Hematologie, transfuzii de sange de risc la pacientii cu cancer

Video: Toată lumea trebuie să știe acest lucru! Cancerul este tratat în termen de câteva zile!

De-a lungul timpului mnogochislennyeubeditelnye observații clinice și de laborator subțire issledovaniyapokazali medici comunității internaționale, transfuzie de krovimozhet străine să nu fie numai de salvare, dar, de asemenea, plină de amenințare ascunsă, de multe ori non-evident, nu este de moment, dar nu mai puțin periculoase. Ugrozaeta se poate manifesta în diferite moduri. Ei bine cunoscut de coagulare posttransfuzionnyerasstroystva, reacții severe pirogene sgipertermiey si decompensare cardiovasculare, anafilakticheskiereaktsii, hemoliza, insuficiență renală acută, etc. In complicatiile osnovebolshinstva asociate cu transfuzia de sânge, lezhitreaktsiya respingerea țesutului străin de către organism, adică, complexe, multi-component și mehanizmimmuniteta universale încă insuficient studiate.

Video: pacienți sânge Mikromitcety

Este bine cunoscut faptul că cele mai multe formarea Rolv și dezvoltarea tumorilor maligne joacă sostoyanieimmuniteta, și în consecință, asupra soarta bolnavilor de cancer samymneposredstvennym și mod imprevizibil poate afecta expunerea lyuboeimmunomoduliruyuschee [1-4].

Problema unei eventuale sânge vliyaniiperelivaniya privind soarta pacienților cu zlokachestvennyminovoobrazovaniyami supuse pentru a studia pentru două poslednihdesyatilety. Este o chestiune de rate crescute de recurență și / ilimetastazirovaniya maligne asociate cu klinicheskiznachimym imunosupresia, eventual, cauzate în mod indirect problema gemotransfuziyami.Eta a fost ridicată în 1973 de cercetare Opelz isoavt. [5], care a aratat ca transfuzie de sange dooperatsy transplant renal imbunatateste supravietuirea grefei, efectul prichemetot este dependentă de doză. Motive văzut în imunosupresia cauzată de transfuzie de sânge străin, și evaluarea poddaetsyalaboratornoy [6]. Lucrările ulterioare au arătat rezultate similare, nu numai în transplantul de rinichi, dar, de asemenea, inima. [7] Analogiyapozvolila Gantt formularea conceptului: "Deoarece tumora antigenyvo mult ca antigenele de histocompatibilitate, și numit transfuzieyimmunosupressiya probabil nu selectiv în ceea ce privește etimantigenam, aparent, la pacienții cu tumori maligne, sânge integral kotorymperelivali, dezvolta imunosupresia, sposobstvuyuschayarostu cancer" [9]. Rezultatele unei serii de posleduyuschihissledovany au fost contradictorii și nu au permis să dea odnoznachnyyotvet întrebarea dacă transfuzii de sânge poate contribui la creșterea, recurența și / sau a metastazelor tumorilor maligne ale hotyabolshaya de lucru indică cu siguranță deteriorarea onkologicheskogoprognoza beneficiarilor de transfuzii de sânge [9-16- 29-31-33 ].

Mecanismul de influență chuzherodnoydonorskoy sânge asupra sistemului imunitar este complex. Allogemotransfuziya conduce knapryazheniyu procese imunosupresoare nespecifice. Perelivaniekrovi initiaza o serie de reacții imune, care pot vyyavitlaboratornym de [6]. Astfel observate în umensheniereaktivnosti animale monotsitarno- experimente de limfocite și celule de macrofage, o creștere a activității de supresie de accelerare plasmatică a creșterii tumorale [17-19]. Cercetatorii raport cu privire la factorii de educație receptori blokiruyuschihFc și activarea limfocitelor, modificări ale subpopulyatsiyahlimfotsitov, dereglarea celulelor sanguine posleperelivaniya prezentatoare de antigen. Se obțin informații alarmante care reduc limfocitele chislaV si celulele disfuncționalitate natural killer (NK) pot fi păstrate ani [20].

Studiile au inclus otsenkusootnosheniya helper / supresor, precum și funcția de killerov.Prodemonstrirovana naturală relație strânsă între activitatea isposobnostyu celulelor NK distrug de sange metastaze tumorale hematogene. Acest zheissledovanii, sa observat că activitatea celulelor NK după transfuzie snizhaetsyaneposredstvenno și nu se întoarce la urovnyudazhe inițial 3 luni [21] cu studiul secvențială în serie a probelor de sânge din totalul pacientului. Acest mecanism de imunosupresie proslezhivaetsyane numai la pacienții cu cancer. Scăderea bruscă a funcției estestvennyhkillerov observată la pacienții care suferă de anumite zabolevaniyamikrovi, cum ar fi anemia celulelor secera, talasemie, hemofilie iperenesshih multiple transfuzii de sânge, spre deosebire de pacienții nepovergavshihsya transfuzii de sânge și oameni sănătoși. La analogichnuyudepressiyu imunitatea celulară la pacienții cu uremie. [9]

au fost comparate Majoritatea studiilor care descriu impactul asupra transfuzie de sânge supraviețuire, metastaze și / sau reapariției tumorilor: etapprimeneniya transfuzie (pre-, intra- sau post-operatorie), crește sexul pacientului și harakteristikunovoobrazovaniya nosologică topografic, stadiul bolii, gradul tumorii operare durata gistologicheskoydifferentsirovki , pierderi de sânge velichinuintraoperatsionnoy, radioterapie perioperatorie, chimioterapie sau imunoterapie.
In 1982, Burrows, Tartter și colab. [22] a constatat o scădere semnificativă a supraviețuirii de cinci ani (51% vs. 84%) la pacienții cu cancer colorectal, care in timpul de sange chirurgie perelivalidonorskuyu. În viitor, un număr de cercetători [10-23-24] dovezi takzhepoluchili de deteriorare a supraviețuirii pacienților cu acest formoyraka, a suferit transfuzii de sânge perioperatorie. In 1985 g. Byloopublikovano conexiune, in care o semnificativa statistic pacientii razlichiepyatiletney de supravietuire dupa tratamentul chirurgical al cancerului pryamoykishki tratate si donatori de sange netratate a ajuns la 34% (91% vs. 57%) [10]. Cu toate acestea, interpretarea okazalasneprostoy probelor și ambigue. Astfel, la pacienții cu cancer rectal in prognosticul cancerului printsipehuzhe, comparativ cu pacienții cu cancer obodochnoykishki și prima de multe ori nevoie de transfuzii de sânge, natura zarazlichnogo datorate în principal operațiunilor. [25] De aceea Parrott și colab. cazuri [26] WSS cancer de studiu și obodochnoykishki directe și a demonstrat scăderea semnificativă a supraviețuirii când se analizează separat transfuzii provedeniiperioperatsionnyh in ambele grupe de pacienți. Dimpotrivă, este puțin probabil ca autorii altor studii nu au reușit să demonstreze influența perelivaniyakrovi asupra prognosticului la pacienții cu cancer colorectal [11-12-14-25].

Publicat în aceleași posturi ovliyanii transfuzie de sânge pe pentru cancerul de san. In ciuda NATO Tartter et al. [27] au raportat o supraviețuire semnificativă transfuzie otritsatelnomvliyanii a acestor pacienți, Foster și colab. [28] și Voogt și colab. [24] acest lucru nu este menționat. Novak și Ponsky cred chtogemotransfuzii au un efect negativ asupra pacienților cu cancer care au primit chimioterapie numai tamoxifen molochnoyzhelezy [15].

Datele privind efectul de transfuzii de sânge navyzhivaemost pacienții care suferă de cancer pulmonar, de asemenea, protivorechivy.Hyman și colab. [13] și Tartter și colab. [27] a prezentat ubeditelnyedannye de deteriorare prognoza la pacienții cu perioperatsionnoygemotransfuziey în timp ce Pastorino et al. [16] neotmetili o astfel de dependență. Este interesant de observat ca a aratat ca pacientii etoynozologicheskoy grup care au suferit o transfuzie de sange intraoperator, prognosticul este mai rau in comparatie cu cei care au suferit o transfuzie de perioada vposleoperatsionnom [27], care coincide cu datele de Francis iJudson privind onkoproktologicheskih birourile de pacienți [12].

Studiind rezultatele tratamentului de grad înalt sarcom bolnyhs țesuturilor moi, Rosenbergi și colab. [29] au demonstrat o transfuzie semnificativă relație mezhduperioperatsionnoy și a scăzut supraviețuirea la 5 ani de la 48% 70do.

Atunci când efectuează rezultate retrospektivnogoanaliza la pacienții cu cancer cu celule renale, bylootmecheno mai mare număr de transfuzii la pacienți cu mai rasprostranennymprotsessom, dar atunci când este administrat de corecție a volumului și rasprostranennostopuholi a constatat că transfuzie de sânge nu a redus urovenvyzhivaemosti [30]. Un alt raport a observat o tendință clară kuluchsheniyu supraviețuire a pacienților care au suferit nefrectomie pentru rinichi si povoduadenokartsinomy nu supuse transfuzie, însă etazavisimost nu a fost confirmată statistic (p = 0,08) [32].

Există dovezi vliyaniigemotransfuzy prognosticul cancerului de col uterin în stadii 0 doIIIV. A existat o tendință spre frecvență mai mare de recurență în sânge retsipientokdonorskoy [10].

O relație similară a fost dezvăluit ubolnyh cu tumori maligne ale capului și gâtului. Raportat oprogressivnom reducerea ratei de supraviețuire la 5 ani pentru acești pacienți, 73% dintre transfuzii de sange priotkaze la 47% la beneficiarii de unități de sânge 3-4 și 40% din transfuzii exagerat la 5 sau mai multe doze de [32-33].

O întrebare interesantă este dacă mediul vidtransfuzionnoy efect asupra exprimării efectului imunosupresor isuschestvuet dacă transfuzie dependentă de doză de sânge integral, ambalate celule roșii din sânge, plasmă? Un număr de cercetători au încercat să răspundă la întrebări pare a fi chiar. Se crede că alegerea are importanta konkretnogokomponenta de sânge. Deci, Blumberg și colab. Este raportat că vyzhivaemostbolnyh care ambalate celule roșii sanguine transfuzate, mai mare decât pacienții care primesc sânge integral [23]. Mesajul include date referitoare la pacienții care suferă de diferite forme de cancer (de colon, colorectal, de prostată, col uterin). S-au dovedit că tselnoykrovi transfuzie și / sau mai mult de trei doze asociate in mod semnificativ cu recurența tumorii bolsheychastotoy de celule roșii din sânge și de moarte de cancer. Nekotoryeissledovateli credea că plasma de sânge alogenic conține un factor nekiyimmunosupressivny [9].

Rezumând provedennyhissledovany rezultate poate ajunge la concluzia că, în ciuda o oarecare ambiguitate contradicții par să transfuzia de sânge donator și eekomponentov este o amenințare de recurență și / sau cancer razvitiyametastazov, iar această doză crește riscul suvelicheniem și este cel mai pronunțat atunci când se utilizează sânge integral. Aceasta sugerează o concluzie simplă despre posibila sânge maxim donator ogranicheniiprimeneniya și componentele sale la pacienții cu cancer, necesitatea de a găsi alternative m METODE podderzhaniyakislorodotransportnoy funcție de sânge. O astfel de metodă -utilizarea proprii de sange pacientului (autotransfusion) zagotovlennoyzablagovremenno sau imediat înainte de operație (așa-numitul"hemodilution normovolemică acută" de sânge reinfuzieyzagotovlennoy urmarit) sau reinfuzie extravazată de sânge în timpul funcționării componentelor sale ("conservarea sângelui intraoperatorie transmis în flux" salvare de sânge -intraoperative). În general, până în prezent mirenakoplen o vastă experiență de aplicare a acestor metode în diferite versiuni, cu toate că în oncologie clinică, el nu este la fel de bogat din cauza fricii mnogihvrachey implant pacient propriile sale celule tumorale svozvraschaemoy sânge [34-36]. Această teamă este sprijinit instrucțiuni vinstruktsiyah la majoritatea dispozitivelor pentru reinfusion eritrocitelor spălate (așa-numitul "Cell Saver"societăților) cu privire la riscul de utilizare a pacienților tehnici uonkologicheskih.

Ca parte a acestui anunț Myne stabilit sarcina de a face cu probleme în detaliu vonkohirurgii sânge autotransfusion. În același timp, să nu mai vorbim de unele dintre mesajele referitoare la problema înainte de a ne despre impactul proceselor naimmunologicheskie transfuzie de sange si de supravietuire a pacientilor cu cancer in autotransfusion svyazis. Rezultatele câteva provedennyhissledovany în această chestiune sunt contradictorii. S.Peller și colab. izuchalivliyanie transfuzii de sânge perioperatorii asupra factorilor de imunitate celulară (celule T, subpopulatii de celule T), la 25 de pacienți cu cancer de san colorectal Irak. În timpul operației, 15 pacienți provodiliautotransfuziyu și 10 - o transfuzie de sânge donator. Immunologicheskiystatus după transfuzie, comparativ cu preoperatorie. Peredvmeshatelstvom a menționat conținutul normal de limfocite T helper și snizheniesootnosheniya / supresoare. Dupa operatie, procentul sootnosheniehelperov supresor și normalizat la pacienții perenesshihautogemotransfuziyu care ca și tulburările faktorovimmuniteta corectate. Autorii specula cu privire la posibila onkohirurgicheskih uluchsheniiprognoza la pacienții cu autotransfusion donorskoykrovi înlocuire transfuzie [37]. Rezultate similare au fost obținute în studiul nedavnemeksperimentalnom la șoareci [38]. Sa arătat că diferența estsuschestvennaya în creșterea numărului de metastaze tumorale sanguine străine posleperelivaniya comparativ cu posledstviyamiautotransfuzii.
În același timp, am publicat rezultatele studiilor care indică o creștere a frecvenței de recurență a cancerului rata de supravietuire isnizhenii a pacientilor cu cancer dupa lyubogotipa transfuzie ca străin, și sângele propriu al pacientului, autorii nevyyavili diferență semnificativă în acțiunea negativă a ambelor sânge vidovperelivaemoy [38-39]. Un mecanism posibil pentru deystviyaautotransfuzii negativ asupra pacientilor cu cancer este neclar.

Încercările de a clarifica etotvopros folosind un studiu prospectiv, multicentric, studii randomizirovannyhkontroliruemyh, din păcate, nu au claritate. ssoavt Deci, Busch. Am detectat nici o asociere între transfuzii de sânge donat ionkologicheskim Outlook. În același timp, au descoperit ca tehbolnyh care au necesitat o transfuzie ca donator, deci isobstvennoy de sange au avut un risc semnificativ mai mare de recurenta tumorii [39] .Cu toate Heiss și colab. [40] a efectuat un studiu, mod postroennoeanalogichnym, am ajuns la concluzia opusă. Cu toate acestea, practica vklinicheskoy, cu atât mai mult onkohirurgicheskoy extrem de trudnoorganizovat perfect corect din punct fel zreniyaissledovanie metodologic, care, probabil, a servit ca prichinoyraskhozhdeny în rezultate. De exemplu, în grupuri de pacienți care sunt într-un grup de vypalobyt transfuzii alogen, a fost chislobolnyh semnificativ că transfuzii de sânge, în general, nu a fost demonstrată. La zhevremya din grupul autotransfusion, o proporție semnificativă de pacienți potrebovalaperelivaniya donator celule roșii din sânge, în plus față de sobstvennoykrovi întoarcere.
Trebuie adăugat că, atunci când vine vorba de sânge reinfuziisobstvennoy pacient, putem vorbi despre metodologiile de cel puțin chetyrehsuschestvenno diferite. Într-un caz, pacientul etovozvraschenie recoltate înaintea propriei sale tselnoykrovi, într-un alt caz - numai celulele roșii din sânge, în al treilea - oreinfuzii turnarea în câmpul operativ filtrează întreaga krovibolnogo, în a patra - cu privire la returnarea preparat ex tempore cu ajutorul dispozitivelor deja menționate, cum ar fi Cell Saver eritrocitele. aparent, nu ar trebui să analizeze rezultatele împreună primeneniyaetih tehnici destul de diferite. Mai mult decât atât, este posibil, date naimeyuschihsya pe baza pentru a concluziona că există autotransfuziykrovi beneficii pentru pacienții cu cancer în ceea ce privește riscul de recurență a cancerului ilimetastazirovaniya? Noi credem că a fost byprezhdevremenno. În opinia noastră, o destul de evident ca pierderea de sange problemavospolneniya la pacientii cu cancer este foarte complicat, prudența trebuetbolshoy și înțelepciunea și merită tschatelnogoizucheniya în continuare.

REFERINȚE

Video: sânge nativ Microscopie, digitale, de înaltă rezoluție microscop, la începutul procesului de deshidratare

1. LA Zilber, Abel G.I.Virusologiya imunologie si cancer. M. Medicine. 1962.
2. Klein G.Immunologic se apropie în cancer.// În: Harvey Lect. 1973-1974, Ser. 69.1975.
3. Restibo N.P., Kawakami Y., Marineda F. și colab. Molecularmechanisms utilizate de tumori pentru a scapa recognition.// imun J. Immunother.1993 V.14 p.182-190.
4. Hadden J.W. Imunologia și immunotherapyof cancer de san: o actualizare Int review.//. J. Immunopharm. 1999. V. 21p. 79-101.
5. Opelz G, Sengar DP, Mickey MR, și colab. Efectul asupra transfuzie de sânge ulterioare de transplant de rinichi transplants.//. Proc. 1973V.5 p.253-259.
6. Brunson M.E., Alexander J.W. Mecanisme oftransfusion induse immunosuppression.// Transfuzia. 1990 V. 30, p.651-658.
7. Lagaaij E.L., Hannemann I.P., Ruigrok M. și colab: Efectul ofone-HLA-DR-potrivire și antigen complet HLA-transfuzie de sânge DR-mismatched asupra supraviețuirii cardiace și allografts.// rinichi N. Engl. J.Med. 1989 V. 321 p.701-705.
8. Gantt C.L. celule rosii din sange pentru Lancet cancerpatients.//. 1981. V. 2 p. 363.
9. Biebuyck J.F. Efectele possibleimmunosuppressive de transfuzie de sânge perioperatorie în cancerpatients.// Anestezie. 1988 V. 68 p. 422-428.
10. Blumberg N., Agarwal M.M., Chuang C: O posibila asociere intre supravietuire timp andtransfusion la pacientii cu Blood cancer.// de col uterin. 1985.V.99 (Suppl) p.274A.
11. Foster R.S., Costanza M. C. Foster J. C., și colab. Adverserelationship intre transfuzii de sange si de supravietuire dupa cancerul de colectomie forcolon cancer.//. 1985.V.55 p.1195-1201.
12. Francis D.M.A., Judson R.T.:. Transfuzie de sânge și de reapariție a cancerului de colon andrectum.// Br. J. Surg. 1987. V.74 p.26-30.
13. Hyman N.H., FosterR.S., DeMeules J.E., și colab. transfuzii de sânge și de supraviețuire după cancer pulmonar resection.// Am. J. Surg. 1985. V.149 p.502-507.
14. NathansonS.D., Tilley B.C., Schultz L., și colab. bloodtransfusions alogenice perioperatorii și supraviețuirea la pacienții cu carcinoame rezecate de thecolon și rectum.// Arch. Surg. 1985. V.120 p.734-738.
15. NovakH.M., Ponsky J.L. Transfuzia de sânge și fără boală incarcinoma supraviețuirea breast.// J. Surg. Oncol. 1984.V.27 p.124-130.
16.Pastorino U., Valente M., Cataldo I., și colab. transfuzie de sânge perioperatorie și prognosticul rezecat etapa Ia cancer.// pulmonare Eur. J.Cancer Clin. Oncol. 1986. V.22 p.1375-1378.
17. Francis D.M.A., Shenton B.H. transfuzii de sânge și creșterea tumorii: Dovezi fromlaboratory animals.// Lancet. 1981.V.2 p.871
18. Singh S.K., MarquetR.L., DeBruin R.W.F., și colab. Promovarea creșterii tumorii prin transplant bloodtransfusions.//. Proc. 1987.V.19 p.1473-1474.
19. WoodM.L., Gottschalk R., Monaco A.P. Identificarea celulei populationmediating suprimare dupa transplant transfusion.// de sânge. Proc.1987.V.19 p.1448-1449.
20. Klein H.G. riscurile de transfuzie alogenă rămâne neschimbată Am.J.Surg patients.// chirurgicale. 1995. V.170 p. 21S-26S.
21. Hannan., Fidler I.J. Rolul celulelor killer naturale in tumora distrugere ofcirculating emboli.// J. Nat. Cancer Inst. 1980. V.65p.801-809.
22. Burrows L., Tartter P.l. Efectul transfusionson de sange tumori maligne colonice reapariție rate.// Lancet. 1982.V.2 p.662.
23.Blumberg N., Heal J. M. Murphy P., și colab. betweentransfusion Asociația de sânge integral și reapariția cancer.// Br. Med. J.1986.V.293 p.530-533.
24. Voogt P. J., Van deVelde C.J.H., Brand A., și al.Perioperative transfuzii de sânge și cancerul de cancer prognosis.//. 1987.V.59 p.836-843.
25. Ota D., Alvarez L., Lichtiger B., et al.Perioperative transfuzie de sânge la pacienții cu carcinoma.//Transfusion.1985 colon. V.25 p.392-394.
26. Parrot N.R., Lennard T.W.J., Taylor R.M.R., și colab. Efectul perioperatorie onrecurrence transfuzie de sânge de cancer.// colorectal Br. J. Surg. 1986. V.73p.970-973.
27. Tartter P.I, Burrows L., Kirschner P.A. transfuzie Perioperativeblood afectează în mod negativ prognosticul după rezecția Etapa I (submulțime nr) non-ovăz cancer.// pulmonar cu celule J. Thorac. Cardiovasc. Surg.1984. V.88 p.659-662.
28. Foster R.S., Foster J. C., Costanza M.C.Blood transfuzii si de supravietuire dupa o interventie chirurgicala pentru Arch.Surg cancer.// de san. 1984. V.119 p.1138-1140.
29. Rosenberg S.A., Seipp C.A., WhiteD.E., Et al. transfuzie de sânge perioperatorie sunt asociate riscuri withincreased de recurență și scad supravietuirea la pacientii withhigh grad sarcoamele țesuturilor moi ale extremities.// J. Clin. Oncol.1985. V.3 p.698-709.
30. Manyonda I.T., Shaw D.E., Fowlkes A., et al.Renal carcinom cu celule: transfuzie de sânge și survival.// Br.J. Surg.1986. V.293 p.537-538.
31. Moffat L.E.F., Sunderland G.T. reapariție Relationbetween a cancerului și a transfusion.// sânge Br. J. Surg. 1985.V.291 p.971.
32. Austin J. R., Weber R.S. transfuzie de sânge în gât headand surgery.// Curr. Opin. Otolaringol. Capului si gatului Surg. 1995.V.3 / 2 p.89-94.
33. Johnson J.T., Taylor F.H., Thearle P.B. Transfuzie de sânge și rezultatul în stadiul III capului și gâtului carcinoma.// Arch.Otolaryngol. Cap de gât Surg. 1987. V.113 p.307-310.
34. Klimberg I., Sirois R., Wajsman Z., și colab. autotransfusion intraoperatorie în Arch urologiconcology.//. Surg. 1986. V.121 p.1326-1329.
35. Hart O.J. 3d, Klimberg I.W., Wajsman Z., și colab. Intraoperator autotransfusion cistectomie inradical pentru carcinom al Surg bladder.//. Gynecol.Obstet. 1989. V.165 p.302-306.
36. Ness P.M., Walsh P.C., Zahurak Met al. recurența cancerului de prostata la pacientii cu interventii chirurgicale radicale receivingautologious sau homologious blood.// Transfuzie. 1992. V.32p.31-36.
37. Peller S., Sayfan J., Lavy Y., și colab. Modificări Immunologicalprofile următoarele vs autolog perioperatorie omoloage în patients.// transfuzie de sânge oncologică J. Surg. Oncol. 1994. V.56p.98-101.
38. Blajhman M. A., Bardossy F., Carmen R., și colab. Allogenicblood transfuzie indusă îmbunătățirea creșterii tumorale: modelsshowing ameliorare două animale prin leucodepleție și transferul pasiv folosind spleencells.// Blood. 1993. V.81 p.1880-1882.
39. Busch O.R.C., Hop W.C.J., van Papendrecht H., și colab. transfuzii de sânge și prognostic cancer.// incolorectal N. Engl. J. Med. 1993. V.328 p.1372-1376.
40.Heiss M.M., MEMPEL W., Delanoff C., și colab. Sânge-transfuzie modulatedtumor recurență: primele rezultate ale unui studiu randomizat de autologiousversus transfuzie de sânge alogen, în cancerul colorectal surgery.// J. Clin. Oncol. 1994. V.12p.1859-1867.