Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 februarie
1.1. Trăsăturile caracteristice ale celulelor tumorale

neoplasmele maligne apar din clona de celule neogranichennoyproliferatsii, care merge dincolo de sobstvennoytkani și capacitatea de a crește în alte zone de tesut. Când etomv datorită variației ridicate genetice și de selecție, presiunea proiskhodyascheypod de corp, într-o populație de celule takogoklona apar în mod constant și sunt luate tot mai multe subclones avtonomnyei agresive care sunt descrise prin rezultatul progressiya.V tumorii pe termen lung a unei evoluții destul de lung klonaformiruetsya tumora neoplazice care poate ucide organismul. Recent desyatiletiebyl a făcut progrese semnificative în identificarea de gene, care funcționează tulburări duce la dezvoltarea de tumori, dar pentru a clarifica rolul produselor proteice ale acestor gene in fiziologiikletki. Toate acestea au permis identificarea unui număr de proprietăți importante, priobreteniekotoryh determină capacitatea celulei de a forma zlokachestvennuyuopuhol (Fig.1).

br>Cele mai importante proprietăți ale celulelor neoplazice dobândite în progresie hodeopuholevoy și asigura o creștere malignă. (Text Obyasneniyav).
În primul rând, aceasta a redus nevoia de semnale dlyainitsiatsii și menținerea proliferării celulare externe - deci nazyvaemayasamodostatochnost în semnale proliferative. Acest polozheniemozhet fi ilustrat prin două exemple (Fig. 2). In vitro kultivirovaniiin cele mai multe tipuri de celule normale lishpri propagat cu condiția ca mediul nutritiv conține ser 10-20%, adică. la un conținut destul de important în ea o varietate de rostovyhfaktorov (Fig. 2A). Legarea factorilor de creștere a retseptoramiinitsiiruet lor de semnalizare in interiorul celulei, ceea ce duce la diviziunii celulare și replikatsiiDNK. Sa dovedit că mai multe tipuri de tumori kletoksposobny se propagă într-un mediu cu 1% sau ser chiar 0,1%, conținutul de t.e.pri de factori de creștere în zeci sau sute de ori mai mici decât este necesar pentru a stimula creșterea celulelor normale. Takayaponizhennaya nevoie de creștere solubil Factori dostigaetsyaizmeneniyami în sistemele de semnalizare intracelulare care libovyzyvayut secreția de creștere necesare ei înșiși factorii transformirovannymikletkami sau crește dramatic numărul de receptori pentru creștere neobhodimyhfaktorov sau declanșa în absența unor evenimente de creștere faktorakaskad, similar cu cel din factorul de creștere normal initsiiruetsyasvyazyvaniem la receptorul său .

Un alt exemplu de redus nevoie de proliferare neoplazică kletokvo semnale externe este că ele atât de nazyvaemayanezavisimost de substrat (ancorare independenta) - Fig. 2B.Bolshinstvo tipuri de celule normale sunt capabile să se înmulțească lishpri cu condiția atașamentul lor față de un anumit matriksu.Naprimer extracelular, fibroblaste începe să împartă interacțiunea cu fibronektinom.V stimul altfel proliferativă vine de la factorii rastvorimyhrostovyh nu cauzează transmisia completă vnutrikletochnyhsignalov cascadă necesară pentru a stimula proliferarea celulelor . celulele tumorale Mnogietipy, în contrast cu precursorii lor normale, capabile să prolifereze fără a fi atașat la substrat, de exemplu, un mediu semi-lichid. Aceste două exemple arată că neoplasticheskiekletki dobândesc capacitatea de a genera în interiorul proliferativnyesignaly, venind în mod normal, de stimuli externi.

A doua proprietate importantă dobândită kletokyavlyaetsya neoplazice sensibilitatea lor redusă la signalam.Kak-inhibitor de creștere cunoscut în organism, există multe antiproliferativnyhsignalov susține un anumit număr de celule din fiecare iztkaney. Aceste semnale sunt generate ca rastvorimymifaktorami secretate (citokine) și interacțiunile vnekletochnymmatriksom cu celule și unele cu altele. Un exemplu clasic yavlyaetsyatak aici numit inhibiției de contact a proliferării celulare in vitro kulturahin. (Fig. 2B).

Celulele normale, cum ar fi fibroblaste, pentru a prolifera tehpor până când există un monostrat strâns și mezhkletochnyekontakty instalat. In contrast, celulele transformate cu contacte vozniknoveniimezhkletochnyh nu se opresc proliferarea și prodolzhayutdelitsya lor, se târăște pe ele și forma mnogosloynogorosta focare.

A) Reducerea dependenței de factorii de creștere

B) capacitatea de proliferare fără atașament la matricea extracelulară

B) Lipsa inhibării de contact a reproducerii

Fig.2. semne caracteristice ale celulelor neoplazice in vitro (text obyasneniyav)

In plus, celulele tumorale au tendinta de a mult citokine de inhibare a creșterii acțiunii meneechuvstvitelny faktorovspetsificheskogo imunității nespecifice și anti-tumorale, și în plus, nu se opresc proliferarea lor la DNA povrezhdayuschihvozdeystviyah sau condiții adverse - lipsa pool nucleotidă, hipoxie, etc. .

O altă caracteristică importantă a celulelor tumorale este de imbatranire otsutstviereplikativnogo sau dobândirea nemuririi (imortalizare) Cu referire cunoscută, există un mecanism care limitează numărul deleniybolshinstva maturi tipuri de celule umane. Astfel, în culturile chelovecheskihfibroblastov in vitro după 60-80 de diviziuni (numite chisloHeyflika) există o multiplicare ireversibilă a celulelor opri distrugerea lor treptată. Între timp, pentru a forma odnoykletki-strămoșii metastazelor tumorale prima și apoi, termenii de presiunea grea din organism, atunci când celulele mor mnogieopuholevye pot necesita mai multe chislodeleny. Și, într-adevăr, narushenieraboty observată în celulele tumorale, cum ar "numărabile restrictivă" Mecanismul kontrolyareplikatsii.

Următoarea caracteristică importantă a celulelor neoplazice este oslablenieinduktsii au apoptoza. Apoptoza este o sinucidere mehanizmkletochnogo activ corp de susținere opredelennoechislo celule și, în plus, protejând-o de acumularea anomalnyhkletochnyh acest lucru. Este invocată ca semnale fiziologice (killer de legare specifică citokine cu receptorii lor) și diferitele leziuni intracelulare sau neblagopriyatnymiusloviyami, în tulburări particulare ale structurii ADN-ului, rostovyhfaktorov lipsa, hipoxie, etc. Evitarea apoptoza crește dramatic celulele zhiznesposobnostneoplasticheskoy, făcându-l mai puțin sensibil la faktoramprotivoopuholevogo imunitate și efecte terapeutice.

Cele mai importante celule tumorale proprietăți dobândite prinadlezhiti capacitatea lor de a stimula neoangiogenesis, adică formirovatnovye vaselor sanguine și limfatice de la kletokpredsuschestvuyuschih endoteliale din jurul vaselor mici. Această usloviedlya creștere suplimentară necesară a nodulului tumorii a ajuns la un mm diametre2-4. În caz contrar, centrul celulelor tumorale, nu primesc substante nutritive de oxigen va muri.

Cea mai importantă proprietate a celulelor tumorale și sunt schimbările în morfologia mișcării celulei. Tulburările se bazează pe modificări morfologice vzaimosvyazannyemezhdu o adeziune vzaimodeystviykletok citoscheletic între ele și cu matricea extracelulară. Pe scurt, onivyrazhayutsya încălcând formarea contactelor focale și a celulelor uhudsheniiprikrepleniya la microfilamente matricea dezorganizare extracelular sistemyaktinovyh. Acest lucru duce la schimbări aktivnostipsevdopody și mobilitate. În general, modelul napominaetizmeneniya observate rezultate din celulele normale prin actiunea motogennyhtsitokinov - factori care stimulează migrarea celulelor. taknazyvaemy Cu toate acestea fenotip locomotorie în celulele neoplazice kakpravilo mult exagerate, care ne permite să distingem la celula morfologiiopuholevuyu dintr-o celula normala de a se muta. Neobhodimopodcherknut că aceste tulburări, împreună cu unele drugimisvoystvami, în special capacitatea de a secreta proteoliticheskieenzimy achiziționarea predetermină kletkamidvuh proprietăți neoplazice ale malignă de bază: invazia sposobnostk, adică, pătrunderea în țesutul sănătos din jur, și sopryazhennuyus capacitatea ei de a metastaza - ochagovopuholevogo formarea de creștere secundară. Metastaza - progresia proyavlenieopuholevoy cele mai periculoase, care este principala cauza de deces onkologicheskihbolnyh. Pentru a da de celule metastaze trebuie să achiziționeze un număr de proprietăți: capacitatea de a pătrunde în profunzimea țesuturilor normale înconjurătoare, tomchisle în sânge sau capacitatea de a limfei sosudy- vyzhivatposle intrarea navelor, și apoi - să iasă din ele și razmnozhatsyav neobișnuit pentru acest tip de celule micromediu focar davayanovy de crestere a tumorii . Astfel, capacitatea complexului de a metastazirovaniyuskladyvaetsya caracteristici mai simple, cum ar fi fenotip priobretenielokomotornogo, capacitatea de a stimula sânge și limfatice EducationNews, creând evadarea samymputi celulelor tumorale de la vozniknovenienezavisimosti tumorii primare de substrat, suprimarea apoptozei, etc. Poyavleniekazhdogo acestor proprietăți crește metastatic potentsialkletki.

Pentru mai multe celule tumorale și se caracterizează prin tulburări kletochnoydifferentsirovki, adică formarea de tipuri de celule specializate sintetiza proteine ​​specifice. Mai ales proyavlyaetsyav clar tumori maligne hematologice, neoplasmele hematopoietice țesuturilor, prikotoryh celulele apar ca daca este congelat pe scena iliinoy de maturare. Este în general acceptat vedere soglasnokotoromu maturitate mai mic de celule leucemice nu este sledstviemdedifferentsirovki celule mature in curs de neoplasticheskuyutransformatsiyu si reflecta originea lor din celulele imature care procesele sunt blocate în continuare diferențiere. Sleduetzametit, cu toate acestea, că această proprietate nu este universal: în multe tipuri de tumori observate kdifferentsirovke de economisire a capacității, și spre deosebire de kletokne leucemie maturării împiedică achiziționarea fenotipului malign. Primeramietogo poate servi keratinizing cancer de piele cu celule scuamoase si vysokodifferentsirovannyeadenokartsinomy colon derivate din celule imature care sunt mai întâi divizate în mai multe ori, și apoi se diferenția (fig. 3).

Originea celulelor imature predstavleniyuo nu contrazice faptul ca celulele tumorale in timpul progresiei poate preterpevatopredelennuyu dedifferentiation, pierderea in primul rand tedifferentsirovochnye proteine, absenta care celulele atașate selektivnyepreimuschestva (de exemplu, receptorii hormonului steroid din glanda rakahmolochnoy etc.).

Figura 3. Modelele care explică originea neoplasmului nezrelyhkletok stadiu particular al diferențierii, în care este stocată o (stânga jos) sau blocat (dreapta jos) capacitatea de a dalneyshemusozrevaniyu.
Și, în sfârșit, cea mai importantă caracteristică a celulelor neoplazice yavlyaetsyaih instabilitate genetică. Este evident că carcinogeneza - acumulare mnogostupenchatyyprotsess de mutații și alte modificări genetice, tulburări privodyaschihk ale migrării celulare și reglarea reproducerii, ponizheniyuih sensibilitatea la diferite semnale de suprimare a creșterii slăbirea în aceasta inducerea apoptozei, blocarea diferențierii etc. Probabilitatea de apariție în aceeași celulă multiplă pluralitate geneticheskihizmeneny de împărțirea proprietăților menționate mai sus, rezkopovyshaetsya cu tulburări ale sistemelor de susținere tselostnostgenoma. Prin urmare, mutațiile care duc la instabilitate genetică, sunt, de asemenea, un pas esential in progresia tumorii. Celulele neoplazice Geneticheskayanestabilnost bazate pe umensheniitochnosti genetice reproducând aparate, încălcările ADN mehanizmovreparatsii și modificări în reglarea ciclului celular în povrezhdennyhkletkah. Aceasta, împreună cu plecarea apoptozei, care permite celulelor geneticheskiizmenennym pentru a supraviețui, ceea ce face populația de tumori kletokvysoko volatile, oferă o bază pentru selectarea vozniknoveniyai permanente mai multe și mai multe variante maligne. Astfel, instabilitatea genetică este motorul opuholevoyprogressii constant.