Determinarea Flooring (spy ca testis determinare factor)

Această genă a fost donată, izolat și denumit sry. Sry (analog al genei sry umane la șoareci), este exprimată în tyazhah genital mouse-ul între 10,5 și 12,5 zile de dezvoltare embrionară, chiar înainte și în timpul diferențierii testiculelor. Mai mult decât atât, ștergerea sau mutația genei sry umană detectată la 15-20% dintre femeile cu cariotip 46, XY și XY cu disgenezii gonadală complet. Cea mai evidentă dovadă că sry - este un factor in dezvoltarea testiculelor, este faptul că gena de șoarece Sry transfectarea in embrioni cu genotipul 46, XX conduce la formarea testiculelor și diferențierea masculină la aceste animale.
gena SRY codifica o proteina de legare a ADN-ului, care conține un domeniu de acid 80-amino similare cu cele care au fost găsite în proteina grupul de mobilitate ridicată (grup mare mobilitate - HMG). Acest domeniu se leaga de ADN-ul într-o anumită secvență specifică (A / CAAT-TAA). Ea se curbează ADN și, astfel, facilitează interacțiunea dintre proteinele de legare a ADN-ului, care declanseaza transcrierea secvenței genei care stau la baza (gene „aval“). Mecanismul de acțiune al SRY și țintele sale din aval nu sunt pe deplin înțelese, dar SOX9 - gene candidate din aval. identificate în prezent 4 funcții celulare de bază de proteine ​​sry. Acestea includ inducerea diferențierii celulelor Sertoli, migrarea celulelor renale primare în tuberculul genital, proliferarea tubercul celulelor sexuale, formarea vascularizației în gonade de model de sex masculin care implică un număr mare de celule endoteliale din mesonephros. Șoarecii Sry promovează reglarea directă a Sox9 și stabilește o buclă de feedback pozitiv, care activează și reprimă FGF9 Wnt4, care contribuie în mod constant la formarea testiculelor. In absenta expresiei genei Sry la soareci conduce la o scădere a expresiei Wnt4 Sox9 și FGF9, ceea ce duce la formarea ovarelor. Până în prezent, nu au fost descrise mutații FGF9 la om, astfel încât rolul său în formarea testiculelor la om, încă mai trebuie să afle. Cele mai multe dintre mutațiile descrise până în prezent la femeile cu cariotip 46, XY degenerență gonodală pentru a reprezenta încălcări ale secvenței de nucleotide a genei care codifică sry (caseta HMG) proteine ​​sry-ADN de legare a domeniului. Cu toate acestea, mutațiile care afectează coturile ADN și transportul moleculelor din nucleu, implică, de asemenea, tulburări în dezvoltarea testiculelor.
alte gene identificate responsabile pentru diferențierea testicule umane. mutațiile heterozigote și deleții ale genei pentru Wilms tumorii (WT1), localizate în regiunea 11p13, conduc nu numai la dezvoltarea Wilms tumorii, dar, de asemenea, anomalii urogenitale congenitale. Dezactivarea genei Wt1 la soareci conduce la apoptoza blastema renale primare, ceea ce duce la o lipsă de rinichi și gonade. Astfel, WT1 - regulator de transcriptie care actioneaza asupra rinichilor blastema primare în stadii incipiente de dezvoltare a tractului urogenital. mutatii heterozigote care duc la sindroame umane Denys-Drash și Fraser, în timp ce cea mai lunga gena deleție și ADN adiacent duce la formarea de tumora Wilms, aniridia, tulburări genitale, retard mintal - sindromul WAGR.
factor-1 steroidogenic (SF-1) - receptor nuclear asociat cu reglarea transcripției multor gene, inclusiv catalizatori gene P450 steroidogenice. Recent, IN Krîlov și colab. datele publicate, care pot fi fosfolipide între liganzi SF-1 și receptorii nucleari ai organelor țintă și reglementează activitatea acestora. SF-1 este produs în bărbat și în tuberculul genitale feminine și în țesuturi responsabile pentru steroidogeneză unde este necesară acest factor pentru sinteza testosteronului. Formularea SF-1 are loc în celulele Sertoli, în care factorul genei hormonului antimyullerova regleaza (AMG). SF-1 este codificat de genomul de mamifere, omoloage genei la Drosophila Ftz-f1. Pierderea homozigotă a genei care codifică Sf-1 la soareci conduce la apoptoza din cordonul ombilical sex care dă naștere glandei suprarenale și gonade, ca urmare a gonadelor morfogeneză perturbate si glandele suprarenale, precum femela și speciile de sex masculin. Astfel, aceasta gena joaca un rol decisiv în formarea organelor secretoare de steroizi (cum ar fi glandele suprarenale, testicule și ovare). WT1 și SF-1 sunt active în stadii incipiente de dezvoltare a determinării sexuale și măgură ca și ovarele și testiculele. Heterozigote și mutațiile homozigote SF-1 la om, conduce la formarea fenotipului feminin la pacientii cu cariotip 46, XY, care este însoțită de insuficiență suprarenală și degenerență gonodală. Descrisă mutație nonsens heterozigoti SF-1 la pacienți cu fenotip feminin, genotipul 46, XY, degenerență gonodală și funcționarea normală a glandelor suprarenale. Astfel, pentru toate genele implicate in diferentierea sexuala, o importanță fundamentală pentru formarea fenotipului este numărul de repetiții ale genelor in (gena de dozare) cu celule.
dysgenesis gonadale la pacienții cu genotip XY fenotip feminin cu dezvoltarea leziunilor în absența sry-funcție a fost identificată la persoanele cu dublarea Xp21, acest locus conține gena DAX1 pe cromozomul X. O mutație sau ștergere DAX1, care codifică un factor de transcriere, care rezultă în X-linked hipoplazia congenitală de suprarenală și hipogonadism hipogonadotropic la masculi cu genotipul 46, XY. Eliminarea sau mutația genei DAX1 nu conduce la o încălcare a diferențierii a testiculelor la bărbați. În mod similar, dublarea genei DAX1 nu pare sa afecteze morfogeneza si functiei ovariene la femeile cu cariotip 46, XX. Șoarecii cu genotip 46, XY (omoloagă de șoarece), sau dublarea deleția genei Dax1 conduce la o modificare a diferențierii sexuale. Acest lucru are loc prin reducerea activității Sry, parțial ca urmare a SOX9 dezactivării precursori de celule Sertoli. Astfel, într-un număr de model murin Dax1 joacă un rol crucial în dezvoltarea ovariană.
Gene DHH (traducerea literală a „Ariciul deșert“) codifică moleculele de semnalizare care se afla pe cromozomul 12q13.1 la om. gena omoloagă la șoareci (DHH) începe să fie exprimat în precursori de celule Sertoli la scurt timp după exprimarea Sry în celulele Leydig. DHH este o genă esențială pentru dezvoltarea și funcționarea testiculelor la mamifere. Intr-un studiu, sa constatat că 3 din 6 pacienți cu cariotip 46, XY, disgeneză gonadal și avea o expresie normala a genei sry DHH mutatie homozigota.

} {Modul direkt4

Kampomelicheskaya displazie este o variantă a displazia scheletului asociat cu inversia podelei ca urmare a dysgenesis gonadale la pacienții cu cariotip 46, XY. Gena responsabilă pentru displazia kampomelicheskuyu (CMPD1), situat la 17q24.3-q25.1. Mutația genei SOX9 unei alele asociate cu sry (numite SOX, deoarece are cutie HMG, care este mai mult de 60% omoloagă cu cea a genei SRY), pot duce atât la displazie kampomelicheskoy și la dysgenesis și inversiune podea XY-gonadal . Dublarea genei SOX9 in ambele oameni si soareci conduce la inversia cariotip sex la indivizii cu XX. Este posibil ca SOX9 numai după genă Y SR necesară pentru diferențierea masculină normală. La indivizii XY cu 9r- și 10q-deleții detectate prin absenta completa sau partiala a testiculelor, conductele Wolffian și organelor genitale externe. gena DMRT1 haplo-esec - o gena asociata cu «doublesex» Drosophila și nematode „Maz“ - poate fi responsabil pentru anomalii în organogeneza testiculelor la pacienții cu eliminări de 9p. Descris mai mult de 22 de pacienți cu cariotip 46, XY și monosomie de 9p. La acești pacienți, există întotdeauna sindromul stigmat 9p, cum ar fi organele genitale externe sau zhenskie- vagi, prezența structurilor Mulleriene împreună cu gonadele disgenetichnymi filamentoase sau testicule. Date recente sugerează că femeile cu cariotip 46, XX și 9p sindromul funcției ovariene poate fi normală sau afectată. La acești pacienți, la 10q locus nu a fost identificată o singură genă responsabilă pentru inversarea genului.
S-a raportat că pacienții cu dublarea 1r31-35 regiune care cuprinde Wnt4 duplicarea genei, pot fi formate cu fenotip feminin cariotip XY. Este de așteptat ca dezvoltarea testiculelor este perturbat ca rezultat al activării genei prin dublarea DAX1 Wnt4, care la rândul lui blochează activarea SF-1 și SOX9. In contrast, activitatea de cercetare Wnt4 (homolog murine) la șoarecii transgenici au demonstrat că supraexprimarea acestei gene este asociata cu supresia sintezei de testosteron si scaderea alimentarii cu sange a testiculelor, dar nu conduce la inversarea sexului, așa cum este descris la om. Mai mult, la pacienții cu 46, XY supraexpresia Wnt4 fenotip eterogen clinic: de la criptorhidiei izolat la organelor genitale externe feminine. Studiile in vitro au arătat că reducerea Wnt4 steroidogeneză dominând SF-1 mediată de transcriere. Wnt4 exprimate în ovare și identificat ca fiind un semnal important al determinării ovarelor. Expresia Wnt4 ovare previne migrarea steroid (androgen) celule -producatoare in ovar, inhiba dezvoltarea vaselor sanguine specifice testiculare (vas coelomic), este foarte important pentru dezvoltarea conductei Mullerian și conservarea celulelor germinale. La șoareci femele, cu o mutatie nul Wnt4 determinat celulele hipoplazie și germeni Mullerian, dar a observat dezvoltarea canalului Wolffian datorita secretiei de androgeni celule producătoare de steroizi ovarieni. Wnt4 este, de asemenea, necesară pentru dezvoltarea normală a pochki- mouse-ului cu mutații nule Wnt4 mor la scurt timp după naștere, de la insuficienta renala.
Literatura de specialitate descrie o femeie cu un genotip 46, XX și structuri lipsa dezvoltare a canalului Mullerian (sindrom atipic Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser), care a avut o pierdere de mutatie functiei genei in Wnt4. fenotip său a fost similar cu cel descris la soareci, cu o mutatie Scrierii. Pacientul a avut agenezie renală unilaterală și semne de hiperandrogenism, manifesta acnee severa care au nevoie de terapie anti-androgeni. Conducta de dezvoltare Wolffian nu a fost determinată. Cu toate acestea, examinarea unui grup mare de femei cu sindrom de Mayer-Rokitansky Wnt4 nu au relevat mutații.
Cresterea dovezi sugereaza ca multe gene responsabile pentru ovare dezvoltare yaichnikov- nu sunt formate prin „default“ mod. Gena care codifică Follistatinul probabil acționează similar cu Wnt4 in ovare organogeneză. FoxL2 este presupus factor de transcriere care soareci postnatale inhiba expresia genelor in testicule, responsabil pentru diferențierea de tip masculin. mutații FoxL2 duc la transformarea etajul XX în „capra ciut“ și mutațiile FOXL2 la femeile afectate cu cariotip 46, XX duce la o perturbare a functiei ovariene, cu sau fără blepharophimosis el.