Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 februarie
1.2. Mecanisme de proprietăți caracteristice neoplasticheskoykletki

Achiziția de proprietăți enumerate împreună cu un narusheniyamiv asociat semnalizare cai care controleaza celule de raspuns la ekzogennyei factorii de reglementare endogene. Un rol-cheie în modificările lor vozniknoveniiigrayut în reglarea ciclului celular, apoptoza, migrația, alte procese de bază ale activității celulei.

1.2.1. Încălcările reglarea ciclului celular

Tulburări ale reglarea ciclului celular, cum ar fundamenta celulele neoplazice vazhneyshihsvoystv în ambele proliferativnyhsignalah suficiență (redus nevoia de semnale externe pentru inițierea susține proliferarea) și insensibilitate la o creștere supressiruyuschimsignalam. În plus, ele determină în mare măsură geneticheskuyunestabilnost și diferențierea celulelor afectata.

Cele observate mai multe faze în timpul preparării celulelor de a diviza și formarea celulelor din acestea dvuhnovyh - faza G1, în care sinteza idetpodgotovka faza S ADN - replicarea ADN-ului în timpul fazei G2, care este un preparat pentru mitoză, și, în cele din urmă, de fapt, mitoz- procesul de diviziune celulara in doua altele noi. Docherniekletki rezultată poate intra imediat în ciclul mitotic în fază nouă sau vremennovyyti ACESTEA G0 - faza de repaus. "motor" kletochnogotsikla este secvențial activarea drugatsiklinzavisimyh kinaze succesive (Fig. 4). Fiecare ciclina kinazpredstavlyaet holofermentny un complex format din subunitatea sobstvennokataliticheskoy (Cdk) subunitate și un -tsiklina de reglementare. Legarea ciclin kinazei crește aktivnostCdk și mai mult decât atât, determină localizarea acestora și exprimarea substrat spetsifichnost.Uroven fiecărui ciclinelor și, într-o măsură mai mică, Cdk, schimbat direcțională în anumite faze ale ciclului celular. Astfel, randamentul celulelor și etapa de repaus în faza G1 a intrării este determinată obrazovaniemkompleksov ciclina D (D1-D3) cu Sdk4 sau Cdk6 (în funcție de celule ottipa). Tranziția de la G1 la S legați pentru a forma un kompleksovtsiklina Sdk2 E, etc. Intrarea în mitoză, de exemplu, din cauza obrazovaniemkompleksov Sdk1 (mai comune nume - Cdc2) cu ciclina B

Figura 4. Principiile generale ale reglarea ciclului celular în normalnoykletke. Intrarea în ciclul și avansarea posledovatelnoyaktivatsiey diferitelor kinaze dependente de ciclină este determinată (Cdk). Creșterea semnalelor ihaktivnosti inițiate de creștere a receptorului integrinic faktorovi (receptor de proteine ​​ale matricei extracelulare) vyzyvayuschimislozhny cascadă de evenimente care duc la activarea MAP kinaz- reglementare cheie grup Cdk. Rolul central în negativ celulele celulelor regulyatsiirazmnozheniya joacă inhibitori ai kinazelor dependente de cicline (CKIe) - familii de proteine ​​si INK4 Cip / Kip. Pentru celulele tumorale harakternyizmeneniya, duce la o activitate permanentă stimulare tsiklinzavisimyhkinaz și suprimarea inhibitorilor lor funcționale.

Pe lângă legarea cu cicline, Sdk izmeneniyamifosforilirovaniya activitatea lor este reglată prin resturile de aminoacizi specifici (responsabile pentru takuyuregulyatsiyu și fosfatazei Cdc25 kinaza CAK, Wee1) și legarea cu așa-numitele CKIe - inhibitori ai CDK. grup CKIe de proteine ​​constând din două familii. Reprezentanți semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / Cip1, p27kip1 și p57KIP2) razlichnyekompleksy inhiba CDK2, responsabil pentru intrare și avansarea S faze.V în mai mică măsură inhibă activitatea ciclin B / Cdc2, responsabil pentru intrarea în mitoză. Pe de altă parte, ei nu inhibă și chiar complecșii ciclin D activat / Cdk4 (6) care funcționează în faza de ranneyG1. membrii familiei INK4 (p16INK4a, p15INK4B, p18INK4C, p19INK4d) interacționează direct cu Cdk4 (6). Astfel, svyazyvayaCdk4 (6), care sunt compuse din complexe active cu proteine ​​si tsiklinomD Cip / Kip, ele deplasează proteina Cip / Kip dirijate sunt la legarea CDK2. De aceea INK4 creșterea activității proteinelor, în special supresoare tumorale p16INK4a, determină atât complexele pryamoeingibirovanie activitate ciclin D / Cdk4 (6) și nepryamoeblokirovanie ciclina E / CDK2 și ciclinei A / CDK2.

Randament de faza G0 Quiescent a celulei și intrarea sa în mitoticheskiytsikl inițiate de diverși stimuli externi, în special citokine ocheredrazlichnymi secretate aparținând gruppefaktorov creșterii. In plus, pentru majoritatea tipurilor de normalnyhkletok fisiune trebuie de asemenea vzamodeystviya retseptorovkletki specific - integrinele - cu anumite proteine ​​ale matricei extracelulare (fibronectina, colagen, etc.). Legarea receptorilor cu svoimiligandami - factori de creștere și proteine ​​ale matricei extracelulare induce autofosforilarea domeniile intracelulare retseptorovi interacțiunea lor în continuare cu multe belkami.Sledstviem de semnalizare aceasta este stimularea și activarea signalnyhputey intersectându așa-numitul MAP (Mitogen Protein activat) cascadele kinazei. Produsele finale ale acestor cascadelor - serin treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK și p38 - translocate din citoplasmă la nucleu unde fosforilează multe substraturi, ceea ce duce în final la activarea kinazelor dependente de ciclină vhodv este inițiată faza S.

Efectele majorității factorilor de inhibare a creșterii (citokine tipaTGF-b, inhibarea de contact atunci când stabilirea contactului celulă-celulă, deteriorarea ADN-ului și a altor tulburări intracelulare) se bazează inhibitori naaktivatsii ai kinazelor dependente de cicline (CKIe) familii Ink4i Cip / Kip, ceea ce duce la oprirea ciclului celular în așa nazyvaemyhchekpoyntah ( puncte de control, punctul de control). În funcție de efectul de inhibare a tiparost și molecule implicate în detectarea, există oprirea ciclului celular în G1, S, G2 sau faze vmitoze. Astfel, în întârziere G2 asociată atât activarea CKI semeystvaCip / Kip și cu creșterea activității mai multor alte molecule ingibiruyuschihfunktsiyu ciclin B / Cdc2 și opri în mitozei - cu molecule izmeneniyamiaktivnosti, controlând condensarea cromozomilor și cromatidelor razdeleniesestrinskih (Fig.5. ).

Figura 5. Activarea ciclului celular de control (chernymipryamougolnikami desemnate) la diferite efecte de inhibare a creșterii.

Celulele tumorale sunt caracterizate prin modificari genetice care cauzeaza, pe de o parte, stimularea permanentă a căilor de semnalizare aktiviruyuschihSdk4 (6) și CDK2, iar pe de altă parte - în încălcarea căilor peredachisignalov mediază activarea checkpoint ca răspuns la o creștere ingibiruyuschiesignaly. Primul tip de schimbare are loc în principal în mutațiile rezultateaktiviruyuschih așa numitele protooncogene - căi de transmisie normalnyhkomponentov ale diferitelor semnale mitogene (a se vedea secțiunea II.2) și conduce la auto-suficiență în proliferativnyhsignalah, adică capacitatea celulelor neoplazice sunt în mod constant în sine generirovatvnutri semnale de a reproduce, normale provenind din vneshnihstimulov. puncte de control care furnizează semnale de inactivare nechuvstvitelnostk de inhibare a creșterii, și instabilitatea genetică datorită disfuncției de așa numita chaschevsego supresoare tumorale, la kotorymotnosyatsya și unele dintre CKIe.

Odată cu schimbările de reglarea ciclului celular și celulele neoplazice narusheniyadifferentsirovki conexe. Programele bolshinstvadifferentsirovochnyh de implementare necesită celule mitoticheskogotsikla ieșire în faza de lag (G0). Permanent acțiune de stimulare razmnozheniyakletok și insensibilitate la citokine de inhibare a creșterii sunt simultan diferențiere inductori (de exemplu kakTGF-b) conduc adesea la blocarea sau protsessovdifferentsirovki distorsiune.

1.2.2. Modificări în mișcare și morfologia celulei

Etajele superioare de cai de semnalizare, care sunt activate prin legarea factorilor retseptorovrostovyh și integrinelor cu liganzii lor, stimularea otvetstvennyza nu numai reproducere, ci și mișcarea celulelor. Poetomumnogie de citokine sunt ambii mitogeni și motogenic (de exemplu, EGF, HGF / SF, PDGF și altele.). Activarea G-proteine ​​semeystvaRas și fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K), situate pe căile peresecheniisignalnyh de mulți receptori conduce la creșterea aktivnostikak kinazelor MAP - cheie de reglementare ciclului celular și familia malyhGTF az Rho (Rho, Rac, Cdc42) jucând o reorganizare Rolv centrală a citoscheletului și reglarea mișcării celulei.

Fig. 6. etajele superioare ale căilor de semnalizare activate retseptoramirostovyh factori controlează modul în care reproducerea și dvizheniekletok.

Pentru celulele tumorale caracterizate prin variatie genetica (receptorilor aktiviruyuschiemutatsii tirozin kinaze, familie proto oncogene rasi al -. A se vedea secțiunea II.2.), Stimulyatsiyutakoy produce semnalizarea constitutivă (figura 6.). Rezultatul este un potențial de celule povyshennymproliferativnym cu modificări caracteristice morfologice ale capacității de a migra crescut, și, în consecință, la invazivnomurostu și a metastazelor. O celulă cu astfel de modificări, care apar, de exemplu, ca urmare a activării protooncogene RAS, priobretaettakzhe și capacitatea de a produce în mod independent mitogeni sekretirovatryad și / motogenic inclusiv VEGF (vasculare Endotelial GrowthFactor), multiplicarea stimularea okruzhayuschihendoteliotsitov și migrația direcționată, adică neoangiogenesis.

1.2.3. Lipsa de senescență replicativ (imortalizarea)

Este cunoscut faptul că atunci când sunt cultivate in vitro uman fibroblastyposle 60-70 diviziuni încetează să reproducă și să se oprească, de preferință, în faza G1 a ciclului celular. Foarte rar, aproximativ o celulă de la câteva milioane de euro pentru a produce spontannyemutatsii abolirea oprirea ciclului celular. Cu toate acestea celulele potomkietoy diviza aproximativ de 10 ori mai mult și svoerazmnozhenie din nou oprit, și apoi mor treptat. Prima oprire a fost numit kletochnogotsikla "criza timpurie"Sau stadiyaM1 și a doua oprire și de celule moarte determinată de oțel pe termen"criză"Sau etapa M2 senescența replicativ. În polzutogo că arestarea și moartea celulelor a fost asociat cu numărul de diviziuni predshestvuyuschihkletochnyh, nu doar cu timpul astronomic, organismul provedennymvne in conditii in vitro, prezintă două gruppyfaktov. În primul rând, în culturi de fibroblaste derivate din embrionovili de la oameni tineri, criza are loc mai târziu decât în ​​kulturahfibroblastov primite de la persoanele în vârstă. În al doilea rând, dacă etapa M1 donastupleniya nu transplantat fibroblastele, ei obrazuyutplotnuyu cultura si, ca rezultat al inhibării de contact, ostanovyatsyav G1. În această stare, ele pot fi destul de o lungă perioadă de timp de lucru de cel puțin 2-3 luni, iar apoi, după transplant, din nou nachnutrazmnozhatsya până la până după cetele lor 60-80. În timp ce omologii lor ETO, nu se opresc reproducerea lor, uzhedavno a murit. Astfel, timpul cultura prebyvaniyav astronomice poate fi crescut, iar numărul rămâne neschimbat kletochnyhdeleny înainte de criză. În cazul în care toate celulele izbegayutkrizisa (frecvența spontană a unor astfel de evenimente este chtoee atât de scăzut, chiar dificil de detectat, dar unele sgenomom manipularea sau exprimarea anumitor onkogenovmogut celulare și virale crește în mod semnificativ probabilitatea acestui eveniment), apoi kletkimogut multiplica deja pe termen nelimitat. Acest lucru este determinat terminomimmortalizatsiya celule, adică, achiziționarea de nemurire.

bază Mecanismul ogranichiteltnogo numărabilă determiniruyuschegoreplikativnoe celulelor imbatranire este ukorochenietelomer progresiva (porțiuni de capăt de cromozomi) ca diviziunea celulara. DNKtelomer, reprezentând mai mult de o mie de repetiții geksanukleotidaTTAGGG, în virtutea cunoscute replicarea problemelor capetele de ADN liniar este sintetizat nu complet, iar la fiecare act de replicare t.e.posle fiecare diviziune celulară, telomerii sunt scurtate. Soglasnotelomernoy ipoteza telomerilor progresiva scurtarea privoditk că acestea ating o anumită lungime minimă critică atunci când sistemele senzoriale încep să le recunoască ca anomalnyestruktury ADN-ului și induce oprirea ciclului celular, podobnotomu, așa cum este cazul cu efecte daunatoare ADN. Imennoeto aceasta presupune acum, și provoacă faza M1 replikativnogostareniya (criză timpurie). La perturbări în sistemele care determină ciclul celular, cu arest celule ukorochennymitelomerami de semnalizare va continua să împartă până când telomerii prakticheskine dispar și încetează să îndeplinească funcțiile sale, și anume predotvraschatrekombinatsii si clumping de cromozomi. Apoi cromozomii își pierd svoyutselostnost și vin catastrofa genetică așa-numita sau etapa M2 senescenta replicativ (Figura 7).

Fig. 7. Mecanismul telomeric de senescență replicativă a celulelor umane

Absenta celulelor tumorale in umane senescență replicativ (imortalizare) datorită includerii mehanizma.V speciale se bazează pe abilitatea unei enzime specifice telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye repeta telomeric si drumul podderzhivattakim lungimea lor constantă. Telomerazei compus din neskolkihsubedinits incluzând șablon ARN și TERT (telomerazei revers transcriptazei), care este o revers transcriptaza care sintetizeaza DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotidar dintr-un șablon de ARN. Predpolagaetsyasuschestvovanie și alte așa-numitele ALT (alternative) mecanisme telomerilor podderzhaniyadliny bazate pe ADN omoloage exprimare recombinare telomer.Vklyuchenie TERT, subunitatea catalitică a telomerazei este indusă printr-o schimbare în expresia anumitor oncogene (a se vedea secțiunea II.2) sau Suprimarea tumorii. Astfel, poate fi oncogena vyzvanoaktivatsiey myc și inactivarea supressorar53 tumorale. În plus, o contribuție substanțială este făcută la tulburări neoplasticheskihkletok imortalizare de mecanisme de securitate osuschestvlyayuschihostanovku tulburări ale ciclului celular structura ADN-ului în dispariția chastnostipri repetă telomeric (a se vedea. Secțiunea 1.2.1).

În condiții normale, in vitro, cultivarea într-o anumită persoană tipahkletok, de exemplu, în celulele epiteliale, se observă în diviziunile ciclului 10-15 ostanovkakletochnogo - așa-numitul Faza de M0 replikativnogostareniya. O astfel de oprire nu este legat, aparent cu telomerilor izmeneniemdliny, așa cum este determinat prin activarea CKIs, în chastnostip16INK4a, ca răspuns la condițiile unor modificări intracelulare vyzyvaemyeneadekvatnostyu in vitro. Deoarece faza de M0 în celulele epiteliale mamare keratinotsitahili poate fi inversat atunci când fibroblaști kultivirovaniiih pe un substrat într-un mediu fără ser, dar cu un set dostatochnymsoderzhaniem de factori de creștere definite. Un situatsiyanablyudaetsya similar in culturi de fibroblaste și alte celule de rozătoare care intră în diviziunile 10-15 crize in vitro nesmotryana foarte mare lungimea telomerilor si activitatea telomerazei ridicat marea majoritate a celulelor. Ca și în cazul epitelialnyhkletok om în celulele de rozătoare criză poate fi condiții de cultură adecvate predotvraschenpodborom (definită dlyakazhdogo tip de celule de matrice extracelulară și un set de citokine), face posibil pentru ceea ce el a numit "șoc cultural"(Șoc Cultura). Astfel, recent a relevat de celule de rozătoare chtou, spre deosebire de celulele umane, există mehanizmapodscheta număr de diviziuni (de exemplu, ca și în cazul în care activitatea inițial immortalizovanyblagodarya constitutiva a telomerazei, lungimea telomerilor podderzhivayuscheydovolno mare) și replicativ artefact lor senescenței predstavlyaetsoboy asociate condiții inadecvate în vitro.Opisannye evenimente anterioare care cauzează fibroblastovgryzunov imortalizare (inactivarea supresoare tumorale p53, PARF) sau otmenufazy M0 în celulele epiteliale umane (inactivarea puholevyh supressorovp16Ink4a, pRb) prevenirea activării punctelor de celulare tsiklav ca răspuns la modificările intracelulare care se acumulează la celulele nepravilnomkultivirovanii. Mai mult, ei pot anula induktsiyuterminalnoy factori de diferențiere ser rogatogoskota mare, care este cauza unei stareniyanekotoryh tipuri de celule artefacte replicative, cum ar fi oligodendrocitele șobolan și shvannovskihkletok.

1.2.4. Modificări în reglarea apoptozei

Apoptoza este cauzata de diverse semnale ca modificări de expresie fiziologicheskimi- citokine speciale killer gormonalnogostatusa (remodelarea ciclică a endometrului, timus vozrastnayainvolyutsiya et al.) Și nefiziologică - daune razlichnymivnutrikletochnymi sau lipsa adversa usloviyami- de factori de creștere, deteriorarea ADN-ului, hipoxie, etc. Regulamentul .in apoptozei sunt două faze principale: faza de inducție (decizie) și faza de execuție (execuție). Poslednyayaosuschestvlyaetsya prin activarea caspazei - tsisteinovyhproteinaz de familie, divizarea substraturile lor pe solduri aspartatovoykisloty. Clivajul caspazelor 3, 6, 7 (așa numita caspază efectoare sau kaznyaschie) un număr de substraturi cheie, in special ingibitorovnukleaz, lamins - proteine ​​nucleare și citoscheletale etc. privoditk fragmentarea ADN și distrugerea celulelor. Caspazele prezente în proenzimov formă vtsitoplazme și activate pentru proenzima complet funktsionalnyhproteaz prin clivaj la majore și minore subedinitsyi scindarea ulterioară a acestor domeniu N-terminal. Apoi subedinitsysobirayutsya în oligomeri activi. procaspases Divizarea poate osuschestvlyatrazlichnye proteaze, inclusiv alte caspaze.

Există două căi de semnalizare fundamental diferite, activarea caspazelor efectoare privodyaschihk 3, 6, 7 (fig. 8). Un initsiiruetsyasvyazyvaniem ligand killer specific (Fas-ligand, TNF-Au și colab.) Pentru receptorii săi, așa numiții receptori de moarte, care determină recrutarea pentru a le proteine ​​adaptor și procaspases în special procaspase 8 (pentru mai multe detalii. - vezi secțiunea Nedospasova). procaspase Agregarea 8 molecule suficiente pentru initsiirovatih autoprotsessirovanie (divizare) și formarea de formkaspazy activ 8, care, la rândul său, procesează formeffektornye la caspazelor activi.

Fig. 8. Cele două modalități principale pentru a activa caspazele și induce apoptoza.

Într-o modalitate alternativă de inducere a apoptozei igrayutmitohondrii un rol-cheie, de aceea este numit calea mitocondriale. Acesta way initsiruetsyaglavnym diferite impacturi daunatoare vyzyvayuschimiuvelichenie permeabilitatea membranei mitocondriale și randamentul în tsitoplazmuryada proteinelor mitocondriale, în special, citocrom C proteina kotoryysvyazyvaetsya Apaf-1 și promovează formarea oligomerov.Eto cauzează molecule de recrutare obrazovavshiysyakompleks pe pro-caspazei-9, la rândul său, lor formarea autoprotsessirovaniei agregarea caspazei-9 complex. Următoarea etapeproiskhodit recrutare molecule complexe de procaspase treime din protsessirovanie lor la forme active care descompun klyuchevyemisheni și induc apoptoza. Rețineți că deteriorarea istressy duce la defectarea mitocondriale citocromului C este nu numai, ci mai multe alte molecule, în special proteaza FIA (ApoptosisInducing Factor). FIA stimulează, de asemenea, proteine ​​nucleare de inducere a apoptozei rasscheplenieryada mod kaspazonezavisimym. Astfel, inducerea apoptozei mitohondrialnyyput implică o serie de mecanisme independente (Fig. 9). Astfel, există o reglementare interactivă a cailor de semnalizare activate receptori de deces și efecte dăunătoare (Fig. 8). Astfel, activarea caspazei 8 activare retseptorovsmerti cauzate nu activează numai în mod direct caspazele efectoare, noi induce o creștere a permeabilității activării de reglementare membranyi mitocondriale caspazei 9. Pe de altă parte, atunci când stresul povrezhdeniyahi poate observa creșterea expresiei receptorului Fas și moarte Killer / DR5. Astfel, semnalele proapoptotici sunt amplificate, ceea ce permite în mod fiabil pentru a ajunge la efectul dorit.

Fig. 9. Mecanisme de inducere a apoptozei mitocondriale.

Un rol esențial în reglarea mitocondrial permeabilitate membranydlya citocromului c și FIA joace de familie de proteine ​​BCL2 și podrazdelyayuschiesyana mai multe subfamilii au activități, fie pro-apoptotice sau anti-apoptotice. Se presupune că antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, și colab.), Localizate in membranele mitocondriilor, canalele închise prin care producția și FIA tsitohromaS. Pro-apoptotice molecule (Bax, Bad etc.). Apoptogennyhsignalah când sa mutat din citoplasmă la membrana mitocondrială unde proteina care interacționează cu un mitohondrialnoymembrany exterior integral VDAC, stimulează deschiderea canalului, prin care, în chastnostisekretiruetsya citocromului C. Mai mult decât atât, o proteine ​​subfamilie Bax proteină obrazuyutgeteromernye Complex de BCL2, Bcl-x, care poate otkryvaetzakrytye acestui canal.

Pentru celulele tumorale caracterizate de schimbare genetică veduschiek slăbirea atât inducerea apoptozei cai. Deci, le zakonomernoobnaruzhivayutsya:

pierderea expresiei de suprafață asupra receptorilor moartea celulelor Fas;

tulburări ale semnalului apoptotic la mitocondriile (de exemplu, în inactivarea Suprimarea tumorale p53 si PTEN);

inhibarea permeabilității membranei mitocondriale pentru tsitohromaS și FIA, datorită modificărilor în exprimarea familiei Bcl2 de proteine;

Blocarea activarea caspazelor efectoare (de exemplu, proteina potereekspressii Apaf-1 ca urmare a metilare genei sale);

o reducere drastică a duratei de viață a caspazelor din cauza lor de legare sbelkami IAP (Inhibitorii Apoptoza), dintre care expresia povyshaetsyavsledstvie activarea proto-oncogene Ras, PKB / Akt (vezi. secțiunea II.2) sau inactivarea supresoare PTEN tumorale

1.2.5. instabilitate genetică

Instabilitatea genetică - este de a crește probabilitatea de a asigura vozniknoveniyai între o varietate de linii de celule izmeneniygenoma. Importanța acestei zlokachestvennoyopuholi achiziție caracteristică pentru a forma, datorită faptului că această instabilitate genetică, împreună cu selecția vreodată ajunge, asigura acumularea în odnoykletke multiple mutatii in oncogene, tumora supressorahi alte gene care conferă agregat de celule necesare dlyaobrazovaniya proprietăți tumorale. Instabilitatea genetică populyatsiyopuholevyh celule este format din patru tipuri principale de probleme:

a) reducerea fidelitatea informației genetice, și anume, scăderea preciziei de replicare a ADN și segregarea în timpul hromosomvo mitozei;

b) tulburări în sistemele de reparare daune ADN-ului sau a erorilor întâlnite în timpul replicării sale;

c) funcția de atenuare a ciclului celular de control, aktiviruemyhv ca răspuns la deteriorarea ADN-ului sau a structurii în ax mitoticheskoykletke, prin care celula in ciuda pauze in ADN-ul sau modifică numărul de cromozomi, continuă să împartă și să se înmulțească descendenții chisloanomalnyh;

d) atenuarea inducerea apoptozei, împărțindu-se astfel tulburările kletkis genetice nu sunt uciși, și de a supraviețui.

Luate împreună, aceste tulburări asigură apariție povyshennuyuchastotu diferitelor modificări genetice și fixarea unui număr de generații de celule.

Coborârea acuratețea replicarea ADN-ului în creșterea celulelor neoplazice svyazanos în sinteza și activitatea în ei așa-numita nizkotochnyhpolimeraz, în ADN-ul particular polimerazice b, care ispolzuetsyalish în mod normal pentru repararea rapida a daunelor masive ADN-ului (osnovnuyurol în reproducerea ADN joacă precizie ADN-polimerazei-d). crescute scăzute curente ADN polimerazele b, e și colab., mozhetbyt cauzate de exprimarea unui număr de oncogene, de exemplu BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom segregarea corespunzătoare în timpul mitozei mogutproiskhodit datorate editat numărul neniya și structura organizației ilitsentrov de microtubuli centrozomului: în celulele tumorale neredkoobnaruzhivaetsya mai mult de doua centrosomes, ceea ce duce la apariția și mnogopolyarnymmitozam aneuploid cromozomi variante nepravilnymchislom. Pentru a crește numărul de centrosomes din RAS privoditaktivatsiya celula oncogen si inactivarea supresoare tumorale p53, APC sau BRCA1. Componentele rămase ale celulelor nestabilnostineoplasticheskih genetice - perturbarea sistemelor repararea ADN-ului, inactivarea ciclului celular de control și slăbirea induktsiiapoptoza - discutate în alte secțiuni.

În ultimii ani, a devenit clar faptul că a crescut de celule variabilitatea populyatsiyopuholevyh este asociată nu numai cu o rapida impulsionare poyavleniyaistinnyh modificari genetice (mutatii genetice, recombinarea, și aneuploidie colab.), Dar cu o creștere semnificativă a celulelor neoplazice veroyatnostivozniknoveniya așa-numitele bază izmeneniy.V epigenetic acestor modificări este remodelarea structurii cromatinei din cauza modificărilor de metilare ADN-ului de citozină și / sau atsetilirovaniyagistonov. Ca urmare, expresia suprimarea odnihgenov și / sau expresie crescută a altor gene, cu harakternyhdlya datorita metilare ADN-ului celulelor tumorale proceseaza tulburari odnovremennomozhet variaza de mai multe sute de gene transcriere

concluzie

Deci carcinogenezei - este un proces nakopleniyamutatsy cu mai multe etape și alte modificări genetice care conduc la narusheniyamregulyatsii ciclului celular, apoptoza, diferențierea, reacțiile morfogenetice dvizheniyai ale unei celule, precum și tselostnostigenoma control. Toate acestea, la rândul său, asigură achiziția kletkoyi numărul de descendenți de proprietăți, cum ar fi autonomia în proliferativnyhsignalah, creșterea capacității de migrare, efect de inhibare a creșterii nechuvstvitelnostk, absența senescentei replicative, creșterea viabilității în condiții nefavorabile ale ambientului sau daune intracelulare, genetice instabilitate al. care determină transformarea neoplazică și dalneyshuyuopuholevuyu progresie. Un rol-cheie în apariția celulelor neoplazice juca ukazannyhsvoystv încălcare a funcției proto-oncogene (a se vedea. Secțiunea II.2) și Suprimarea tumorale. poslednihlet Cercetare posibil pentru a identifica cai de semnalizare kontroliruemyebolshinstvom a acestor gene. Sa dovedit că mulți dintre ei reguliruyutaktivnost aceleași modalități de transfer de la diferite etaje signalov.Okazalos, de asemenea, că unele dintre aceste căi de semnalizare în reglementarea odnovremennovovlecheny mai multor protsessov.Naprimer fiziologice importante, activarea familiei și regulirumyhim RAS-proto oncogenelor cai de semnalizare stimuleaza nu numai celula proliferare, dar, de asemenea, determină schimbări în forma și motilitatea celulelor, și în contexte nekotoryhkletochnyh - și, de asemenea, suprimarea apoptozei. Pe de altă parte, unele dintre produsele de puncte supresoare tumorale și protoonkogenovyavlyayutsya de intersecție a diferitelor căi de semnalizare. Astfel, p53, activând ca răspuns la o varietate de dăunătoare și stressovyevozdeystviya interacționează cu diferite obiective și kontroliruetapoptoz, promovarea ciclului celular, stabilitatea genomului, raspuns locomotorie si diferentierea celulelor. stanovitsyaponyatnoy Prin urmare, apariția frecventă a modificărilor p53 și RAS gene samyhraznyh in tumorile - permit mutatii pridatkletke simultan mai multe proprietăți care determină progresia tumorii.

În același timp, pentru un număr de tumori, și mai ales dlyaleykozov caracterizat schimbare genetica care apare tolkopri aceasta boala. Acestea includ în primul rând hromosomnyetranslokatsii care se mișcă protooncogene și / sau supresoare tumorale un alt loc al genomului. Specificitatea acestor modificări pot bytobuslovlena mai multe motive: rearanjamente a) a crescut probabilitatea nekotoryhgeneticheskih în anumite tipuri de celule (de exemplu, myc compus protooncogenei cu gene de imunoglobulină yavlyaetsyazakonomernoy eroare genei imunoglobulinei rearanjare în limfocitele B hodedifferentsirovki - detalii vezi secțiunea II.2) - b) specifică țesutului. model expresie sau activitate opredelennyhonkogenov / tumoră supressorov- c) necesitatea tipurilor priobreteniyaraznymi de seturi specifice de celule biologice x proprietăți care asigură malignitate lor. Probabil tkanespetsificheskihmehanizmov studiu carcinogeneza va fi în curând unul dintre naiboleeburno zone in curs de dezvoltare de oncologie.

Bibliografie

1. Kopnin BP Ținta de acțiune a oncogenelor și Suprimarea tumorale: cheia pentru înțelegerea mecanismelor de bază carcinogeneză (revizuire). Biochimie, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Semnele distinctive ale cancerului. Cell, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C. J. cicluri de celule de cancer. Science, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C. J. Pezcoller Lecture: Cancer de cicluri celulare Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr C. J., Roberts J. M. Inhibitorii CDK: pozitivi și negativeregulators de progresie a fazei G1 Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Transmiterea semnalului: multiple căi, multipleoptions pentru terapie. Stem Cells, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz, M. A. Baron V. Interacțiunile dintre stimuli mitogenici, sau, o mie și una de conexiuni. Curr. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen P., Hunter T. oncogene kinazei de semnalizare. Natura, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., Assoian R.K. Integrarea MAP kinazei signalinto mecanismului ciclului celular fazei G1. BioEssais, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Voudsen K.H. Proliferarea, ciclului celular si cancerul apoptosisin. Natura, 2001, 411, 342-348.

11. Green D.R. căilor apoptotice: drumurile spre ruină. Cell, 1998,94, 695-698.

12. Green D.R. căilor apoptotice: hârtie învelește piatra tocește scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biochimia apoptozei. Natura, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: o piesă de teatru în trei Akts. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolic, V., Mak, T. W. & Woodgett, J. R. Modulationof apoptotice celulare potențiale: contribuții la oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptoza și terapie. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Vârsta de cancer. Natura, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C.J., DePinho R.A. Senescentei celulare: mitotic Clockor Culture Shock? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W., Wright D.E. Când contează telomerii? Știință, 2001, 291, 839-840.

20. Enver T., Greaves M. Loops, descendență, și leucemie. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Coordonarea diferențierii proliferationand celulei. Curr. Opin. Genet. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mecanisme de angiogenesisand utilizarea lor în inhibarea creșterii tumorii și metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122 - 6,129.

23. McClatchey A.I. Modelarea metastazelor in mouse-ul. Oncogene, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C., Kinzler K.W., B. Vogelstein genetice instabilitiesin cancerele umane. Natura, 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Genetica cancerului. Natura, 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J. W. & Collins, modificari C. Genome si gena expressionin tumori solide umane. Carcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

27. Baza genetică de cancer uman. Eds Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.