, nu este liniară, iar biodisponibilitatea la doze de peste 200 mg este redusă. O mare parte din etoposid cum ar fi și teniposide se leagă de proteinele plasmatice, prin urmare, la scăderea albumina din sânge efecte toxice sistemice ale acestor medicamente pot prezenta mai puternic datorită creșterii libere concentrațiilor (nelegate) plasmatice ale formei lor.

Ca etoposida si teniposida metabolizată semnificative. Etopozida este eliminat mai repede decât tenipoxida. Adulți și copii au găsit o relație liniară între clearance-ul sistemic al etoposid și clearance-ul creatininei.

medicamente Antitubulinovye

Medicamente aplicații în cazul în care un punct este proteina tubulinei, cunoscut sub numele de „con otrăvuri role cu role“ au o lunga istorie de utilizare în tratamentul cancerului. Ei se leagă la regiuni definite ale tubulinei - proteină utilizate după polimerizare în asamblarea microtubulilor.

Tubulinei - un obiectiv important, ghidat dezvoltarea de medicamente impotriva cancerului. Unele medicamente antitubulinovye au pronunțat activitate antitumorală în clinică. Deosebit rezultate încurajatoare în anii 1990, dezvoltarea de chimioterapie au fost obținute în tratamentul cu taxani [paclitaxel (Taxol) și docetaxel (Taxotere)].

succese recente obținute folosind taxani, a provocat un nou val de interes in droguri antitubulinovym sau medicamente care se leaga la diferite parti ale moleculelor de tubulină. De un interes deosebit sunt medicamentele cu proprietăți farmacologice îmbunătățite și care prezintă activitate împotriva liniilor celulare rezistente la alcaloizi vinca și taxani roz. acum du-te prin medicamente mai multe studii pre-clinice antitubulinovyh.

Video: chimioterapie. Tratamentul curent al cancerului

Rezistența la medicamente

Cele mai multe dintre cercetarea fundamentală a rezistenței la medicamente împotriva cancerului efectuate folosind culturi de celule asociate unei singure linii - sensibile si rezistente, obtinute prin treceri repetate cu o creștere treptată într-o concentrație medie a medicamentului de testat. Aceasta este o rezistență artificială, este uneori atât de puternic încât să depășească este uneori necesară pentru a crește concentrația medicamentului în 40-100 de ori. Cum rezistența obținută în condiții de laborator, cu rezistență observată la clinică până la limpezire.

rezistență farmacologică

rezistetnost Farmacologice înseamnă că doza prescrisă pentru chimioterapie și în condiții de siguranță pentru pacient, nu sunt suficiente pentru a atinge concentrația efectivă a substanței active într-o țintă.

Cauzele rezistenței farmacologice pot fi:

• efect toxic asupra altor organe;
• clearance-ul a crescut de droguri;
• o barieră fizică între sânge și celulele tumorale (mai multe tumori au porțiunea centrală avasculare);
• rezistență de novo (tumora nu răspunde la chimioterapie, in ciuda dozei terapeutice a medicamentului);
• rezistență dobândită (după un efect pozitiv inițial al tumorii nu mai raspunde la chimioterapie si incepe sa creasca din nou);
• combinația de rezistență dobândită și rezistență de novo.

Modificări în ținte sau mecanisme de transport

Celulele tumorale pot suferi mutații, care pot face imposibilă pentru penetrarea medicamentului în celule sau provoca mai rapid decât în ​​mod normal, inactivarea acesteia în cazul contactului cu celula. În plus, ca urmare a unor mutatii tumorale ar putea pierde sensibilitatea la medicamente. De asemenea, este posibilă activarea mecanismelor intrinseci repararea celulelor normale de mamifere care elimină rapid daune cauzate de medicamente citotoxice.

polyresistance multidrog Clasice

rezistenta la medicamente clasice - forma cea mai studiată a acestui fenomen în laborator. Aceasta este cauzată de expresia crescută a unei glicoproteine ​​170 Da cunoscută ca p-glicoproteină. Această proteină purtătoare implicată în excreția activă de medicamente din celulă. În cazul în care produsul intră în celulă prin difuzie sau de transport activ este captat și afișat din nou în spațiul extracelular. Ca rezultat, concentrația efectivă de medicament în celula scade și celula devine rezistent la ea.

Rezistența la condiția Pgp, cel mai adesea se dezvolta in tratamentul antibiotice antitumorale, antracicline, taxani și etopozida. Celulele rezistente la medicamente una dintre aceste grupări, sunt de asemenea rezistente la medicamente alte grupuri care se află la baza „polyresistance multiple“.

proteină de rezistență multidrog

Această proteină aparține familiei de proteine ​​purtătoare pentru a asigura eliminarea medicamentelor din celulele sau sechestrarea lor în organitelor celulare și vacuolele intracelulare. Membrul mai studiat al acestei familii - o proteină cu o greutate moleculară de 190 kDa, care este similar în specificitatea de substrat al Pgp, dar inferior lui în capacitatea de a asigura rezistența celulară la taxani. Semnificația clinică a rezistenței în curs de dezvoltare, cu participarea acestei proteine, mai puțin studiate decât în ​​cazul Pgp.

glutation

Glutation - principalul tiol celular implicat într-o cale metabolică complexă care afectează activitatea anumitor agenți de alchilare, incluzând cisplatină. Liniile celulare cu formarea excesivă de glutation caracterizate printr-o rezistență crescută la acțiunea agenților alchilanți. Mai mult, glutationul este capabil de a neutraliza radicalii liberi. Poate mecanismul de acțiune a unor medicamente citotoxice, incluzând doxorubicina, parțial în legătură cu încălcarea acestui proces. Studiile clinice cu utilizarea de medicamente care reduc concentrația de glutation în celulă, într-o anumită măsură, confirmă această ipoteză.

Violarea inducerea apoptozei

Rezultatul final al multor medicamente citotoxice este activarea apoptozei. Acest proces activ care apar în celulă, acesta poate fi caracterizat ca un „celule de suicid“. Activarea morții celulare programate - un proces complicat. Central la acest proces este gena p53, de asemenea, numit „gardian“ al genomului. In celulele care nu sunt în inducerea apoptozei, dauna aplicata de medicamente citotoxice pot fi „ignorate“, iar procesul de diviziune celulara va continua. Clinic se manifesta in rezistenta la medicamente impotriva cancerului. În prezent, studiem posibilitatea de corectare inducerea apoptozei afectata prin terapie genică.

concluzie

Rezistența la medicamente împotriva cancerului - o problema importanta in oncologie clinica. Mecanismele care stau la baza acestei rezistențe, o mulțime, și pentru a determina în fiecare caz clinic, ce mecanisme și în ce măsură sunt implicate, este imposibil. Cu toate acestea, semnificația clinică a metodelor care ar depăși rezistența la medicamente este enormă. Fără îndoială, alte mecanisme de rezistență vor fi deschise cu aprofundarea cunoștințelor noastre cu privire la reglementarea diviziunii celulare, viața celulară și moartea ei.

Dozele de medicamente Intensificare

Dependența de doză a efectului medicamentului

Strategia de creștere a dozei terapeutice de medicament în oncologie, pe baza studiilor experimentale arată că rezistența celulelor tumorale este adesea relativ. Rezultatele acestor studii indică indezirabilitatea de reducere a dozei accidentale și nevoia de antibiotice profilactice, stimulante hematopoetice și alte medicamente atunci când există o speranță reală pentru a obține un efect terapeutic, depășind dozele admise de medicamente citotoxice și, în același timp, crește riscul de neutropenie și a complicațiilor asociate acesteia.

chimioterapie în doze mari, cu suport hematopoietic

În clinica, creșterea dozei în intervalul de obicei nu se îmbunătățește în mod semnificativ eficiența chimioterapiei și, cu câteva excepții, aproape nici un efect asupra supraviețuirii. escaladarea dozei crește toxicitatea medicamentului. realizări semnificative în dezvoltarea de stimulente hematopoietice și protectori au permis să înceapă de studiu pentru chimioterapie cu doze mari in clinica.

chimioterapie în doze mari este de obicei administrată după chimioterapia convențională, cu scopul de a consolida, t. E. Pentru a consolida succesul obținut, uneori este realizată ca metodă primară de tratament. chimioterapie în doze mari pot fi efectuate una sau mai multe cicluri.

Se pune chimioterapie în doze mari în tratamentul anumitor tumori

Următoarele puncte de aplicare a chimioterapie în doze mari în tratamentul tumorilor.

• Recurente de grad înalt limfom - o metodă de tratament recunoscută.
• Limfom, refractar la terapia conventionala - remisiune in 10% din cazuri.
• Non-Hodgkin cu prognostic saraci - tratament de prima linie.
• Mielom - tratament de prima linie.
• Recidiva bolii Hodgkin, refractare la terapia conventionala - tratament de prima linie.
• leucemie acută - în special în cazul în care nu există nici un donator potrivit.
• tumori ale celulelor germinale metastatice - recidiva după oa doua remisiune.

chimioterapie forțată

O alternativă la intensificarea dozelor de chimioterapie folosite reducerea intervalele dintre cicluri de chimioterapie traditionale, de obicei, cu scopul de stimulare a coloniilor granulocitare factor (GCSF). Rezultatele preliminare ale acestei abordări în terapia adjuvant al cancerului mamar cu un risc crescut de recurență sunt incurajatoare.

Video: Farmacie din plante !!! CHIMIOTERAPIEI ACASĂ! Ierburi și rădăcini cu proprietăți anticancerigene

chemoradiotherapy

Chimioterapia si radioterapia sunt complementare. Combinația acestor două metode de tratament pot obține rezultate bune în unele tumori. Chimioterapia reduce gradul de incidenta tumorii primare și elimină micrometastases sistemice, dar un impact eficient asupra procesului tumoral la nivel local avansat este uneori necesar pentru radioterapie.

terapie combinată secvențială

În abordarea tradițională la combinația de chimioterapie si radioterapie este de a afla ceea ce este considerat o prioritate - eliminarea metastazelor sistemice sau inhibarea creșterii tumorii primare, - și în funcție de acest lucru pentru a acorda prioritate utilizarea acestor tratamente. Principalele dezavantaje ale acestei abordări sunt incapacitatea de a anticipa cum să se comporte într-o tumoare, iar întârzierea în efectuarea unei metode de tratament asociat cu nevoia de a aștepta finalizarea unei alte. Avantajele primei chimioterapie sunt că reduce prevalența tumorii, precum și volumul și doza de radiații în terapia ulterioară radiații.

chemoradiotherapy

terapie combinată simultană

terapie combinată secvențială dezavantajele menționate mai sus pot fi eliminate prin chimioterapie și radioterapie, efectuate simultan.

Ideal pentru chimioradioterapia selectat agenți citotoxici care prezintă activitate împotriva acestei tumori, dar nu produce efecte toxice, care se suprapune cu efectele secundare ale iradierii regiunii anatomice. Din acest punct de vedere, sunt deosebit de atractive cisplatină și 5-FU, făcând efect radiosensitizing. Cel puțin, în interacțiune in vitro de chimioterapie și iradiere este complexă și depinde de modul de acțiune al acestor factori. Este necesar să se caute oportunități pentru a minimiza daunele radiatii la nivelul tesuturilor normale in timpul chimioradioterapie combinate.

cancer de anus si a vezicii urinare

Chimioradioterapia pentru cancer al anusului si a vezicii urinare face posibilă menținerea acestor organisme și de a evita suprapunerea Ostomy. Cele mai eficiente a fost terapia combinată simultană cu pelvisul radiație și numirea ambelor 5-FU și mitomicina cu cancer anal. Conform faza II, studiile clinice chimioradioterapia, pelviene numirea de iradiere pe bază de cisplatină chimioterapie a fost eficace cu carcinom invaziv celule de tranzitie a vezicii urinare.

Cancerului capului si gatului si cancer al esofagului

Posibilitatea de utilizare pe scara larga a terapiei chimioradiant în cancer al cavității toracice este limitată din cauza riscului de a dezvolta complicatii grave, cum ar fi pneumopatie și esofagita. In cancerul, chimioradioterapia esofagian este mai eficient decat radioterapia in monoterapie, dar frecvența recurenței locale rămâne ridicat. îndepărtarea chirurgicală a părții afectate a esofagului după chimioradiant s-ar putea ajuta la rezolvarea problemei.

chimioradioterapia primar este utilizat pe scară largă în tumorile capului și gâtului, provoacă efecte bune și, în unele cazuri, face posibilă obținerea unui leac. Avantajul său față de o intervenție chirurgicală mai radicală este abilitatea de a păstra organul și funcția sa și pentru a reduce incidenta complicatiilor. În cazurile în care terapia chimioradiant este ineficient sau tumora reapare, este recomandabil să se recurgă la o intervenție chirurgicală.