Rolul Terapia apoptozei în dezvoltarea aterosclerozei, ischemie miocardică și serdechnoynedostatochnosti

rezumat

Video: vizionări Patogeneza HSN.Evolyutsiya ca bază pentru formarea de noi tratamente. Arutyunov Dl P. 2013

Rolul apoptozei în dezvoltarea aterosclerozei, myocardialischemia și insuficiență cardiacă
Storozhakov G.I., Uteshev D.B.

rezumat

Revizuirea consideră că un rol de moarte celulară programată processesin formarea aterosclerozei și a anddevelopment ischemie miocardică de insuficiență cardiacă. Dovezi pentru eșecul developmentof apoptoza în această patologie este prezentat. Cele triggermechanisms care stau la baza inducerea apoptozei în cardiomyocytesand principalele modalități de corectare farmacologice sunt underdiscussion.

Apoptoza sau moartea programmiruemayakletochnaya, a fost descrisă pentru prima dată J.Kerr și sotrudnikamiv 1972 [1]. Acest proces este un fiziologic evolutionally dezvoltat, spre deosebire de mecanismul de celule moarte necroza, care reglementeaza masa de celule si arhitectura de multe tkaney.Izvestny patru caracteristici majore ale apoptozei:

• apoptotiruyuscheykletki- de reducere a volumului
• condensare și fragmentatsiyahromatina în stadiile timpurii ale apoptozei cu formarea telets- așa-nazyvaemyhapoptoticheskih
• membrana schimbare apoptotiruyuscheykletki, ceea ce duce la recunoașterea fagotsitami-
• conjugarea apoptozas sinteza proteinelor active.

Astfel, apoptoza este moartea celulelor care cuprinde programul mediat geneticheskuyuili care nu depinde de natura puskovogosignala. Cu alte cuvinte, DENOVO inerente expresia genelor apoptozei și semnale de acționare în sine nu sunt dlyakletki letale.
Apoptoza a atras atentia cardiologi, cum ar fi factorul potentsialnyypatogenetichesky in diverse semne zabolevaniyah.Morfologicheskie cardiovasculare ale apoptozei au fost gasite in vasele de sange, la fel și în miocard, ca răspuns la hipoxie, okislitelnogostressa, leziunea de reperfuzie în ischemie miocardică, izmeneniyahi post-infarct în dezvoltarea insuficienței cardiace.
Tabelul 1. Lista de inductor principal (activatori) apoptoza

webinar EACVI pe Radioterapie: Video

Programmiruemayakletochnaya moartea participă la morfogenezei postnatale a provodyascheysistemy inimii: sinusul și nodul atrioventricular, fasciculul His, în dezvoltarea aritmiilor paroxistice și tulburări de conducere [2] Celulele stimulatoare cardiace .Apoptoz poate juca un rol în geneza morții vnezapnoykoronarnoy. În prezent, protsessyapoptoza investigat intensiv în patogeneza cardiomiopatie dilatativă ischemică și, displazia ventriculară dreaptă aritmogena, respingerea transplantatapri chirurgie bypass coronarian. Yavlyayutsyaapoptoticheskie cele mai studiate procese in timpul formarii aterosclerozei coronariene.
Tabelul 2. Lista de ingibitorovapoptoza principal

kletochnayagibel masiv, împreună cu acumularea de lipide si celule de colagen in masa skopleniempenistyh, celulele musculare netede și macrofage yavlyaetsyaodnoy caracteristici morfologice majore ateroskleroticheskoyblyashki. In centrul așa-numitele nekroticheskoeyadro izolate placi care atunci când ulcerarea plăcii este sursa tromboobrazovaniyas ischemie și infarct ulterior. Până de curând se credea că cauza moartea celulelor din cadrul plăcilor aterosclerotice yavlyaetsyapryamoe efect toxic asupra celulelor, cum ar fi svobodnyhradikalov formate în timpul peroxidarea lipidelor [3] Cu toate acestea, în prezent se poate afirma cu certitudine că contribuția majoră la pierderea totală a celulelor în timpul aterosklerozevnosit apoptoza. Toate elementele celulare găsite în ateroskleroticheskihblyashkah sunt supuse programat moartea [4-6].
Cu sochetaniyaimmunogistohimicheskogo metode de identificare a prinadlezhnostikletok morfologice și teste specifice privind fragmentarea ADN a fost obnaruzhenochen procent ridicat de celule apoptotice in ateroskleroticheskihblyashkah umane in situ [7]. In zonele de placi apoptotice macrofage îmbogățit, indicele apoptotic a variat de la 10 ° la 40%. Celulele musculare netede au fost programate moartea de 10-15%. Un procent foarte mic de celule apoptotice T prihodilsyana și B-limfocite si apoptoza complet absente printre neytrofilov.Kak cunoscute, placi aterosclerotice este o structură complexă, în curs de dezvoltare considerabilă în timpul metabolismului său, modificări celulare și morfologice. De aceea, în mod firesc, bylipredprinyaty încearcă să evalueze apoptoza la componentele aterom otdelnyhmorfologicheskih. Sa constatat că apoptoticheskiyindeks media normale vasele coronariene este de 3 + 1%, intime- 8 + 1%. In ateromul apoptotic znachimone index media modificat statistic (5 + 1%), în timp ce în intimei a crescut de aproape 4 ori (34 + 5%) [8]. Celulele musculare netede supusi unei programmirovannoygibeli localizate în principal în partea fibroasă a plăcii, în timp ce OMC apoptotiruyuschie macrofage în aterom predominau lipidobogaschennomyadre. Acest lucru a condus la concluzia ca apoptoza componente gladkomyshechnyhkletok și alte în placa aterosclerotică usloviyahgipoksicheskogo leziuni miocardice ambele produktamispetsificheskih reglementate gene si retea de citokine locale. Inhibitorii Osnovnyeaktivatory și apoptoza sunt prezentate în Tabelul. 1 și 2.
În ultimii ani, o atenție deosebită a cercetătorilor din razvitiiapoptoza într-o hipoxie miocardică atras Proto-oncogena c-myc.
Proto-oncogena c-myc. Această proliferare uchastvuetv oncogen a celulelor musculare netede de atât normale, cât și, în mod evident, contribuie în mod semnificativ la patologia. În special, gladkomyshechnyhelementov diviziune în procesul de dezvoltare a aterosclerozei este c-myc-zavisimym.V unele cazuri, exprimarea unei kletokGo-c-myc suficient pentru a ieși dintr-un ciclu de-latența proliferative [9-11]. In celulele musculare netede izolate din placa aterosclerotică, conținutul c-myc-m RNKokazalos mai mari decât celulele musculare netede normale [12].
Ischemie / reperfuzie, în special în etapele timpurii ale reperfuzie, atunci când există o funcție miocardică depressiyasokratitelnoy, există mai mult de 600% prirostH₂O₂[13]. Mai mult, ei înșiși [14] și macrofage cardiomiocite [15,16] produc oxid nitric si alte specii reactive de oxigen, care sunt cunoscute ca inductori ai apoptozei. Când etomproiskhodit inhibarea superoxid dismutază, katelazy, glutation, nivelul de tocoferol scade, crește peroxidarea okislenielipidov [17]. Cu alte cuvinte, există un deficit de organizmeantioksidantov ascuțit, care poate servi ca punct de pornire în cardiomiocite razvitiiapoptoza. Pentru a explica natura apoptozei kardiomiotsitovneobhodimo ia în considerare unele dintre rezultatele cercetării în sistemul oblastirenin-angiotensină a persoanei. Acesta a fost identificat vtom incluzând țesuturile atriale umane, al doilea tip retseptorovk angiotensină II [18]. Acest tip de receptori, exprimată în embrionalnomperiode dar absente în perioada postnatală [19]. Când re-expresie apare disfunktsiimiokarda receptorii al doilea tip de angiotensină II [20]. Acestea din urmă sunt mediatori ai apoptozei [21, 22]. Mai multe odnoyveroyatnoy cauza apoptozei cardiomiocitelor este povysheniekontsentratsii calciului liber citosolic.
În cele din urmă, ca un inductor apoptoza prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya exclude TNFo. Crescută de TNF-a responsabil pentru efectul otritsatelnyyinotropny, cardiomiopatie, edem pulmonar. Pe de altă parte, TNFoAcesta este un inductor clasic al apoptozei. Prin urmare, nu putem exclude faptul că există o relație între TNFo-apoptoza și disfuncția miocardică provocată de această citokine [23].
Pentru celulele imeyuschihterminalnuyu diferentiere, iar acestea includ cardiomiocite, apoptoza nu este tipic. Cu toate acestea, în cardiomiopatii, gipertrofiimiokarda și insuficiența cardiacă cronică a diferitelor etiologiichasto are loc o scădere progresivă sposobnostilevogo contractilității ventriculare. Și de multe ori acest proces are loc în otsutstviikakih orice semne de ischemie miocardică. Prin urmare, ca rabocheygipotezy explica mecanismul de serdechnoynedostatochnosti cronice a fost folosit apoptoza cardiomiocitelor. cardiomiocite Ultrastrukturnyeissledovaniya la pacienții cu cardiomiopatii, gipertrofieyserdtsa și insuficiență cardiacă cronică și insuficiență ventriculară stângă eksperimentalnyemodeli au arătat în mod clar modificările nalichiedegenerativnyh de cardiomiocite în această patologie [24,25]. Elemente de apoptoza cardiomiocitelor au fost pacienți cu cancer konstatirovanyu tratați cu agenți citostatici cardiotoxice [26]. În cultura de cardiomiocite sobolan neonatale celule programmirovannayagibel dezvoltat sub influenta hipoxie [27]. apoptozv În plus, aceste condiții, combinate cu supraexpresia Fas-receptor. Metoda Priispolzovanii microembolizări sobaks arterelor coronare in insuficienta cardiaca cronica (vybrosa27 fracție cantitate + 1%), folosind microscopie electronica si immunogistohimicheskogoissledovaniya sa constatat ca tip de celule apoptotice bylzafiksirovan nu numai la leziunile miocardice la frontieră, dar în aceste zone otdalennyhot infarct. Cu toate acestea, în zona generală necroză celulară vstrechaemostapoptoticheskih indiferent de accesoriu histochimice 3-4 ori fonovyyuroven. În mod normal, între apoptoza cardiomiocitelor nu a fost la zaregistrirovan.Pri microembolizări leziuni focale în domeniul apoptozakardiomiotsitov apariție a fost de 20 de ori mai mare decât în ​​zonele îndepărtate ale miocardului [28]. La modelele de ischemie (30 min) și reperfuzia în inimă în techeniechasa R.Gottlieb et iepuri. Am arătat că, în răspuns reperfuzie, dar nu o ischemie dezvoltă cardiomiocite programmirovannayagibel [29]. Semnificația clinică a acestor date sostoitv că, evident, tardivă post-infarct moartea kardiomiotsitovimeet nu natura, necrotice și apoptotice.
Natura moartea celulelor în infarct remodelirovaniyagipertrofirovannogo Ea are o serie de caracteristici specifice legate de imagine morfologice. Un recent issledovaniiS.Yamamoto et al. a relevat cantitate crescută lizosomalnyhstruktur cardiomiocitelor ventriculare [30]. Mare activitate autofagotsitarnaya lizosomalnayai observată în cardiomiocite infectate sugerează că există proces auto-distructive tsitoplazmaticheskoydegeneratsii efectuate sub supravegherea autoliză samokontroliruemogozaprogrammirovannogo. Sa demonstrat că cardiocytes proteoliza hronicheskiysamorazrushayuschy în afectate, cu toate că nu are legătură cu morfologia tipică apoptotic nucleelor ​​sau citoplasmei, dar poate duce la deces cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda controlat. Scurgerea enzimelor lizozomale (catepsine) și stres usilivshiysyaokislitelny au fost capabili de a induce tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu și, de asemenea, acționează ca declanșează degradatsiiyader apoptotice. Neclar este răspunsul la întrebarea cardiomiocitelor sootnosheniiporazhennyh cantitative, care sunt într-un stadiu incipient și tsitoplazmaticheskoydegeneratsii pierde de fapt nucleul lor de a nastupleniyaee etapa finală. eșantioane excentrică gipertrofirovannogomiokarda număr mare de cardiomiocite, soderzhaschihdegradirovannuyu ADN-ul a fost găsit decât în ​​probele concentric gipertrofirovannogomiokarda. Acest lucru poate indica diferite etape serdechnoynedostatochnosti deoarece a fost pronunțată și fatală hipertrofie priekstsentrichnoy și ușoară când kontsentricheskoygipertrofii. Puteți vorbi despre relația directă dintre eșec vyrazhennostyuserdechnoy și numărul de studii kardiomiotsitov.Avtoram moarte nu a reușit să detecteze degradatsiyuyader apoptoză prin microscopie electronică. Probabil degradatsiyayader apoptotice sunt rare și / sau scurgeri și a fost finalizat foarte repede.
În prezent, rolul de a fi studiate intens caspazeleîn procesul de moarte celulară programată într-un eșec razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita și colab. a demonstrat că Z-VAD-fmk, un inhibitor general al caspazei, este capabil de a inhiba cardiomiocite protsessyapoptoza și zona de infarct miocardic la șobolani podvergshihsyareperfuzii in vivo [31]. Mai multe studii indică faptul uchastiikaspaz în procesul de eliberare a citocromului C în timpul hipoxiei și cardiomiocitelor induktsiiapoptoza [32-34]. În rabotahbylo recent arătat creșterea nivelului de caspazelor și TNFa în kardiomiotsitahbolnyh cu insuficiență cardiacă, inclusiv a celor cu cardiomiopatie [35-37].
corecție farmacologică a apoptozei în insuficiența cardiacă.In prezent agenti farmacologici disponibile sposobnyeeffektivno inhiba apoptoza cardiomiocitelor, stimuli indutsirovannyyrazlichnymi :. Ischemie / reperfuzie, H2O2, TNFa etc. Odnakoeti agenți (zVAD-fmk, SB 203580, PD 98059, factor insulinopodobnyyrostovoy, N-acetil-cisteina) sunt utilizate în principal în în eksperimentalnyhusloviyah. În acest sens, unele perspective sunt legate cu studiul dalneyshimklinicheskim carvedilol (1- [9H-carbazol-4-iloxi] -3 - [- (meto-xyphenoxy) etil-2-propanol), înregistrată de un produs farmaceutic "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" sub denumirea comercială "Coreg ®". Medicamentul predstavlyaetsoboy b-blocant svyrazhennoy nouă generație de vasodilator antioxidante și ușoară aktivnostyu.V efectuat studii clinice carvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe reduce mortalitatea la pacienții cu serdechnoynedostatochnostyu. Mecanismul de acțiune al expresiei preparatayavlyaetsya anti-apoptotice suprimarea Fas-receptor pe cardiomiocite [38].
La încheierea examinării, puteți face unele generalizări ivydvinut o serie de ipoteze privind rolul apoptozei in apoptoza kardiopatologii.Esli fi văzută ca o alternativă la diviziunii celulare, oferind homeostaziei celulare în peretele vascular, apoi dazheiskhodya din considerații generale, trebuie să se considere că apoptozuchastvuet în patogeneza aterosclerozei a vaselor coronare acest lucru ar trebui să serdtsa.Pri apoptoza "muncă" aproape toate urovnyahprotsessa: trebuie să elimine endotelialnyekletki deteriorate vasele de sange, elimina migrat în gladkomyshechnyekletki intimei, elimina celulele spumă încărcate cu lipide, etc. Și într-adevăr, în etapele finale ale evoluției aterom, în special nucleul plăcii aterosclerotice, o hiperplazie condiție smenyaetsyagipoplaziey. Cu toate acestea, nu există nici etapele inițiale aterosklerozaetogo de dezvoltare. Cu alte cuvinte, se poate suspecta obschuyunesostoyatelnost apoptoza ca un factor cheie în patogenezeateroskleroza. Prin urmare, ar fi o continuare logică dopuschenietogo că există un singur mecanism de control al apoptozvseh celulelor din cadrul unui organ sau întregul organism. Și acest eșec mehanizmdaet ateroscleroza. De asemenea, aceste defecte apar si insuficienta cardiaca prirazvitii într-un gipertrofirovannogomiokarda. Se poate presupune că baza acestei celule narusheniyamikrookruzheniya minciună care conduc la inhibarea apoptozei în majoritatea tuturor elementelor structurale ale peretelui vascular și miokarda.Odnako și în acest caz, este necesar să se prevină prezența unei singure universalnogomehanizma controlul apoptozei în diverse gistologicheskoyprinadlezhnosti celulare. Unele perspective de aplicare suplimentară korrektsiinesostoyatelnosti apoptoza kardiopatologiyah svyazanys pot fi inhibitori low-molecular caspazei.

Referințe:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptoza: un phemomenon biologic de bază cu implicații largi cinetici intissue // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.N. apoptoza normală și anormală consequencesof în inima omului: de la aritmiile morphogenesisto paroxismal postnatale // Circulație 1994- 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipide peroxidationand rolul său în Br Med // ateroscleroza Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. și colab. Apoptosisof celulelor endoteliale vasculare cu factor de creștere fibroblast deprivare // BiochemBiophys Res Commun 1990- 168: 1194-200.
5. Bennet M. R., Evan G.I., Newby A. C. Deregulatedc-myc blocuri de expresie oncogene celulelor musculare netede vasculare inhibitionmediated de heparina, epuizarea interferon mitogen și nucleotideanalogues ciclice induce apoptotu adâncimea celulei // Res Circ 1994- 74: 525-36.
6. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S.Fragmentation a ADN-ului în macrofage P388D1 expuse la oxidisedlow-lipoproteine ​​cu densitate // FebsLett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K.et al. Dovezi pentru Apoptoza în aterogeneză umane și în Arat vasculare Leziuni model // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., ubby P. Dovezi pentru Apoptosisin avansata Ateromul uman. Colocalization cu Interleukin-Ip-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S. et al.Induction apoptozei in fibrocite c-myc proteina // Cell 1992-1969: 119-28.
10. Evan G., Littlewood T. Rolul c-myc în cellgrowth // CurrOpin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Max posedă activități distincte transcriptionfl // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C.et al. Atherosclerotie ciuma umană Cultured cellsretain mușchiului neted potențial de transformare și de display îmbunătățit expressionof protooncogene myc // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. etal. Hidrogenul Modificări Peroxid în ischemica și reperfuzat Heart.Cytochemistry și biochimice și analiza X-Ray Micro // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. și colab. Sinteza în monoxid de azot miocitele cardiace și fibroblast de inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. și colab. NitricOxidi - Medeated Apoptoza în Murine Peretoneal Macrofagele // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A.et al. Eliberarea de oxid de azot în timpul T-Cell-Independent Pathwayof Macrophage activare // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant și oxidativestress modificări Nerespectarea După Miocardic Acut inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.S. AngiotensinII tip 2 - mediază moartea celulelor programate // Proc NatAcad Sci (USA) 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expressionoi subtipuri de receptori andiotensin în miocard: ipoteză // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G.N. Implicarea oflipoprotein, radicalii liberi si calciu in diseaseprocess cardio vasculare // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. N. Oral, Kapadia S., Nakano M. și colab. Tumornecrosis Factor alfa și Falling inimii umane // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. et al.Cytokins mRNA Exprimarea în postischemică Reperfuzarea miocardului // Amj Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M.N., Hancock W.W.et al. Up-Reglementarea endotelina-1 mARN și peptide Expressionin Rat cardiace Allografts cu respingerea și aterosclerozei // Amj Pathol 1995- 146 (5): 1065-1072.
24. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J. M. et al., anomalii Mitichondrial în miocardul câinilor cu insuficiență chronicheart // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-1347.
25. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​et al. Anomalii ale structurilor contractile în miable myocytesof eșuarea // J Mol Cell Cardiol 1994- 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptoza indusă de anticancerdrugs // metastazei cancerului Rev 1992- II: 121-39.
27. Tanaka U., Ito H., Adachi S. și colab. Hypoxiainduces cu expresie engances Fas antigen mesager RNAin cultivate cardiomiocitele șobolanului nou născut // Res 1994- 75 Circul (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. ​​et al. Dovezi ale Cardiocyte Apoptoza în miocardul Failure Dogs withChronic Heart // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R. A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Reperfuzia injiury induce apoptoza în cardiomiocite iepure // JClin Invest 1994- 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., KawamuraK., James T.N. Pe natura morții celulare în timpul remodelării miocard uman ofhypertrophied // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 161-75.
31. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., MaruymaY. Atenuarea de ischemie / reperfuzie prejudiciu la șobolani prin caspaseinhibitors // Circulation 1998- 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H., Singal P.K., Kirshbaum L.A. Activarea Caspase și eliberarea mitochondrialcytochrome C în timpul apoptozei mediată de hipoxie miocitelor adultventricular // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 53-63.
33. R. Malhotra, Brosius FC III. glycolises uptakeand de glucoza reduce apoptoza indusa de hipoxie cultivate neonatalrat miocitele cardiace // J Biol Chem 1999- 274: 12567-75.
34. Yue T.L., Ohlstein E. H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: o țintă potențială pentru a descoperi noi therapiesfor boli cardiovasculare // Current Opinion in biology1999- chimice 3: 474-80.
35. Bristow M. R. Factor de necroză tumorală și cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptoza în inima // NewEngl J Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. și colab. Apoptosisin failling inima umană // New Engl J Med 1997- 336: 1131-1141.
38. Yue T.L., Ma X.L., Wang X. și colab. Possibleinvolvement de stres-activeaza protein kinaza de semnalizare pathwayand expresia receptorului Fas în prevenirea apoptozei ischemie-inducedcardiomyocute de carvedilol // Circ Res. 1998- 82: 166-74.