Antagoniști ai receptorilor de Leikotrienovyh în tratarea bronhialnoyastmy

astm bronșic - o inflamatorie dyhatelnyhputey boala cronica, este o problemă majoră de sănătate în toate stranmira [2]. Astmul este comun în toate grupele de vârstă și pentru chastoimeet fatale severe. Mai mult de 100 de milioane. Boala Man stradaetetim, iar numărul lor este în continuă creștere.

Rolul major al inflamatiei in dezvoltarea de astm - un fapt recunoscut că vvozniknovenii ia parte in mai multe celule: eozinofile, mastocite, T-limfotstiy [25]. La indivizii susceptibili această vospalenieprivodit la episoade recurente de wheezing, dispnee, greutate in grudnoykletke si tuse, mai ales noaptea și dimineața devreme de ore [3, 4] Aceste simptome sunt însoțite de bronhialnogodereva obstrucție pe scară largă, care este cel puțin parțial reversibilă cu spontannoili tratament. Inflamația determină, de asemenea, o creștere a tractului otvetadyhatelnyh la diverși stimuli.

În dezvoltarea inflamației sunt importante factori genetici, cum ar fi atopie. În același timp, o mare kolichestvodokazatelstv că factorii de mediu sunt faktoramiriska și poate duce la debutul bolii.

alergeni Inhalare acarieni, fumatul pasiv yavlyayutsyaosobenno importante. Factorii de risc includ, de asemenea mașini vozdeystvievybrosov și sensibilizatori profesionale. Razvivayuscheesyavospalenie conduce la dezvoltarea de hiperreactivitate bronșică, obstructia lor, care este susținută de mecanisme de declanșare [5].

inflamația cronică este caracteristică astmului, indiferent de gravitatea Otee. Inflamația este asociată cu giperreaktivnostibronhov de dezvoltare și de obstrucție bronșică, care sunt două opredelyayuschimifaktorami care stau la baza afectarea functiei pulmonare. căi Giperreaktivnostdyhatelnyh manifestată în bronhokonstriktornoyreaktsii excesivă la diverși stimuli. Bronhiile sunt importante komponentomv această reacție. [5].

Bronșică hyperresponsiveness - o bronhialnoyastmy caracteristică obligatorie și este strâns legată de severitatea bolii și frecvența vozniknoveniyasimptomov. Datele indică faptul că există între tesnayasvyaz bronșic și căi hyperresponsiveness inflamație slizistoydyhatelnyh [22] și cu infiltrarea lor de pereți efferentnymikletkami inflamație, care sunt dominate de mastocite, eozinofile și limfocite aktivivirovannye. tractului eozinofilică infiltratsiyadyhatelnyh este o trăsătură caracteristică a astmului și a pozvolyaetdifferentsirovat această boală din alte căi protsessovdyhatelnyh inflamatorii. [28]. Celulele eliberează diferite leucotriene mediatoryvospaleniya inclusiv - LTC4, LTB4, tromboxan, kislorodnyeradikaly, proteina de bază, proteina eozinofil cationic, kotoryetoksichny epiteliului bronsic [23].

In patogeneza astmului implică diferite mediatori sunt produse de celulele care contribuie la reactivitatea povysheniebronhialnoy și manifestările clinice ale astmului. Takiemediatory ca histamina, prostaglandine și leucotriene neposredstvennoprivodyat pentru a reduce vaselor povysheniyupronitsaemosti cailor respiratorii musculare netede, secreție crescută de mucus in dyhatelnyhputey lumen activeaza alte celule inflamatorii vysvobozhdayuschievtorichnye mediatori inflamatorii.

Unul dintre mecanismele de tulburări ale funcției respiratorii este bronhialnayaobstruktsiya.

Potrivit P.Devillier et al. [17] pe baza obstrucției este contractie dyhatelnyhputey a musculaturii netede a bronhiilor, edemul mucoasei, secreție crescută de mucus și infiltrarea kletkamivospaleniya cailor respiratorii (predominant eozinofile).

În ultimii ani, în patogeneza astmului rolposrednikov a identificat o noua clasa de inflamatie, numite leucotriene.

leucotrienele Istoria deschiderii, [15, 22] este legat cu issledovaniemmedlenno substanță reacționând anafilactic (SAS-A), Broklekast, 1960.

În 1983 B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 și LTE4. În 1993, L.Laltlnen și colab. și în 1997 Z.Diamant și colab. [19] au descris reacția la un receptor de celule inflamatorii declanșa activarea cist leykotrienovv căilor respiratorii și efectul bronhoconstricție, edemul tisular, secreția de mucus in caile respiratorii si kletokvospaleniya stimulare in tesutul pulmonar. Cisteinil-leucotriene au fost caile respiratorii mediatoramiobstruktsii in astm.

Leucotrienele sunt formate din acid arahidonic care implica lipoksigenazy.Leykotrieny sintetizat prin diverse celule [31, 26] sub stimuli vozdeystviemspetsificheskih: IgE, IGJ, endotoxine, factori fagocitozei.

Locul principal de sinteza leucotrienelor în corpul uman - plămânii, aorta și intestinul subțire. Sinteza cea mai intensă leykotrienovosuschestvlyaetsya macrofage alveolare, neutrofile și eozinofile.

Rolul leucotriene în patogeneza astmului bronșic zaklyuchaetsyav care stimulează secreția de mucus, suprimarea clearance-ul său uvelicheniivyrabotki proteinele cationice, deteriorarea creștere epitelială kletki.Leykotrieny aflux de eozinofile, este crescut vasele pronitsaemostkrovenosnyh. Acestea conduc la o reducere a mușchiului neted bronșic, să promoveze migrarea celulelor implicate în vospalitelnogoprotsessa dezvoltare (celule T activate, mastocite, eozinofile) [13, 35, 39]. Mai multe studii au arătat că pacienții bronhialnoyastmoy detectată în urină leucotrienă E4 [20].

LTC4 și LTD4 au un efect puternic bronhoconstrictor. Effektbronhospazma, spre deosebire de histamină indusă, razvivaetsyamedlennee, dar este mai lung. navele leucotriene usilivayutpronitsaemost de 1000 de ori mai eficient decât histamina. venule Povysheniepronitsaemosti se datorează formării de fisuri datorate sokrascheniyaendoteliya. LTD4 influență mai activă asupra procesului de consolidare a mucoasei bronșice sekretsiislizi.

S-a descoperit că B4 leucotriene, C4, D4, E4 joacă un rol important mecanisme Rolv de inflamație și pot provoca modificări caracteristice dlyabronhialnoy astm [6, 35]. Leucotrienele C4, D4 și plumb rannimizmeneniyam pentru a provoca migrarea celulelor in inflamatie zona dyhatelnyhputey.

Efectele clinice ale leucotrienele B4 determina chemotaxia leucocitelor, adeziunea neutrofilelor la endoteliu și eliberarea de proteaze obrazovaniesuperoksida neutrofile. Acesta promovează pronitsaemostikapillyarov. Leucotrienelor D4, C4 și E4 conduce la spasm al gladkoymuskulatury bronhiilor, dezvoltarea de edem, atrage eozinofile, secreție crescută de mucus și perturbarea transportului său.

Se constată că receptorii leagă leucotriene, membranele plasmatice ale celulelor lokalizovannymina [7]. Alocate trei receptori osnovnyhtipa leukotrienelor.

1. receptor LTI pentru leucotrienă LTC / D / E4. Acest oposreduetbronhokonstriktorny receptor efect leucotriene.

2. Receptorul pentru LT2 LTC / D / E4- joaca un rol important in permeabilitatea vasculara kontrolenad.

3. receptor LTB4 mediază efectul chemotactic al leucotrienelor.

Inhibitorii receptorilor de leucotriene

Percepții leucotrienelor ca mediatori ai inflamației, conceptul pozvolilirazrabotat de creare a unei noi clase de medicamente, cunoscut sub numele de "substanță antileukotriene" [7, 12].

substanța Antileukotriene includ antagoniștii retseptorovk leucotrienelor cisteină și medicamente care inhibă sinteza leucotrienelor [24].

Video: boli cardiovasculare si boli cronice pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 School

Crearea de medicamente care afectează sinteza leucotrienelor se realizează în următoarele moduri. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Crearea unui antagonist al receptorului leukotrienei. Aceste otnosyatsyazafirlukast (akkolat, substanța 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (substanta SKF 104353), montelukast (substanță singular, ML-0476).

2. Caută inhibitori ai 5-lipoxigenazei. Este reprezentativ al acestei zileuton gruppypreparatov (F-64077 substanță).

Studiile experimentale au arătat că antagoniștii retseptorovleykotrienov a prevenit dezvoltarea bronhospasm redus celule kolichestvovospalitelnyh (limfocite și eozinofile) în bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Datele din studiile clinice sugerează că antagoniștii receptorilor de leukotriene preveni razvitiesimptomov astm bronșic, îmbunătățirea funcției pulmonare [40].

Se arată că antagoniștii in vitro ale cisteinil-leucotriene konkuriruyuts D4 leukotriene pentru conectarea la receptorii care prisutstvuyutv membranele celulelor pulmonare de cobai si oameni [16]. Lor D4 skhodstvos leucotrienă este mai mare decât ligandul natural despre dvaraza. antagoniști ai leucotrienei (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blocarea leucotrienelor D4 și E4, provocând contracția netede muskulaturyizolirovannoy guinea traheea de porc, dar nu blochează spasm vyzvannyyleykotrienom C4. Sub influența concentrației lor descrește zona mediatorovvospaleniya în dezvoltarea inflamației, tormozitsyazaklyuchitelnaya fazei bronhoconstricția indusă de antigen la diferite provocare obespechivaetsyazaschita. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Toți inhibitorii receptorilor de leukotriene, cu diferite grade de aktivnostipreduprezhdayut bronhoconstricția LTD4 indusă [30]. Oniblokiruyut precoce și răspunsul tardiv antigenului effektyna influența rece și aspirina, creșterea FEV la lumină umerennoyastme și reduce utilizarea beta-agoniste a spori efectul antigistaminnyhpreparatov.

medicamente Antileukotriene sunt bine tolerate de catre pacienti, este ireductibilă la dezvoltarea unor complicații grave [38]. De fapt Yavlyaetsyato important ca acestea sunt utilizate în formeodin tabletă sau de două ori pe zi.

Studii recente arată că antagoniștii leykotrienovmogut fi utilizate ca alternative kortikosteroidnoyterapii sub flux de astm pulmonar stabil [21, 27]. Antagonistyleykotrienov reduce doza de corticosteroizi inhalatori în obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunov Recomandarile curente pentru diagnosticarea și tratamentul AF se concentreze asupra terapiei antitrombotice

Leukotriene D4, care acționează asupra mușchilor netezi ai bronhiilor fara vliyaetna sinteza ADN-ului, ARN-ului conținut, colagen, elastină, biglycan, fibronectina [29]. Unele anti-leucotriene activat în activitatea pechenimikrosomalnuyu și aminotransferaza.

Antileukotrienes eficiente pentru inducerea de alergeni bronhospasm, aer rece, exercitii fizice, aspirina. Klinicheskienablyudeniya reportate cât mai scurt și dlitelnogonablyudeniya [23].

antagoniști ai leucotrienei poate reduce doza altor medicamente utilizate pentru tratamentul astmului bronșic, în special, b2-agoniști [18]. În prezent, este recunoscut faptul că cele mai bune protivovospalitelnymeffektom au corticosteroizi. În același timp, atunci când dlitelnomprimenenii pot să apară reacții adverse grave [40]. Experiența Mnogiepatsienty dificultăți atunci când se utilizează dispozitive dlyaingalyatsii, deoarece acesta trebuie să fie efectuate de mai multe ori, în cazuri de den.Otmecheny kkortikosteroidam toleranța locală și sistemică [18, 41]. studia in continuare pentru a determina eficacitatea lor în primeneniis comune corticosteroizi inhalatori [14, 39].

Astfel, descoperirea unei noi clase de mediatori ai inflamației -leykotrienov, identificarea legării receptorilor lor pozvolilisozdat direcție nouă în tratamentul astmului bronșic medicamentelor osnoverazrabotki care sunt inhibitori leykotrienovyhretseptorov. Utilizarea clinică a medicamentelor din acest grup - montelukastanatriya, zafirlukast, pranlukast indică eficiența nesomnennoyterapevticheskoy. Ele previn bronhoconstricție (inclusiv, noaptea), inhiba dezvoltarea inflamației, edem, scad permeabilitatea vasculară, secreția de mucus este redus, uluchshayutkachestvo somn, utilizarea redusă a beta-agoniste. Preparatyeffektivny în tratamentul pacienților cu astm umerennovyrazhennoy ușoară. Este extrem de vazhnyms ceea ce privește prevenirea progresiei bolii și formele razvitiyatyazhelyh de astm.

Video: întrebări diuretice complexe în practica de zi cu zi. Arutyunov G.P.2014

literatură

1. Ado VA, Mokronosova MA, perla Yu Alergii și leucotriene: o revizuire // medicina clinica, 1995, 73, N2, 9-12
2. Probleme actuale ale pneumologie (Ed. AG Chuchalina) // M., "Editura Universum"2000
3. Babak C. L., Chuchalin AG astm Nocturnal // Rusă. miere de albine. Journal, 1998, 6, N7, cu 11080-1,114
4. Babak SL Aspecte clinice ale tratamentului pacientilor cu sindromomobstruktivnogo de apnee-hipopnee folosind ventilyatsiilegkih neinvaziv continua presiune pozitiva cailor respiratorii .// Diss Rezumat. Cand. miere de albine. Științe, Moscova, 1997
5. astm bronșic. (Ed. AG Chuchalina). M.,"agar"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG medicamente Antileukotriene lecheniibronhialnoy astm // Rusă. miere de albine. Zh., 1998, Volumul 6, N 17, p 1116-1120
7. Kovalev VL Chuchalin AG, Kolganova NA Antagoniștii și ingibitoryleykotrienov în tratamentul astmului bronșic // pneumologie, 1998.1, cu 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, et al Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov nou medicament pentru bronhialnoyastmy terapia de bază // pulmonologie, 1998, N 3, p 24-28
9. Mokronosova MA, Ado VA, perla Yu Rolul Leykotrienovv patogeneza bolilor alergice: // Review Imunologie, 1996, N 1, pp 17-28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - antagoniști ai leucotrienei, preparatnovogo clasă pentru terapia de bază a astmului bronșic // Mosk.med. Revista, 1999, februarie, 28-29, cu
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene medicamente bronhialnoyastmoy la pacientii: un comentariu // terapeut, bibliotecă, 1998, 78, N8, cu 81-84
12. Tsoi AN OA Shore Nou în tratamentul astmului bronșic: ingibitoryleykotrienov: un comentariu // terapeut, bibliotecă, 1997, 69, N 2, p 83-88
13. Busse W. Rolul și contribuția leucotriene în asthma.Ann Allerg. Astm Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. și colab. Leukotriene antagonists.A noua abordare terapeutica in astm // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung C., Holgate S. Leucotriene: de ce sunt importantmediators în astm? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. și colab. Montelukast causesprolonged, leucotrienă D4 potent antagonismul receptorilor la pacientii cu astm airwaysof // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. leucotriene, leukotrienereceptor antagoniști și inhibitori ai sintezei leucotrienelor în astm: o actualizare. Partea 1: sinteza, receptore și rolul leukotrienesin astmului // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leucotriene-leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. și colab. Theeffect de montelukast (MK-0476), un receptorantagonist cisteinil leucotrienă, asupra răspunsurilor căilor respiratorii induse de alergen și spută cellin astm // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Efectele cisteinil leucotriene asupra Airways umane // SRS-A la leucotriene. Zorile unui tratament Proceedingof nou o reuniune științifică a avut loc la Oakley Coury, Londra, 8-10 October1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. și colab. Noi medicamente în căile respiratorii treatmentof - discases alergice. Nuovi farmaci Nella terapiadelle allergopatie // recenti-respiratorie Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. De la Reacționând lent Substanță la leucotriene: o mărturie a Endeavor științifică și Realizare // toLeukotrienes SRS-A. Zorii unei proceduri noi Tratamentul unui scientificmeeting ținut la Oakley Coury, Londra, 8-10 octombrie 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervenție: există deguate informationfor utilizarea clinica in astm // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitorii // Astm, 1997, vol. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, și colab Are rol playa inflamație în astm nocturn? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Noi medicamente în tratamentul Astha. Leukotreienereceptor blocante si inhibitori ai sintezei leucotrienelor // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. S. Marr Ruolo degli antagonisti di un singolo Mediatore nellaterapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers și colab. numărCelulă inflamator și mediatori m fluid de lavaj bronhoalveolar și peripheralblood la subiecți cu astm bronșic cu creșterea airwaysnarrowing nocturne // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V și colab. Efectele LTD4 onhuman cailor respiratorii proliferarea celulelor musculare netede expressionand matrice contractie in vitro a diferențialului interferențelor cysteinylleukotriene antagoniști ai receptorului de // Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment de astm cu anti-leucotriene: currentand Future Trends // SRS-A la leucotriene. Zorii unei proceduri NewTreatment a unei reuniuni științifice a avut loc la Oakley Coury, Londra 8-10 octombrie 1996 p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. leucotriene ca targetin astm therapentic // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. și colab. Montelukast, antagoniști ai receptorilor de leucotrienă-aonce zilnic in tratamentul astmului ofchronic: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S., Stricker W. și colab. Efectele montelukast (MK-0476): un antagonist al receptorilor systeinyl leukotriene potent, cu privire la efectul bronhodilatator in sybjects astmatici tratati cu corticosteroizi // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48 withoutinbhaled
34. Samuelsson B. Descoperirea leucotrienelor și StructureElucidation SRS-A // SRS-A la leucotriene. Zorile OFA noi Tratamentul purcederea unei reuniuni științifice a avut loc la OakleyCoury, Londra, 8-10 octombrie 1996, p 39-49
35. Smith J. leucotriene în astm. Potențialul therapeuticrole ofantileukotriene agenți // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Managementul astmului cu zafirlukust. Clinicalexperience si tolerabilitatea PROFILS // Drugs, 1996, 52, Suppl6, p 36-46
37. Tan R. ofantileukotrienes rol în managementul astmului // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R., agenți Spector S. Antileukotriene // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Măsurătorile leucotrienelor în astm // SRS-Ato leucotriene. Aurora unei reuniuni științifice OFA nou tratament Procedînd a avut loc la Oakley Coury, Londra, 8-10 October1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Astmul Therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. Noi abordări ale terapiei anti-inflamator forasthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300