Rolul Terapia-agresiune de citokine in patogeneza sindromului cașexiei cardiace în bolnyhs insuficiență cardiacă cronică

rezumat
In unele cazuri, pacientii skhronicheskoy insuficienta cardiaca pot dezvolta cașexie sindromserdechnoy, care este un termen colectiv, te vklyuchayuschimv pierdere în greutate, pierderea poftei de mâncare, alimente scad kolichestvaprinimaemoy, forta musculara redusa, flexibilitate si turgorakozhi. Sindromul Despre cașexie inimii se poate vorbi în cazul în care neprednamerennoypoteri mai mult de 7,5% din greutatea corporală în termeni de
6 luni cu indicele de masă corporală (IMC)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih și a bolilor asociate cu pierderea in greutate, iar în absența dinamikiotechnogo sindromului. Progresele în domeniul imunologiei și molekulyarnoybiologii indică rolul activării sistemului de citokine patogenezesindroma cașexie cardiacă la pacienții cu cord cronic citokine nedostatochnostyu.Vliyanie in progresia cardiace cronice nedostatochnostis dezvoltarea sindromului cașexie cardiac se realizează prin acțiunea TNF pryamogopovrezhdayuschegooîn cardiomiocite și țesuturile periferice ale organismului uman, activitatea sistemului neuroumoral putemmodulirovaniya azotai oxid și alți factori. Pacienții cu sindrom de cașexie istorie otlichaetdlitelny cardiace și severitatea insuficienței cardiace cronice, o depreciere semnificativa a contractilității miocardice și pokazateleytolerantnosti activității fizice observate pe fondul TNF povysheniyaurovnyao plasma de sânge. Caracteristici patogenezadannogo stări care implică agresivitate citokine neobhodimostrazrabotki dicta noi abordări farmacoterapeutice lui modulatori de corecție sprimeneniem de citokine și neyrogumoralnoysistem.
rezumat
Unii pacienți cu insuficiență cardiacă cronică se poate dezvolta sindromul cardiaccachexia, care este o noțiune colectivă, care include Weightloss, pierderea poftei de mâncare, reduce consumul de alimente, forța musculară, și elasticitatea si fermitatea pielii. Cașexia cardiacă syndromemay fi diagnosticată în cazul în care există mai mult de 7,5% în greutate involuntar lossfor mai mare de 6 luni, cu un indice de masa corporala < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Combinația de boli de inima si sindromul cașexie a fost opisanoGippokratom multe sute de ani în urmă [1]. dokazannymyavlyaetsya În prezent, faptul că la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) a crescut brusc consumul de energie al unui organism care ryadesluchaev poate duce la dezvoltarea sindromului cardiace cașexie (SSC) [2-5]. Pacientii cu CHF si CCK difera prodolzhitelnostyuzhizni mai scurte, scăderea rezistenței fizice, oboseală ridicată snizheniemkostnoy dezechilibru de masă între anabolice și procesele catabolice [2, 3, 6-9]. definiție uniformă și criteriile de diagnostic pacientii cu insuficienta cardiaca SSKu nu exista. Cea mai cuprinzătoare a definiției sale, recunoscută și utilizată în practica medicală, a fost predlozhenoP.Ponicowski și colab. [9]. Autorii sugereaza ca conceptul CCK yavlyaetsyasobiratelnym, inclusiv o reducere a greutății corporale, poteryuappetita, a redus ingestia de alimente, a scăzut myshechnoysily, elasticitatea și turgescenta pielii. Pe CCK poate vorbi în pierderea sluchaeneprednamerennoy de mai mult de 7,5% din greutatea corporală, în ceea ce privește indicele de masă corporală mai mare de 6 mespri (BMI) <24 кг/м²și excluderea altor boli asociate cu sindromul de pierdere în greutate și edem otsutstviedinamiki [9]. de sânge în plus, pentru CCK caracterizat snizheniesinteza proteine, dintre care manifestările sunt reduse obschegobelka mai mică de 3,5 mg%, mai puțin de 17 mg prealbumin% și mai puțin de 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
Având în vedere versatilitatea și vyshepriznakov descrise nespecifice, diagnosticul CCK la pacienții cu ICC se bazează pe isklyucheniiryada alte boli manifestând simptome descrise mai sus (cancere, procese infectioase, BPOC revmaticheskiebolezni, ale tractului gastrointestinal, etc.). [9, 10-12].
În patogeneza SSC tradițional acceptat pentru a distinge anorexie neskolkomehanizmov și infracțiuni conexe snizhenievsasyvaniya în natura ofertei intestin datorită stagnant câștig yavleniy- protsessovkatabolizma ca urmare a activității crescute a simpatic-adrenalovoysistemy [2].
Astăzi, în secolul al porogeXXI, patogeneza insuficienței cardiace trebuie văzute în lumina sovremennyhpredstavleny in cardiologie, endocrinologie, imunologie, medicina moleculara. Una dintre cele mai recente progrese in biologie moleculara si oblastiimmunologii este doctrina aktivatsiisistemy citokine și rolul său în patogeneza CCK la pacienții cu ICC.
Am arătat că pacienții cu SSC distinge dlitelnyyanamnez CHF și funcția sa mai severe, mai semnificative narusheniesokratitelnoy miocardică și indicatori de toleranță la fizicheskoynagruzke observate la niveluri mai ridicate de TNF-a plasma de sânge. Acesta din urmă permite povyshennyyuroven să explice cele mai multe dintre modificările nablyudaemyhu pacienții cu ICC și SSC.
Activarea sistemului citokinelor în principal nekrozaopuholey factor alfa (TNFo), Probabil datorită simpatoadrenalovoysistemy activitate ridicată [13]. În contrast, pacienții cu insuficiență cardiacă și niveluri ridicate de TNFoplasmatice la pacienții cu ICC și valori nivel normal activitate poslednegopokazatelya CAC a fost semnificativ mai mic [14, 15].

citokine proinflamatorii implicate în dezvoltarea CCK, sunt produse de neutrofile, limfocite activate și celulele musculare netede endotelialnymii sunt molecule proteice [16]. TNFoAre un spectru larg de efecte datorate TNF oposredovannoyinduktsii factori de creștere, citokine, gene factori de transcripție, receptori, neurotransmițători și proteine din faza acută a inflamației, pirogeni [17]. Studiind rolul de TNFo în inducerea cașexiei posluzhilopovodom definiției sale ca cașectin sau cașexia substanță [17].
Efectul tsitokinovna progresia de dezvoltare a ICC CCK realizat de TNF acțiune pryamogopovrezhdayuschegooîn cardiomiocite și țesuturile periferice ale corpului uman, sistemul neuroumoral modulirovaniyaaktivnosti și un oxid de azot și un drugihfaktorov număr [6, 7, 18].
sistemytsitokinov Activarea însoțită patomorfologicheskimiizmeneniyami pathochemical și la nivelul diferitelor țesuturi și organe. Deci, naiboleeveroyatnoy cauza miopatie la pacienții cu ICC sunt immunovospalitelnyereaktsii, însoțite de o creștere a nivelului de citokine, în special TNFo. Acest lucru este susținut de faptul că citokinele vysokieurovni determinat la pacienții cu alte nozologicheskimiformami, față de care dezvoltă simptome sindrom cașexie analogichnymiklinicheskimi [9]. mușchilor scheletici la pacienți sHSN și CCK are un număr de histologice, biochimice ifunktsionalnyh modificări patologice, mecanismele de dezvoltare nu kotoryhdo pe deplin înțeles [19]. Prin dezvoltarea miopatie narusheniekrovotoka plumb în mușchiul scheletic și gormonalnyeizmeneniya metabolice care duc la o predominanță a proceselor catabolice nadanabolicheskimi. Principalele manifestări clinice ale miopatie yavlyayutsyanizkaya exercita toleranță, sarcini utomlyaemostpri rapide și dispnee. Între mușchi scheletic, centre de vasomotorii respiratorie există comunicare neurogena care osuschestvlyayutsyapri ergoretseptorov participarea situat în mușchii scheletici. Etomielinovye si fibrele nervoase aferente demielinați chuvstvitelnyeko toate modificarile metabolice asociate cu skeletnyhmyshts de lucru. Stimularea lor conduce la schimbări de ventilație ca răspuns pentru a încărca nafizicheskuyu și definește o serie de modificări în activitatea rezultatepovysheniya circulator SAS [9]. Violarea controlul autonom ChSSi funcția de inhibare a baroreflex este asociata cu un prognostic slab al pacienților cu ICC [5, 8, 20]. Poate că motivul pentru kardiorespiratornyhrefleksov patologice, disfuncția Baroreflex este efectul dezvoltării myshechnyhergoreflektornyh [21].
Astfel, activitatea neuroumoral citokine sistemystimuliruet cu acțiune pro-inflamatorie, care determină dezvoltarea modificărilor patologice în perifericheskihtkanyah a crescut. Ca răspuns la modificările patologice în scheletic funcției muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, manifestat de suprastimulare a acestora, care, la rândul său, duce la hiperactivarea porochnyykrug de închidere CAC.
O reducere mai semnificativă la pacienții miokardau funcției contractile cu ICC și CCK comparativ cu un grup de pacienți kotoryhposledny absentă, pot fi explicate prin provospalitelnyhtsitokinov asupra funcției miocardice, care se realizează prin oxidul nitric endogen modulirovaniyavyrabotki (NO). La pacienții cu insuficiență cardiacă în sistemul vyyavlenyizmeneniya NO endogen. Cardiomiocite ekspressiruyutdva sintaze tip NO (NOS): eNOS și iNOS. Activitatea eNOS reguliruetsyaposredstvom stat contractile a miocardului, în timp ce citokinele iNOSindutsiruetsya [22]. În general, formarea de NO din celulele de mamifere-L argininav este catalizată de trei izoenzime NOS, care sunt exprimate fie genetic constitutiv (de tip I sau nNOS (neuronale) și tip III sau eNOS (endoteliale)) sau citokine poslestimulyatsii (de tip II sau iNOS (inductibile)) . nNOS și eNOS, Ca2 + reglementate ioni, care se leagă la calmodulin, și sunt implicate în controlul fiziologic al neuronale si funktsiysootvetstvenno vasculare.

NOS indusă de citokine și endotoksinamii bacteriană este Ca2 + enzimă -independent care a fost prima opisanv macrofage murine. In aceste celule, enzima nu este in mod normal ekspressiruetsya.Odnako atunci când este expus la anumite semnale zapuskaetsyaego transcrierea genei și sinteza NO începe. Activitatea iNOSsohranyaetsya și pe o perioadă lungă numărul de NO, sintetizate în acest mod, depășește valoarea NO, vyrabotannogos care implică enzime constitutive. În centrul mamiferelor sinteziruyutsyai poate juca fiecare rolul lui eNOS și iNOS [22].
Rezultatele au demonstrat că Neskolkihissledovany citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina-1 (IL-I), factorul de necroză tumorală (TNF), interferoni (INF) în cardiomiocite stimuliruyutsintez NO prin inducție iNOS. NO indusă tsitokinamiproduktsiya inhibat în prezența L-NMMA, factor de creștere dexametazona ilitransformiruyuschego (TGF). Este cunoscut faptul că NO citokine-indutsirovannayaforma are efecte toxice directe asupra miocardului, și creșterea aktiviruetprotsessy fibroza interstițială care amplifica otritsatelnoeinotropnoe NO acțiunea asupra miocardului și cauzele remodelirovanieserdtsa locus [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali și că IL-1 are un inotrop spectaculos inimă câine izolat negativ mediat prin produsele NO.Evansi et al. De asemenea, a demonstrat că IL-1 moduleaza sokratimostmiokarda prin producția sensibilă deksametozalin de NO în preparatahizolirovannoy dihorul mușchi papilar. Schulz și colab. nablyudalitot fapt că perfuzate inima bate indusă de IL-1 și TNF scăderea contractilității, care previne odnovremennymvvedeniem inhibitor NOS - L-NMMA. Ungureanu-Longrois și colab. a arătat că inducerea NO citokine ventrikulomiotsitah la șobolani cauzate de reactie contractile snizhenieih la agoniști adrenergici și Keaneyi și colab. Am constatat ca inhibarea NOS a crescut de atac de câine kontraktilnyyotvet asupra stimulării adrenergice. Paulus și oamenii soavt.vyyavili îmbunătățit levogozheludochka distensibility diastolice în timpul perfuziei intracoronariană donor de NO - nitroprussidanatriya. Astfel, pe baza acestor date, creșterea generatsiyaNO duce la reducerea stabilă de activare predpolozhitelnoposredstvom miocardica guanilat ciclazei solubile cu posleduyuscheygeneratsiey cGMP care suprima snizheniyakontsentratsii contractilității miocardice prin Ca2 + în citoplasmă. NO, citokine inductibile takzheokazyvaet efect cronotrop negativ asupra cardiomiocite.
Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă avansată au povyshennyyuroven citokine proinflamatorii. Deși asocierea exactă znachenieetoy clinică este încă necunoscut, eksperimentalnyenahodki sugereaza ca citokine induc obrazovanieNO în miocard. Intr-adevar, nivelul de nitrați în znachitelnovyshe plasmatice la pacienții cu ICC, comparativ cu grupul de control [23].
Mai mult, De Belder și colab. Activitatea Enosi iNOS a fost măsurată în țesutul miocardic al ventriculului drept și dilatatsionnoykardiomiopatiey pacienți cu semne clinice de insuficiență cardiacă. vysokayaaktivnost iNOS și activitate scăzută eNOS au fost identificate. Excesul miokardommozhet de producție NU perturba funcția cardiacă la acești pacienți datorită pryamogoinotropnogo și efectelor citotoxice. Trebuie remarcat faptul că etifakty atinge producția de NO de către cardiomiocite în loc endoteliotsitamikoronarnogo pat.
agoniști adrenergici, angiotensina II și vazopressinpovyshayut citokinelor induse de iNOS exprimare în cardiomiocite.
Yavlyaetsyafakt a dovedit că TNFoinduce procesul de moarte celulară programată de cardiomiocite (apoptoza) .În funcționarea sănătoasă a condițiilor de proces ale organismului apoptozazaklyuchaetsya rol in indepartarea structurilor celulare deteriorate vosstanovleniitselostnosti țesutului, determinarea funcționarea lor normală. Termenii de apoptoză patologie pierde adaptivă sale harakter.Tak, la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică reduce numărul de rezultat kardiomiotsitovv viabil al apoptozei duce la o scădere a funktsiimiokarda contractile si progresia bolii. Pe suprafața kardiomiotsitovvzroslogo exprimată receptorii umani numit smerti.FNO-oAcesta începe procesul de apoptoză la legarea la tipomretseptorov de mai sus [24]. Mai mult, TNFopotenteaza procesele stresului oxidativ cardiomiocite [25]. SvyazyvanieFNO-omoartea receptorilor si procesele de stres oxidativ în cardiomiocite zapuskayutkaspazny cascadă [17]. La rândul său, enzima caspaza-3zapuskaet program genetic al morții celulelor [26].
În literatura de specialitate a prezentat date privind nivelul schimbării kateholaminovna diferite stadii de progresie a CHF, pornind de la razvitiyainfarkta infarct si in stadiu terminal insuficienta cardiaca se termină [13, 27, 28]. Rezultatele acestor studii indică faptul că hormonul uroventsirkuliruyuschih este direct proporțională cu severitatea și durata bolii klinicheskihproyavleny [13]. Acest fapt ne ajută să obyasnitpoluchennye date despre existența unei mai lungi de pacienti cu SSC anamnezaHSN cu niveluri crescute de TNFo plasma de sânge.
Caracteristici ale patogeneza acestei condiții, inclusiv tsitokinovuyuagressiyu dicta necesitatea de a dezvolta noi abordări farmakoterapevticheskoykorrektsii sale folosind modulatori de citokine și neyrogumoralnoysistem.
La om, TNF-a Acesta este sintetizat ca un monomer care nu are nici o activitate biologică. Ca rezultat al transformărilor tselogoryada TNF monomeruluio Formele homotrimer, capabili să exercite nivelul său efect de tesut. molecula de TNFo site-uri poartă pe suprafața lor pentru legarea tkanevymiretseptorami două tipuri (T1 și T2) [29]. Proteolizei udaetsyapoluchit fragmente de receptor T1 și T2, la un compus capabil de legare ssaytami TNFo-gomotrimera care elimină activitatea biologică [29]. Oamenii de stiinta americani au folosit acest model pentru a crea etanercept novogopreparata, care este de legare a TNF blokiruyuschimsayty proteină fuzionalăo,și reprezintă un fragment Fc al IgG1 umane. In prezent vremyaprovoditsya faza III, studii clinice pentru a evalua eficacitatea, siguranta si tolerabilitatea aplicare etanercept. În issledovanieRENAISSANCE (randomized etanercept Strategia America de Nord la StudyAntagonism citokinelor) a fost inclus 2000 pacienți cu ICC FC III (NYHA). Etanercept a fost atribuit la o doză de 5-12 mg / m²prin injecție subcutanată la o frecvență folosesc de 2 ori pe durata studiului nedelyu.Planiruemaya de 2-3 ani [29].
De interes este faptul că pacienții utilizarea pentoksifillinau CHF imbunatateste functia contractila a prognosticului zheludochkai stâng, care poate fi, probabil, atribuită vliyaniempreparata inhibitor TNFo [13].
Utilizarea TNF-ingibitorovaktivnostiola pacienții cu ICC este justificată din punctul de vedere al mecanismelor moderne vzglyadovna începe procesul de apoptoza. In faza de dezvoltare nahoditsyapreparat capabile să blocheze activitatea enzimei caspazei, zapuskayuschegogeneticheskuyu moartea celulelor programului [30].
Relația strânsă a răspunsurilor imune și inflamatorii aktivatsiisimpatoadrenalovoy sistem indica primeneniyabeta-blocante de oportunitate la acești pacienți, care necesită studii provedeniyaklinicheskih privind eficacitatea și siguranța la pacienții cu niveluri ridicate de TNFo plasma de sânge.
Astfel, activarea citokinelor la pacienții sHSN este un marker de progresie a bolii cu patogeneza vovlecheniemv de mai multe componente noi, inclusiv dezvoltarea SSC, care necesită speciale farmacoterapeutice tactici etihbolnyh administrat. Doctrina sistemului de citokine la pacienții cu ICC este tendinta sravnitelnonovym in cardiologie moderne, care necesită provedeniyaryada mari studii comparative prospective pentru a studia boleedetalnogo epidemiologie, patogeneza, proyavleniyzabolevaniya clinice si abordari pentru farmacoterapie sale.

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit