Probleme-Hematologie fundamental de reglementare a creșterii tumorale mediate de un complex receptor de IL-6

Absența receptorilor de membrană specifici de citokine (de exemplu, IL-6 receptor) nu este un impediment la activarea proceselor molecule de creștere gp130kletochnyh (proliferare), belkovogosinteza diferențiere sau anti-apoptoză: în acest caz a inclus tsirkuliruyuschimiv complexele gp130 din sânge cu forma solubilă a receptorului citokinic. Bolnav, în ultimii ani, a demonstrat posibilitatea de molecule directe gp130 iskusstvennoyaktivatsii chiar și fără participarea citokine.

În final, odată cu introducerea mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri folosind anticorpi monoclonali specifici poyavilasvozmozhnost evalua starea funcțională a complexului receptor: activat sau nu este activat. Modul de 6-6 citokine semeystvaIL traductor molecula activat, nu joacă un rol în acest kontekstepervostepennoy.

Interleukina-6 receptor (IL-6R) este format din două polipeptidnyhtsepey: un circuit - este ea însăși un receptor de IL-6 (un alt nume gp80, CD126) - b circuit - o molecula totala transdutsernaya (gp130, CD130) pentru 6 citokine diferite [ 8] IL-6, factorul leykemicheskogoingibitornogo (LIF), oncostatină M (OM), cardiotrofină-1 (CT-1), factorul neurotrofic ciliar (CNTF) și interleukina 11 (IL-11). Citokinele semnal de transmisie în celula oposredovannocherez molecula gp130, numite citokine IL-6 familie citokine gp130-iliprosto [9].

Receptorii OM și LIF sunt numite gp190 și gp180, au omologie vysokuyustepen cu gp130 și sub influența unor liganzi specifici (LIF, OM, CT-1) sau un complex de CNTF cu un retseptoromobrazuyut adecvat cu structura heterodimeric gp130. Interacțiunea dintre IL-6i IL-11 cu receptori specifici conduce la complecși svyazyvaniyuobrazovavshihsya ulterioare cu gp130 și homodimerization acesteia.

Secvența interacțiunilor în transmiterea semnalului vnutrkletki IL-6 este: legarea IL-6 la o catenă de IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R la gp130- homodimerization covalente gp130-cascadă de evenimente de fosforilare intracitoplasmatică uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , STAT3.

Rolul de reglementare gp130 tumorilor a fost insuficient studiată. Isklyucheniemyavlyayutsya unele tumoare hematopoietică, în special, mnozhestvennayamieloma la care a demonstrat în mod concludent că activarea gp130pod influența IL-6 promovează proliferarea celulelor maligne interfereaza cu apoptoza in aceste procese [5,7,10]. IL-6 - este moschnyyrostovoy și celule B factor de diferențiere [14]. Acesta igraettsentralnuyu rol în creșterea celulelor tumorale in mielom multiplu [7] și, de asemenea, în dezvoltarea bolii Castleman [18]. IL-6 mediu sinteziruetsyaopuholevym cu limfom cu celule mari, SIDA assotsiirovannyhso [3], iar inhibarea acesteia poate furniza protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 este exprimat într-o proporție semnificativă bolnyhV LLC-și unii pacienți cu limfom cu celule B, cu grad scăzut [11].

Noi am găsit pentru prima dată structura schimbare epitopic a IL-6R (gp80 / gp130), sub acțiunea unui ligand specific al IL-6 [2,17] .żn simplificată formă epitop mozhetbyt structură complexă de receptor este după cum urmează. Pe molecula gp80 este epitopi trigruppy [12] în situsul activ al legării IL-6 (anticorp blokiruyutsyamonoklonalnymi / MCA / M164 și M195), în regiunea de interacțiune între un gp130 (mAb M182) nu este asociat cu operarea gp80 (M91) a moleculei este mult mai gp130 antigenic polimorfa cuprinde 10 grupe epitop având denumiri mesaj la Ota J [13]. Unii epitopi nu afectează gp130-tsitokinovvoobsche (grupul G și H), fie prin funcția de IL-6 (epitop C). Vzaimodeystvies gp80 asociată cu epitopii B și dimerizare - epitopii A. Podvliyaniem de IL-6 este o structură de schimbare epitop gp130.Na bazată pe o combinație de epitopi disponibile pentru gp130 ICA vydelit2 pot forma pe membrana celulei: molecula într-o stare inactivă (toți epitopii sunt accesibile pentru ICA - a + B + C +) aktivirovannomsostoyanii molecula (scăzut sau nu exprimarea funcțională a epitopov--B-C +).

Studiind expresia gp130 / 80 în celulele maligne de tumori maligne hematologice 118bolnyh am descoperit ca naiboleeharakteren receptorilor IL-6 pentru limfoame cu celule B periferice. Aktivirovannayaforma gp130 a fost caracteristic mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV limfoame și limfoame.

Aproximativ jumătate dintre pacienți examinați cu celule maligne leykozamii-B liniar limfom exprimate gp80 / gp130retseptor. În 47% din cazuri detectate gp80 și în 54% din cazuri - gp130.Naibolee des? și? lanțuri de receptor IL-6 au fost ekspressirovanyodnovremenno. In cadrul complexului B tumoral liniar gp130 / gp80ne a fost observat cu pro-B ALL, pre-și pre-B ALL. Cele mai multe gp130 chastotaekspressii marcate în limfoame de celule de manta foliculare (80%), când limfom cu celule B mari (75%) și LLC-B (62%).

Studiul imunofenotipice detaliat a fost realizat în 76 de bolnyhs In-line leucemii, limfoame. Expresia sdostoverno antigen CD5 găsit în mai mare frecvență și gp80 + gp130 + gruppahv comparativ cu grupurile antigen negative.

"activat" gp130 fenotip, adică absența (mascare) a antigenului aranjate în secțiuni în situri cu gp80 de legare covalentă dimerizatsiiili, este stabilită la 28% dintre pacienții cu B-epitopi HLL.Sovokupnost gp130 și moleculele gp80 diferă de tipic"activat" gp130 fenotip, care apar la mielomnyhkletkah sub acțiunea IL-6. În toate cazurile, marcate maskirovkaekspressii A1 epitop (dimerizare). Cu toate acestea, prezența B1-epitopaili lipsesc molecule gp80 nu exclud posibilitatea aktivatsiigp130, altele decât IL-6 familie citokine gp130.

Majoritatea pacienților cu LLC-B în prezența unui receptor de membrană ekspressiigp80 ​​/ gp130 epitopi complexe toate vizualizirovaliss folosind ICA. În unele cazuri, schimbarea gp80 / gp130proiskhodilo in vitro structura epitop sub acțiunea IL-6. Aceasta indică ofunktsionalnoy matură de IL-6R cu B-CLL și capacitatea opuholevyhlimfoidnyh celulelor de a interacționa cu IL-6. bolshayachastota detectie semnificativ "activat" gp130 / 80 otmechenapri limfoame cu celule B periferice. In limfoamelor de ganglioni limfatici foliculare kletokmantii "activarea" Locul gp130imela în 75% din cazuri, adică în 2,5 ori mai des decât în ​​B-HLL.Vo toate cazurile de mari gp130 B-limfoame a fost în aktivirovannomsostoyanii.

Astfel, datele din munca noastră în înțelegerea poate okazatsyapoleznymi mecanisme mediate de gp130 de creștere ryadanehodzhkinskih limfoamelor cu celule B. Mai ales interesant este prima frecvență ridicată ustanovlennyyfakt exprimare și activarea ?? - ?? acceptor kompleksaIL-6 în limfoame de celule de manta foliculare ale limfei uzlov.Klinicheskaya relevanța studiului acestei întrebări obuslovlenatem că limfom cu celule de manta, diagnosticată la osnoveprintsipov REAL-clasificare [6], sunt caracterizate de cel mai rău limfoame cu celule B prognozomsredi. 5 ani de supravietuire in manta limfom izkletok nu depășește 30% [15], precum și abordări adecvate pentru lecheniyuna astăzi nu există.

Investigarea kompleksaIL-6 receptorilor de stat functional in tumori este de o mare importanță practică. In nastoyascheevremya mielom multiplu pe scara larga, limfoame nekotoryhV-celulă și într-un număr de tumori solide câștigă immunoterapevticheskayataktika tratament bazat pe blocada-6 activitate biologică. Această blocare poate fi realizată la diferite niveluri: La nivelul de IL-6, IL-6 receptorilor, traductor gp130. Primele două tipaimmunoterapii deja utilizate pe scară largă în clinica, a treia prohoditpoka numai verificare experimentală. Izolarea pacienților kotoryhretseptor IL-6 este într-o stare activată, va sdelatnovye abordari immunotherapeutic sunt mai concentrate și, prin urmare, mai productive.

Referințe:

1. 1.Tupitsyn NN / Proc. Imunohistochimică persoană diagnostikaopuholey. (Ghid-morphologists medici), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "tipografie", Kazan în 1998, -C.138 - 153.

2. Autissier P., De Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. și colab. // International Imunologie. 1998. - Vol.10.

3. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M. C. și colab., J. // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. și colab. // Blood. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J. și colab. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H. și colab. // Blood. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano M., Hirano T., Matsuda T. și colab. // Natura. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto T., Akira S., Narasaki S. și colab. // Blood. -1995.Vol.86, 4. P. 1243-1254.

9. Klein B. // Curr. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Klein B., Zhang S. G., Jourdan M. și colab. // Blood. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand T., Exbrayat C., Liautard J. și colab. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J., Gaillard J.P., Mani J.C. și colab. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., Sun R.X., Cotte N. și colab. // Citokine. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Non-Hodgkin`s proiect de clasificare limfom. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. N., M. A. Frenkel, Rudinskaya T.D. și colab. //Int.J. Cancer. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. și colab. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimoto N. și colab. // Blood. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.