Înțelegerea modernă a mecanismului de reglementare a eritropoiezei

Structura și metabolismul proprietățile de bază ale eritropoietinei

Video: psihologie socială. Gustave Le Bon și psihologia maselor

Un rol deosebit în activitatea biologică a EPO aparține acidului sialic, care este un rest terminal din oligozaharidele legat ca o grupare prostetică a lanțului polipeptidic al moleculei hormonului. După îndepărtarea acidului sialic cu sialidază (neuraminidaza) conduce la formarea desializirovannogo EPO. Desializirovanny sau asialo-EPO pierde activitatea biologică in vivo, dar nu-și pierde în vitro. Acidul sialic în molecula EPO sau a transporta o funcție protectoare, împiedicând inactivarea sau excreția hormonului.

Sintetizat în rinichi (sau extrarenale) EPO intră în circulația sângelui, este utilizată de către celule care poartă pe suprafața EPO-R și supus la inactivarea și îndepărtarea plasmei.

Catabolismul EPO în ficat, care este locul de clivaj și îndepărtarea plasmei glico-proteine ​​din circulație. In laborator J. Fisher au fost obținute dovezi convingătoare mecanismului enzimatic al inactivării EPO, care este asociat cu ficatul E-lizozomi. Mecanismul de degajare a EPO din circulație nu este clar. Aparent, este similar cu mecanismul de îndepărtare din sânge și alte hormon glicoproteic circulant legat cu desializatsiey. Studii folosind izolat din ficat de șobolan perfuzat au arătat că EPO desializirovanny rapid eliminată din mediul de perfuzie, în timp ce intact EPO - mult mai lent.

Concentrația normală de EPO în serul sanguin variază între 5 și până la 30 UI / L și este suficientă pentru a menține valorile hemoglobinei în intervalul 120-160 g / l. ser titru EPO poate ajunge la 10000 UI / litru sau mai mult, hipoxie severă.

receptor de eritropoietină

Interacțiunea EPO cu celule eritropoetinchuvstvitelnymi (ECHK) se realizează prin interacțiunea cu un receptor specific pe membrana exterioara ECHK - receptorul eritropoietinei (EPO-R). Uman EPO-R a fost donată în 1990, la 15 ani după ligandul său - EPO. EPO-R aparține unei mari familii de receptori de citokine de tip I: pentru IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Majoritatea receptorilor pentru hormonii polipeptidici incluzând EPO-R, situate pe membrana externă a celulei. In ultimii ani, acești receptori au fost găsite în formă de izoforme solubile. EPO-R este o proteină cu lanț unic care constă din 484 aminoacizi cu o greutate moleculară de 56-57 kDa.

Video: Seminar "H.Spotnitsa psihanaliza modernă. abordarea neurobiologice", Chuprov MG

molecula de EPO-R include extracelular, transmembranar și porțiunile citoplasmatice. porțiune distală 8 include o funcțională resturi de tirozină necesare pentru transducția semnalului prin unele kinazei. Interacțiunea EPO cu EPO-R pornește Jak2 - mecanism de transductie a semnalului-STAT5, care este o majoră și determină proliferarea, diferențierea și maturarea celulelor progenitoare eritroide față de eritrocite mature. Timpul necesar pentru transformarea celulelor eritroide formatoare de colonii în reticulocitului este de aproximativ 7 zile și 4-6 diviziuni celulare consecutive. reticulocitoză semnificativă apare la 3-4 zile după creșterea în ser EPO.

Rolul important al EPO-R prezentat la șoareci care nu exprimă acest receptor. Ca eritropoezei rezultat se termină în etapa eritroide unitate formatoare de colonii și nu există nici o formare de eritrocite. Acest experiment a demonstrat necesitatea absolută a EPO-R pentru eritropoieză eficace.

Locul de educație eritropoietina

Locul principal de formare a EPO sunt rinichii. Cu toate acestea, viața postnatale embrionară și timpurie a EPO este produsă în principal în ficat. producția de EPO renală „activată“ într-o perioadă ulterioară de între 2-4 săptămâni. Perioada neonatală și atinge un vârf în a 5-a săptămână. O creștere progresivă în producerea EPO renal dezactiveaza hormonului formarea in ficat, care este produs doar 10% din EPO uman adult.

cercetare AD Pavlova comportat bine inainte de detectarea exprimării genei EPO și determinarea EPO ARNm în omogenate de țesut și hibridizare in situ a probelor histologice, a permis să concluzioneze că formarea EPO are loc prin sinteza de novo a hormonului în rinichi. In aceste experimente, sa demonstrat că producția de EPO ca răspuns la stimulul hipoxic însoțită de sinteza crescută a clasei ARN, care include mARN. Pe baza acestor fapte, sa concluzionat că formarea EPO în rinichi - o sinteza ADN-dependentă a hormonului pe poliribozomilor care cuprinde în mod evident, mecanismul dezinhibare de ARN specific pentru EPO biogeneza.

Există date privind sinteza EPO în nervos, sistemului de reproducere, piele și alte organe și țesuturi ale corpului. Cu toate acestea, rolul site-urile extrarenale în modularea producției de EPO renală nu este dovedită în prezent.

Influența diferiților factori asupra producției de eritropoietină

Sistemul nervos simpatic este implicat în mod clar în reglarea eritropoetic eritropoiezei sub stres. Astfel, sportivi la sarcini ridicate de stres fizic, activarea sistemului nervos simpatic poate provoca o creștere semnificativă a nivelului de EPO în plasmă.

Efectul cel mai pronunțat asupra eritropoiezei posedă hormoni hipofiza, tiroida, suprarenale și gonade. Au fost identificate Mecanismele de acțiune ale acestor hormoni, dar includ astfel de efecte ca metabolismul alter si tesutul are nevoie O₂ sau modulează interacțiunea EPO cu celulele țintă. Secreție crescută sau introducerea unor hormoni poate determina dezvoltarea policitemie secundare datorită producției excesive de EPO. Pe de altă parte, când insuficiența endocrină și secreția redusă a acestor hormoni dezvoltat anemie, care pot fi cauzate de o producție redusă de EPO. anemie în insuficiența endocrine (cu excepția insuficienței ovariene) este răspunsul adecvat la reducerea nevoia organismului de oxigen.

Introducere corticotropinei, tirotropina și creșterea hormonului șobolanii hipofizosectomizați provoca o stimulare semnificativă a eritropoiezei măsurată prin încorporarea 59Fe în eritrocite. Deoarece ser anti-EPO blochează complet efectul eritropoietic hormonilor hipofizari, putem concluziona că este asociat cu formarea de EPO.

Măsurarea nivelurilor de EPO la pacienți hipotiroidieni și hipertiroidieni folosind un sistem ELISA foarte sensibil (ELISA) a arătat că nivelurile serice ale EPO au fost semnificativ mai mare la pacienții hipertiroidieni. Deși efectul de stimulare al hormonilor tiroidieni asupra eritropoiezei prin acțiunea lor metabolice, calorii-gena nu poate fi exclusă, un număr de cercetători cred că hormonii tiroidieni crește producția de EPO și eritropoezei mod în primul rând nekalorigennym.

Adrenalectomia la animale experimentale și hipofuncție corticosuprarenală la pacienții cu boala Addison sunt însoțite de, pe de o parte, dezvoltarea de anemie moderată, care este corectată prin terapia cu corticosteroizi de inlocuire.

Video: Cultura

Introducerea glucocorticoizilor animalelor intacte este atât un efect stimulator și inhibitor asupra eritropoiezei, în funcție de doza selectată și durata cursului, deși o corelație clară nu a fost găsită între doză și efect. În studiile efectuate de EF Morschakova et al., A fost o corelație directă între doza de dexametazonă administrată la animale de laborator, precum și o creștere a producției de EPO.

Androgenii stimulează și estrogeni inhibă eritropoieza. Efectul stimulator al androgenilor asupra eritropoiezei observate în mod clar atunci când se utilizează doze farmacologice mari. Această proprietate de testosteron și a metaboliților săi activitatea eritropoietice este bine cunoscută în practica clinică, iar terapia androgenică a fost folosit în boli cum ar fi bolile renale cronice însoțite de anemie și anemie aplastică. In contrast, androgeni, estrogeni exercita un efect inhibitor asupra eritropoiezei. Introducerea de animale mari de doze farmacologice de estrogeni determină apariția anemiei moderate sau severe. Dozele fiziologice de estradiol și alți estrogeni au de asemenea un efect inhibitor asupra eritropoiezei la șobolani masculi. Estrogenii reduc, de asemenea, stimularea eritropoiezei induse de exogene EPO, iar acesta din urmă, la rândul său, reduce inhibarea eritropoiezei indusă de estrogen. Y. Ikeda și colab. (2012) au arătat că estrogenii induc GPR30 - exprimarea VMRb dependentă de ARNm hepcidin in celulele hepatice. Acest mecanism are efectul estrogenilor asupra metabolismului fierului, potrivit autorilor, explică acumularea de fier in organism, atunci când estrogendefitsitnyh state, de exemplu, la femeile aflate la menopauza.

citokine pro-inflamatorii, cum ar fi TNF și TRF- infrastruc-, au un efect inhibitor asupra eritropoiezei.

Funcția biologică a eritropoietinei Nonerythropoietic

În condiții fiziologice, nivelul normal al producției de EPO sprijină formarea de până la 2 x 1011 eritrocite mature pe zi. De-a lungul ultimilor 10 de ani, a constatat că, în plus față de funcția sa primară - stimularea eritropoiezei - EPO realizează o serie de funcții fiziologice importante, care nu sunt legate de eritropoieza. EPO și EPO-R în primul trimestru de celule parenchimatoase gasite in ficat si in celulele interstițiale ale tubulilor proximale ale rinichilor, retinei si cortexul adrenal fetal. Datele privind sinteza EPO în sistemul nervos și reproductiv. În țesuturile acestor sisteme există paracrin și / sau sistem autocrin al hormonului care nu depind de sistemul endocrin (rinichi [ficat] - KM) sistem EPO. In sistemul nervos central, producătorul principal al EPO sunt astrocite. EPO produsă de acestea se leagă la EPO-R, localizată pe neuronii creierului (sistem paracrine) și le protejează împotriva deteriorării diferitelor tipuri. Hipoxia crește în mod semnificativ nivelul de EPO și EPO ARNm în rinichi și creier. Cu toate acestea, nivelurile de ser EPO și renal EPO ARNm a fost rapid redusă, în ciuda hipoxia în curs de desfășurare.

EPO-R găsite în celulele membranei sinoviale a articulațiilor la pacienți cu artrită reumatoidă. Detectarea EPO și EPO-R asupra celulelor epiteliale glandulare in endometrioza permis S. Matsuzaki și colab. pentru a trage o concluzie asupra rolului posibil al EPO în fiziopatologia acestei boli.

EPO-R au fost detectate pe suprafata celulelor canceroase. Pe viitor, aceste date au format baza pentru declarațiile unor autori despre posibilul efect al rhEPO asupra creșterii tumorii și justificarea efectelor adverse ale terapiei rhEPO obținute în mai multe studii clinice. Cu toate acestea, analiza probelor literare contemporane sugerează că EPO-R asupra celulelor canceroase concentratie de zece ori mai mici decât în ​​eritroidă. In plus, ele sunt non-funcționale și foarte probabil nespecifică pentru EPO. Folosind procedura anticorpilor monoclonali, S. Elliot și colab. (2011) a găsit EPO-R pe suprafața celulelor normale și maligne ale sân, plămân, colon, laringe, limba si piele. Meta-analiza J. Vansteenkiste și colab. (2012) au arătat că preparatele rhEPO reduce necesarul de transfuzii, fără a crește mortalitatea.