Terapia-acută tromboză venoasă: principiile de bază ale terapiei

Video: Vavilova TV Controlul de laborator al tratamentului anticoagulant

Lista de abrevieri:
APTT - activat timp de tromboplastină parțial
Raportul normalizat internațional Multi-
HGMM - heparină cu greutate moleculară mică
AINS - protivovospalitelnyepreparaty nesteroidian
HNF - Heparina nefractionata
TV - timp de trombină
ani Vposlednee a existat o rată de creștere constantă tromboticheskogoporazheniya vena care este conectat cu îmbătrânirea generală a populației, cancer uvelicheniemrasprostranennosti ereditare, mai chastymvozniknoveniem și tulburări dobândite sistemygemostaza rostomtravmatizma recepție necontrolată și agenți hormonali. Datele epidemiologice arată că chastotatromboza venele profunde ale membrelor inferioare (cele mai frecvente și opasnoyego specii) în populația generală este de aproximativ 160 la 100.000 cu frecventa de tromboembolism pulmonar fatal 60 la 100 000 de locuitori [1]. tromboembolism pulmonar datorat in principal tromboza in vena cava inferioara, odnoyiz au devenit principalele motive de mortalitate postoperatorie, in special in ortopedie trauma. În țările dezvoltate din punct de vedere economic oslozhneniyavyshli embolice am loc printre cauzele mortalității materne.
Vmestes trebuie admis că tactica tratamentul trombovesche venoase acute nu standardizate, atât în ​​țara noastră și pentru tratamentul pacienților rubezhom.Dlya utilizează o varietate de scheme de vmeshatelstvai chirurgicale de tratament conservator. Lipsa unui eveniment sistemylechebnyh comune duce la frecvente artere de dezvoltare tromboemboliilegochnyh, un număr semnificativ de recurența trombozei și numărul postoyannomuuvelicheniyu de pacienți cu forme severe ale membrelor inferioare cronice venoznoynedostatochnosti până la apariția troficheskihyazv.
etapele Navseh de îngrijire medicală pentru pacienții cu tromboză venoasă, care constau, în primul rând, în diagnostikezabolevaniya timpurie și obiectiv, în al doilea rând, în tratamentul adecvat și, în al treilea rând, în polnotsennoyreabilitatsii, medicul trebuie să adere la un program clar, osoznavayaotvetstvennost pentru soarta pacientului și necesitatea măsuri ispolzovaniyaoptimalnyh disponibile în arsenalul klinicheskoypraktiki moderne. În opinia noastră, tratamentul venelor porazheniyaglubokih trombotice trebuie efectuată pe baza irasprostranennosti sale de localizare, durata bolii, pericol razvitiyatromboembolii arterele pulmonare, prezența de severitate comorbidități a pacientului. Din această perspectivă, și ar trebui să prinimatreshenie de tactici de gestionare a pacientului, în fiecare caz.

tactici vedeniyabolnogoregimurile de tratament ar trebui să includă sarcini reshenieopredelennyh. Lor bine cunoscute formulate regiunea spetsialistv vasculare Boli S. Haas (eksperimentalnoyhirurgii Institute, Munchen) [2]. Într-o formă oarecum modificată, ele vyglyadyatsleduyuschim fel.Obiectivele tratamentului de tromboză venoasă
1. opri răspândirea de tromboză.
embolie pulmonară 2.Predotvratit care pacientul ugrozhaetzhizni în faza acută și cronică gipertenziimalogo cauza circulației pe termen lung.
3. Nu permite progresia sa se umfle, astfel, a preveni posibila gangrena venoasă și poteryukonechnosti.
4.Vosstanovit permeabilitatii venelor pentru a izbezhatrazvitiya ulterior boala postthrombophlebitic.
5. Prevenirea Tromboza recidiva kotoryysuschestvenno agraveaza prognosticul.
Aceste probleme medicale sunt rezolvate medicamente pomoschyuraznoobraznyh utilizate în ambele staționare și ambulatornyhusloviyah. Suspiciune de tromboză venoasă profundă a membrelor inferioare, în special în diagnosticul stabilit, este o indicație pentru ekstrennoygospitalizatsii pacientului. În cazul în care condițiile de autorizare, pacientul este plasat într-un dolzhenbyt statsionar.Kogda angiosurgical specializată acest lucru este imposibil, tratamentul trombozei poate fi efectuată vobschehirurgicheskom sau, în cazuri extreme, în departamentul terapeutic.
Recent, în paginile meditsinskoypechati discutate pe larg posibilitatea de tratament ambulatoriu venoznogotromboza folosind noua sredstv.No generație anticoagulant și, în acest caz, spitalizarea pe termen scurt este necesar, în timpul căreia, cu ajutorul examinării instrumentale (ultrazvukovogoskanirovaniya și iliokavografii retrograd) ar trebui să podtverditdiagnoz și de a determina natura leziunii trombotice. spital Lechenievne este posibilă numai cu încredere deplină în doctorul otsutstviiugrozy embolie pulmonară masivă. Dacă există podobnayaopasnost o intervenție chirurgicală necesară.
întrebări Neobsuzhdaya de tratament chirurgical al trombozei venoase, kotoryevyhodyat domeniul de aplicare al prezentului articol, trebuie remarcat faptul că intervențiile chirurgicale osnovnoyzadachey este de a preveni legochnoyembolii. În prezent, în acest scop, detectarea unui studiu protsesseprovodimogo emboloopasnogo (plutitor) trombav în funcție de situația clinică particular opera cateter pryamuyuili trombectomia, implantarea cavă structura filtrovrazlichnoy ligaturarea plikatsiyunizhney venelor principale percutanată sau venei cave. In toate celelalte cazuri, tratamentul (inclusiv prevenirea și denaturat posibila embolizarea krugakrovoobrascheniya mici) rezolvate cu ajutorul terapiei conservatoare. Bolnav, în mod necesar trebuie să fie efectuate după lyubogoiz acestor intervenții chirurgicale.

AntikoagulyantnayaterapiyaPiatra de temelie a tratamentului trombozei venoase meropriyatiypri este anticoagularea kotorayapokazana toti pacientii cu tromb priznakamiaktivnogo clinice și de laborator (pozitiv D-dimer radionuklidnogoissledovaniya datele testului de fibrinogen marcat cu 125I, ultrazvukovogoangioskanirovaniya duplex, venografie radioopace) care obychnosootvetstvuet primele 3 săptămâni de boală. Aceasta este cea mai încetare deystvennoesredstvo de progresie a trombozei cu lechebnymeffektom dovedit [2, 3]. Terapia anticoagulantă implică posledovatelnoeprimenenie directă (nefracționată sau heparine cu greutate moleculară scăzută) și anticoagulante indirecte (antivitamin-K). Ea a ținut cont de contraindicații dolzhnas obligatorii la aceste medicamente.heparinelenormale, heparină nefracționată (UFH), în scopuri terapeutice administrate într-o doză zilnică de 450ED per 1 kg de greutate corporală a pacientului, care este pentru un adult chelovekaokolo 30 000-40 000 de unități pe zi. De notat că znachitelnayachast heparinei intravenos se leaga de krupnomolekulyarnymiglikoproteinami - fibrinogen, factorul von Willebrand, fibronectina și cu celulele sanguine devin mai puțin active. Povyshenieurovnya acestor proteine ​​din sânge care are loc în multe protekayuschihzabolevaniyah acute (infecțioase-septic, inflamatorii, nekroticheskihprotsessah) reduce efectul heparinei. rezistența la Nemuneredko observată la femeile gravide. În astfel de cazuri, poate potrebovatsyauvelichenie doza.
Metoda optimă a primeneniyaNFG terapeutică perfuzie intravenoasă continuă. Pentru un efect rapid dostizheniyamaksimalno anticoagulant inetsiruyut5000 inițial UI heparină în bolus, iar restul, prin picurare dozyvvodyat zilnic prin infusomats.
Pentru alte metode de administrare a dozei de heparină rasschityvayutodnokratnuyu prin împărțirea kolichestvoinektsy doză zilnică (8 fracționată după administrarea intravenoasă la intervale de 3 ore, 3 - când sunt administrate subcutanat la intervale de 8 ore). Vnutrimyshechnogonaznacheniya heparină trebuie evitată, deoarece hematom extensiv format în locuri inektsiylegko.
Doza optimă este selectată individualnona UFH determinarea pe bază de tromboplastinovogovremeni parțial activată (APTT) și timpul de trombină (TV). Udlinenieetih momentele optime de performanță 1,5-2 de norma. În prima zi de sânge terapiianaliz este efectuată în mod direct în fața fiecărui inektsiey.Pri regulat terapeutic nivel de studiu gemostazaosuschestvlyayut de zi cu zi. Durata de heparină depinde situația otklinicheskoy și mediile de 7-10 zile.
Mulți ani de experiență cu HNF vyyavilryad dezavantaje semnificative: biodisponibilitate scăzută atunci când eliminarea podkozhnomvvedenii, rapide din corp, și un complicații semnificative chastotugemorragicheskih, ajungând la 10%. Mai mult decât atât, în 5-8% dintre pacienții cu trombocitopenie este heparina, care este de aproximativ 30% din cazuri complicate "recul" tromboză. Prelungit primeneniiNFG (peste 2-4 săptămâni) pot osteoporotici [4].
În 80 de ani după standardul chimic sau fermentativnoydepolimerizatsii (nefractionata) bylisozdany Preparate heparina, denumite în mod colectiv nizkomolekulyarnyhgeparinov (LMWH). Acestea includ - dalteparin, nadroparinei, enoxaparina etc. Caracteristica distinctivă este predominanța fracțiunilor HGMM au o greutate moleculară mai mică de 5400 daltoni și absența pochtipolnym krupnomolekulyarnyh componentelor (a 12000dalton) care predomină în HNF .. O caracteristică importantă a tuturor LMWH yavlyaetsyaih activitate anticoagulantă mai slabă decât heparina normală și, efectul antitrombotic cu toate acestea, mai pronunțat, care este asociat cu o predominanță a activității anti-Xa peste antitrombinovymdeystviem.
Principalele avantaje ale HGMM cu HNF comparisonwith este o incidență mai mică a complicațiilor hemoragice, krayneredkoe trombocitopenie, un efect mai prelungit nu este nevoie de monitorizarea de laborator frecventă în svyazis faptul că, în tratamentul unor doze moderate de parametri svertyvaniyakrovi HMMM variază foarte puțin. În plus, utilizarea lor este mult mai convenabil: acestea sunt, de obicei administrat s.c. 1 dată pe zi, în timpul modului de întreținere de 2 ori - în cazul în care terapeutice. Aceste proprietati asigura predposylkidlya tratamentul ambulatoriu al pacientilor cu flebothrombosis acuta.
În prezent, cel mai bine vândut ichasche toate utilizate în lumea HGMM este enoxaparina. Onimeet greutate medie egală cu 4500 Daltoni, cu un profilemee distribuție suficient de îngustă. Tehnologia permite obținerea numărului de Clexane sohranitnaibolshee situsurilor de legare ale lanțurilor polizaharidice cu timpul de înjumătățire al antitrombinei-III.Period enoxaparina 4 ori mai mare decât cea plus NFG.Krome, biodisponibilitatea acestui medicament la om prin podkozhnomvvedenii depășește 90%, iar cea a heparinei convenționale onanizhe 30 %.
HGMM este mai puțin frecvent duce la osteoporoza, ceea ce face ca utilizarea lor este de preferat la pacienții vârstnici, în traumatologie și ortopedie, în timpul sarcinii și postklimaktericheskomperiode. In procesele inflamatorii si cancer LMWH leaga suschestvennomenshe "ostrofazovyh" proteine ​​care nu necesită uvelicheniyadozy de droguri. Introducere HGMM ușor de tolerat de către pacienți, poskolkuoni nu provoacă reacții locale semnificative la locurile de injectare.
Pentru scopuri terapeutice LMWH administrate de două ori sutkipodkozhno în peretele abdominal anterior. Este mai puțin consumatoare de timp pentru meditsinskogopersonala și nu împovărătoare pentru pacient ca mnogodnevnayakruglosutochnaya perfuzie intravenoasă de heparină nefracționată, fezabil numai vstatsionare cu monitorizarea constantă a pacienților și hemostaza kontrolepokazateley zilnic.
În aplicarea HGMM trebuie amintit chtoeto medicamente sunt dozate în alte unități decât HNF. Dacă dozyNFG măsurată în unități de antitrombină, The HGMM - în anti-Haedinitsah, cu unele alt transfer este imposibil. Mai multe LMWH (de exemplu, enoxaparina), dozate în unități de greutate (mg). Lechebnayadoza enoxaparina este de 2 mg / kg de greutate corporală a pacientului pe zi, nadroparinei - 0,6-1,2 ml (6,150 - 12,300 anti-Xa ME), iar la bolshoymasse corp (90 kg sau mai mult) este adus la 1,8 ml.
Un punct extrem de important antikoagulyantnoyterapii ar trebui să recunoască un nivel stabil de anticoagulare. Issledovanies folosind fibrinogen marcat arată că numai terminare infuziigeparina câteva ore sau sărind peste un inektsiyprivodyat o activare pronunțată a procesului de formare a trombilor. Același lucru este valabil și pentru eroarea medicală tipică: nepryamyhantikoagulyantov destinație (antivitamin-K), după retragerea de heparina. Podobnayanegramotnost este plină de dezvoltarea tromboza.Naznachat venoase recurente aceste medicamente ar trebui să fie înainte de retragerea așteptată a heparină (3-4 zile).
anticoagulantelor indirecte
În practica clinică, utilizarea proizvodnyekumarina (warfarina, acenocumarol, etil biskumatsetat et al.) Și indandiona (fenilin). În prezent, cel mai larg în străinătate primenyayutvarfarin. Spre deosebire de Rusia din cauza fenilin rar la toksichnostitam mari prescrise.
Dozele acestor anticoagulante semnificativ otlichayutsya.Oni de 600 mg / zi pentru biskumatsetata etil, 12-18 mg dlyavarfarina și acenocumarol. Dozele de întreținere sunt, în general două poslednihsredstv 3-6 mg pe zi. Luând cumarină 1 dată pe zi. Fenilin administrată inițial la o doză de 90-120 mg (trei etape), urmat de 30-60 mg pe zi.
Doza efectivă indirectă antikoagulyantovpodbirayut cel mai mare timp de protrombină. Heparina poate bytotmenen (cu dozare scădere treptată) atunci când mezhdunarodnoenormalizovannoe raportul (MHO) ajunge la un nivel terapeutic (2.5-3.0) timp de 2 zile consecutiv. Răspunsul individual la antivitamin-Kvariruet într-o gamă foarte largă. Eficacitatea lor vliyayutalimentarnye factori, alcool si multe medicamente, precum si abuzatori legate de ficat boala, de stomac și alcool kishechnika.U, purtători ai virusului hepatitei B ipatsientov mai vechi de 75 de ani cu privire la aplicarea indirectă antikoagulyantovtselesoobrazno și să se abțină utilizează alte, mai puțin opasnyepreparaty (de exemplu, dezagregantilor ). Antivitamin-K protivopokazanypri sarcinii, deoarece în stadiile incipiente pot provoca urodstvaploda, iar mai târziu - complicații hemoragice la femeile postpartum inovorozhdennyh.
Durata antikoagulyantovdolzhna indirecte să fie de cel puțin 3 luni, deoarece în acești termeni velikaveroyatnost trombozei cele mai frecvente la pacienții cu faktoramiriska reversibilă (tromboză după o intervenție chirurgicală sau traumatisme). În unele cazuri (dlitelnayaimmobilizatsiya) este recomandabil să se extindă numirea sredstvdo 6 luni. Tromboza caracter idiopatic și retsidivesleduet continua aplicarea anticoagulante la 1 la pacientii goda.I cu factori de risc care persistă permanent (vrozhdennyetrombofilii, tumoră malignă cu tromboze recurente) poate fundamentat tratament anticoagulant pe tot parcursul vieții.
De mare importanță este regularitatea anticoagulantelor priemanepryamyh și îngrijirea de laborator conexiune kontrolya.V cu aceste condiții, pacienții care nu sposobnyuyasnit importanța respectării atente a reglementărilor nebudut terapiei și urmați instrucțiunile medicului, aceste medicamente sunt prescrise Anulați urmărirea.

Gemorealogicheskiaktivnye și droguri fleboaktivnyeAgenții activi priflebotromboze Hemorheologic sunt utilizate pentru a îmbunătăți microcirculației și de a reduce din sânge snizheniyavyazkosti elemente potentsialaformennyh adhesively-agregare. În 3-5 zile, se toarnă doza reopoliglyukinv de 400-800 ml / zi. Preparate dextran cu greutate moleculară micăîn special indicat în cazurile de tulburări venoznogoottoka foarte pronunțate cauzat tromboza venoasă iliofemurale (flegmaziya albastru).
După încetarea heparizarea și anularea periodpostepennoy anticoagulante utilizate dezagregantilor: Pentoxifilina, ticlopidina, clopidogrel. Acidul acetilsalicilic (în mg doze125-350 pe zi) pot fi atribuite ca dezagregantnogosredstva.
grup mare fondurile fleboaktivnyhnu numai că îmbunătățește drenajul venos și limfatic, dar umenshaetpronitsaemost capilarelor crește tonusul vascular, acțiunea okazyvaetprotivootechnoe (detraleks, Troxerutin, Aescusan, ciclo-3-Forti și colab.). Aceștia sunt numiți pentru o perioadă de 4-6 săptămâni și, ulterior, ispolzuyutdlya cură de tratament în reabilitare.
medicamente anti-inflamatorii
trebuie să se aplice fondurile nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (AINS) este determinat reacția nalichiemvospalitelnoy de peretele venos și perivazalnyhtkaney și durerea care complică activarea patsienta.Krome AINS inhiba sinteza tromboxanului A2, trombocite agregare scade rezultatechego și dezvoltă un moderat vyrazhennayagipokoagulyatsiya. De preferință, utilizați derivați de arilalkanovoykisloty (diclofenac și ketoprofen).
AINS folosesc cel mai adesea sub formă de injecții ilirektalnyh lumânări din cauza posibilelor deystviem.Sleduet ulcerativă, rețineți că aceste medicamente pot potența gemorragicheskieoslozhneniya în timpul tratamentului anticoagulant. In primele mesyatsyberemennosti AINS sunt contraindicate.
în ceea ce privește antibiotice,utilizarea lor in tromboza venoasa necomplicate de mensheymere inutile, deoarece procesul patologic este asepticheskiyharakter. O excepție trebuie să fie făcută pentru pacienții cu vospalitelnymiochagami, pneumonie infarct "portal" pentru infecție (fracturi deschise, traumatisme operative, etc.), gnoynichkovymiporazheniyami pielii, precum si pentru pacientii cu risc crescut septicheskihoslozhneny (diabet, SIDA, etc.).
terapia trombolitică
Terapia trombolitică, care vozlagalisbolshie speranță în forma lor actuală nu sunt justificate. Potentsialnayavozmozhnost restabilirea permeabilitatii a venelor și să păstreze aparatele de supapă nepovrezhdennymih, în practică, foarte rar poate fi realizovana.Opredelennye perspectiva este introducerea unei fibrinolizei aktivatorovendogennogo regionale direct în zona afectată. Din păcate, principalul grup de pacienti venos contraindicații tromboza suschestvuyutabsolyutnye pentru tromboliza terapeutice (posleoperatsionnyyi postpartum, neoplasme și alte consecințe ale traumelor.). In plus, o cantitate foarte mare de complicații hemoragice rămâne procent ridicat de recurenta a trombozei, ekonomicheskiezatraty semnificative. Toate acestea nu ne permite să recomandăm această aplicație clinică largă metodk.

tratamentul localPentru tratamentul local, împreună cu lokalnoygipotermiey în proiecția fasciculele vasculare ispolzovaniemazey recomandabile, principalele principii active sunt iNPVS heparina. Bine stabilit geluri cu heparină și ketoprofen, și unguente care conțin diclofenac. tonkimsloem lor se aplica pe suprafața femural medial și o suprafață posterioară goleni.Ne fi aplicat unguent alcool încălzire și comprese, care poate îmbunătăți doar fluxul sanguin, și sprijin yavleniyaflebita contribuie la progresia trombozei.

NemedikamentoznyemetodyÎmpreună cu farmacologice sredstvamilecheniya tromboză venoasă profundă dolzhnybyt implică în mod necesar metode de influență fizică asupra techeniepatologicheskogo proces. Acestea includ modul de conformare opredelennogodvigatelnogo și de compresie elastică.Mod. Pacienții cu forme pristenochnymi okklyuzivnymii de tromboză venoasă este o amenințare reală emboliilegochnyh artera este absent, iar acestea pot fi aktivizirovanys imediat, folosind mijloace de compresie elastice. El a arătat ranneevstavanie, mersul pe jos și utilizarea gimnasticheskihuprazhneny speciale pentru îmbunătățirea fluxului venos, care este deystvennoymeroy preveni acumularea de trombozei dozate. In mod similar cu postupayuti pacienții după o intervenție chirurgicală pe magistralnyhvenah și de a elimina riscul de embolism pulmonar.
BTEX atunci când nu există condiții pentru obsledovaniyabolnyh completă, acestea ar trebui să numească o conformitate cu repaus la pat vtechenie 7-10 zile. De-a lungul unei perioade lungi de imobilizare a pacientului mai inutilă și nu garantează prevenirea emboliimalogo cerc. În cazul în care pacientul este culcat în pat, a pus pe afectate konechnostneobhodimo Belair autobuz sau să ridice konetskrovati picior la un unghi de 15-20 °.
compresiune elastică neobhodimadlya îmbunătățirea fluxului venos, încorporarea în myshechnyhkollateraley fluxul sanguin, prevenind acumularea si umflarea membrelor transformare predotvrascheniyavarikoznoy a venelor subcutanate. În acest scop, este oportun să se utilizeze ostromperiode bandaje elastice extensibilitate ogranichennoystepeni. Utilizarea kompressionnogotrikotazha medicale în această perioadă este mai convenabil, deoarece am fost harakteroteka creangă dificil în prima săptămână de dimensiunea bolii podboroptimalnogo a produsului. bandaje elastice adecvate uzură dlyadlitelnogo, trebuie făcută cu un conținut tkanis dens de cel puțin 50% bumbac. extensibilitate lor priznakomyavlyaetsya distinctiv într-o singură direcție - în lungime. Shirinadolzhna rămân constante. Tehnica Suprapunere kompressionnogobandazha ar trebui să fie instruit pentru timpul petrecut în spital kazhdyypatsient, deoarece această abilitate va avea nevoie în predstoyaschiydlitelny perioada de reabilitare. Sleduetprovodit bandajarea un membru într-o poziție orizontală (pentru a ridica în sus), piciorul otpaltsev, cu călcâiul trebuie să captureze un gamachka, akazhdy bandaj runda următoare ar trebui să se suprapună peste HA2 anterior / 3. Limita superioară a benzii elastice trebuie să fie la 10-15 cm vozmozhnostina trece peste frontiera proximală a venoznogosegmenta afectate. După reducerea edemului și stabilizare a afectat konechnostitselesoobrazno traduce pacient poartă clasele de compresie medicale trikotazhaII-III, special selectate pentru razmeram.Elastichnye șosete, ciorapi sau colanți (tipul de produs atribuie vrachv în funcție de amploarea unei leziuni trombotice) care urmează să fie pus pe dimineața și seara, după rabochegodnya trage.
Experiența arată, cu atât mai mult cu atenție bolnoysoblyudaet terapia de compresie modul în zabolevaniyai faza acută în timpul reabilitării decât atât mai mult are loc, cu atât mai bine rezultatele tratamentului de tromboză venoasă, mai puțin fenomenele vyrazhennymibyvayut din perioada otdalennomposttromboticheskom cronică insuficiență venoasă.
În concluzie, este necesar să se sublinieze faptul că baza pentru tratamentul modern al trombozei venoase profunde a inferioare konechnosteyyavlyaetsya aplicarea metodică corectă a mijloacelor farmacologice ale metodelor de presiune fizică (compresie elastică!). Rolul principal, desigur, aparține heparină (predpochtitelneeispolzovanie fracționate droguri molecula mica), urmat de administrarea pe termen lung a antikoagulyantov.V indirecte în prezent, continuă să dezvolte noi instrumente, aktivnos obladayuschihantitromboticheskoy Tew (hirudină recombinantă, trombina peroralnyeingibitory, pentazaharide și colab.). Cum effektivnymokazhetsya aplicarea lor clinică va arăta viitorul apropiat.

literatură
1. Nordstrom M., Lindblad B., D. Bergqvist, Kjellstrom T. O prospectivestudy de incidența trombozei venoase profunde într-un urbanpopulation definit. J Intern Med 1992- 232: 155-60.
2. Haas S. Managementul tromboembolism venos. Hamostaseologie1998- 18: 18-26.
3. Hyers T.M., G. Agnelli, Hull R.D. și colab. Antitrombotică therapyfor boala tromboembolică venoasă. Chest 1998- 114: 561S-578S.
4.Barkagan ZS Eseuri antitrombotic farmakoprofilaktiki iterapii. M., 2000- 148 p.