Aplicare capabilități de terapie heparinelor cu greutate moleculară mică în cardiologie

rezumat
Articolul discută mecanismele de acțiune a heparinelor cu greutate nizkoymolekulyarnoy sau greutate moleculară mică (LMWH), otlichiyaot heparina nefracționată și HMMM farmacocinetica lor problemybezopasnosti și de control în timpul terapiei cu heparină. În dokazatelnoymeditsiny context, autorul discută diverse aspecte primeneniyaNMG in cardiologie in sindroame coronariene acute (angină instabilă și infarct miocardic fără a schimba zubtsaQ) și pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase profunde și artera tromboembolizmalegochnoy. Eficacitatea HGMM și siguranței obsuzhdayutsyaaspekty și durata optimă a tratamentului cu heparină.

Potențialurilor folosind greutate moleculară mică heparine în cardiologieE.P.Panchenko
A.L. Myasnikov Institutul de Cercetare a Complexului CardiologyRussian cardiologice științifică, RF Ministryof Sănătate Publicărezumat
Articolul se referă la acțiunea mechanismsof de heparină cu greutate moleculară mică (LMWH), heparina lor differencesfrom non-fracționat, farmacocinetica HMMM și siguranța problemsof și control în terapia cu heparină.
Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi, autorul consideră diverse aspecte ale aplicării HGMM în therapeuticsclinic în sindroame coronariene acute (angină instabilă și infarct non-Qmyocardial) și pentru prevenirea și tratamentul trombozei deepvenous și tromboembolism pulmonar. HGMM efficacyof este prezentat și aspectele privind siguranța și optimă durationof terapia cu heparină sunt în discuție.

Nizkoymolekulyarnoy heparine sau greutate moleculară mică (LMWH) yavlyayutsyafragmentami heparina nefracționată (UFH), putemhimicheskoy obținut sau depolimerizarea enzimatică, constituie primerno1 / 3 din dimensiunea moleculei. Greutatea moleculară a HMMM medii daltoni sostavlyaet4000-5000 [31]. Reducerea dimensiunii moleculei HNF rezultatiruetsyav schimba proprietățile anticoagulante, biodisponibilitatea, efectul farmacocinetic asupra trombocitelor. Ca HNF, HGMM, legarea de ATIII, aceasta contribuie la deschiderea unui centru de reactiv, care factor suficient de dlyainaktivatsii Ha-coagulare. Cu toate acestea, reziduurile de lungime tsepochkisaharnyh suficient de LMWH pentru a contacta cu un alt trombinom.Poetomu HGMM, spre deosebire de HNF au de preferință un anticorp anti-Xa-faktoromaktivnosti (Fig. 9, capitolul 2). Valoare: anti-trombina / y anti-Xa-faktoraktivnosti este 1/1 cu UFH și HGMM au diferit de 1 / 1,5 până la 1/4.
Reducerea greutății moleculare a LMWH au caracteristici farmacocinetice uluchsheniyuego contribuie [30,31]. Mai întâi de toate NMGmenee "hulpav"Decât heparina, se leaga de proteinele plasmatice, chtoobespechivaet mai bună biodisponibilitate a dozelor sale mici și bystruyuvsasyvaemost din depozit subcutanat. HGMM pierde celulele endoteliale capacitatea de svyazyvatsyas sale, oferind un timp de înjumătățire mai mare de plasmă. HGMM nu se leagă de macrofage, cu toate acestea din organizmavyvoditsya în rinichi, ceea ce poate duce la concentrarea uvelicheniyuego în sângele pacienților cu nedostatochnostyu.NMG renală cronică are o afinitate mai scăzută pentru factorul de fond Villebranta care sposobstvuetumensheniyu efectul său asupra trombocitelor și dezvoltarea trombocitopenie și, prin urmare, , reduce frecvența hemoragică oslozhneniypri aplicării sale.
Controlul zaterapiey HGMM Ea poate fi efectuată pentru a determina anti-Xa-faktoraaktivnosti, dar acest lucru nu este obligatoriu. Înainte de medic HGMM nachalomterapii trebuie să determine numărul de trombocite și să se asigure că nici o patologie a sistemului svertyvaniyakrovi prin examinarea conținutului de fibrinogen, indicatori aktivirovannogochastichnogo timpul de tromboplastină (APTT), protrombină și takzherassprosit pacient cu privire la posibile episoade de hemoragiilor din istoria bolii, în care pot fi complicate de sângerare .Dozu HGMM se calculează luând în considerare greutatea corporală a pacientului, medicamentul vvodyatv hipoderm stomac la fiecare 12 ore.
Cunoscute mnozhestvoNMG: enoxaparină sodică (Clexane, LOVENOX) nadroparinkaltsievaya sare (fraksiparin), sare de sodiu dalteparina (Fragmin), sare de sodiu Reviparină (klivarin) sandoparin (mono-emboleks), sare de sodiu tinzaparin (logiparin, Innohep) ardeparină natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). Primele patru dintre ei au semnat în țara noastră. În ciuda faptului că toate aceste preparatyotnosyatsya la aceeași familie de HGMM, acestea diferă de proprietățile fiecărui drugapo fizico-chimice, biologice și farmacocinetice, datorită tehnologiei lor de producție diferite.
Mecanismul de acțiune al HGMM asociate cu preimuschestvennoyinaktivatsiey factor Ha-coagulare, adică kaskadakoagulyatsii în etapa anterioară formării de trombină - un sânge cheie fermentasvertyvaniya. Prin urmare, utilizarea HGMM în situații soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey cascada de coagulare, se pare justificată.
Pana in prezent, eficacitatea clinică a HGMM cu medicina tochkizreniya construit pe elementele prezentate sindroame coronariene acute prilechenii (instabilă stenokardiyai miocardic miocard infarct, fără dinte Q), și, de asemenea, în tratamentul și profilaktiketrombozov tromboză venoasă profundă (TVP) și ramuri tromboembolism ale arterei pulmonare (embolism pulmonar ).
sindroame coronariene acuteStudiile efectuate de Telford și Wilson (1981), Therouxi și colab. (1988, 1993) au arătat că administrarea intravenoasă de heparină nefracționată (cu o creștere a aPTT 1.5-2 ori de normale), comparativ cu platsebodostoverno reduce incidența infarctului miocardic, lecheniyustenokardii refractar si deces cardiovasculare la pacienții cu nestabilnoystenokardiey (NA).
Studiul principal issledovaniyapo eficacitatea LMWH in tratarea SCA au fost organizovanyposle primirea UFH dovada eficientei, cu toate acestea izvestnovsego 2 de studiu cu grupul placebo sau sravneniyabez heparina (Gurfinkel și colab., 1995 și FRISC, 1996), arată avantajele nadroparinei și Dalteparină prisravnenii cu placebo în ceea ce privește frecvența de infarct miocardic, sosudistoysmerti inima si nevoia de revascularizare la pacienții NS.Rezultaty meta-analiza a studiilor disponibile pe effektivnostiNFG și LMWH în ceea ce privește MI și moartea cardiovasculară în sravneniis placebo la pacienții cu UA și postinfarct, fără Q, Eikelboom realizat și publicat în revista soavt.i "lanțetă" în iunie 2000, beneficiază de heparină podtverdilibezuslovnuyu - utilizarea scurte (de până la 7 zile), desigur, heparina pe fondul de aspirina cu 50% reduce incidenta nefatalnogoIM si moartea, care rezultă în prevenirea acestor 29 epizodovna 1000 pacienți tratați.
Întrebarea importantă este dacă HGMM cu HNF preimuschestvapered au în tratamentul HC și a avut non-Q? La segodnyashniyden în UA și MI, fără Q, comparativ cu HNF trei HGMM: dalteparinei (issledovanieFRIC, 1997), nadroparinei (cercetare FRAXIS, 1998) și enoxaparină (studiul ESSENCE, în 1997 și TIMI 11B, 1999). Toate issledovaniyahv ca obiective evaluat frecventa astfel de evenimente moarte kakserdechno-vasculare, MI, angina recurenta. În plus față de cele de mai sus obiective issledovaniiTIMI 11B asemenea revascularizare otsenivalaspotrebnost urgent și în issledovaniiFRAXIS - frecvența tratamentului anginei refractare.
Studiile au arătat că dalteparinei și nadroparinei sravnimypo efectele lor cu HNF. In studiul enoxaparina au fost poluchenyrezultaty, indicând prezența unora dintre beneficiile HNF comparisonwith - în studiul plămădit în grupul enoxaparina de comparisonwith HNF reduce cantitatea de evenimente, cum ar fi moartea, MI, si recurente zi stenokardiik 14 a fost de 16,2%, iar în studiul TIMI 11B summarnoesnizhenie rata de deces, infarct miocardic și nevoia de AKIII în aceeași sroki- 14,9%. Combinat meta-analiza a două studii posvyaschennyhenoksaparinu (ESSENCE și TIMI 11B), realizat în 1999, incidența obnaruzhilsnizhenie complicațiilor cardiovasculare în grupul enoksaparinapo comparativ cu UFH 20%.
Cu toate acestea, rezultatele unei mai mari studii meta-obedinivshego5 (12 171 pacienți), care a comparat trei LMWH (enoxaparina, nadroparinei, dalteparin) și HNF în UA și MI fără Q, au fost mai puțin impresionant - LMWH doar 12% (p = 0, 34), comparativ cu HNF a redus incidența deceselor și a infarctului miocardic. Border podostovernosti avantaje HNF LMWH înainte de a manifesta numai în otnosheniivliyaniya angina recurentă - reducerea a fost de 16% (p = 0,05). Diferențele în incidența obnaruzhenotakzhe revascularizare miocardică nu a fost.
În ciuda faptului că cercetarea FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B au fost problema posvyaschenyodnomu - a comparat eficacitatea HNF și HGMM, au imeliotlichiya de design. Mai întâi calendarul inițierea terapiei prin momentaposlednego angina - in studiu cu dalteparin (FRIC) a fost de 72 de ore, iar în restul de 24 de ore diferea de severitate issledovaniyai pacienti ACS, proporția de pacienți cu IM fără Q în issledovaniyahFRIC / FRAXIS / ESSENCE /. TIMI 11B a fost de 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, în studiile FRAXIS și TIMI 11B utilizate pe lângă podkozhnogovvedeniya suplimentare privklyuchenii bolus LMWH in studiu. Diferentele de studiu de proiectare sozdaetopredelennye dificultate în evaluarea rezultatelor meta-analiză.
frecvență "mare" complicații hemoragice (gemorragicheskieinsulty viața în pericol sângerare cerut hirurgicheskogovmeshatelstva, transfuzii de sânge sau a cauzat decesul pacientului), în timpul tratamentului cu HGMM este mai mică decât frecvența cu terapia HNF, cu toate acestea, "mic"sau pacientul nu este hemoragia în pericol viața (echimoze și echimoze la locurile de injectare, episoade micro- și hematurie brut, krovotecheniyaiz gingival, nazală, și altele asemenea) folosind HGMM apar chasche.NMG diferă în frecvență "mic" Hemoragia: frecventa terapiei dalteparinomih, conform studiilor este de 3,1% IFRIC, enoxaparina priterapii frecvența acestora și mai sus, conform ESSENCE, za30 zile de urmarire a fost de 11,9%, iar conform TIMI 11B, după 8 zile de observație - 9, 1% față de 2,5% în grupul UFH.
Cât timp am nevoie pentru a utiliza HGMM în UA și fără MI Q?Analiza cele mai multe studii nu au confirmat beneficiile pe termen lung (mai mult de 5-7 zile) tratament cu HGMM. Studiul FRAXIS prodlenieterapii la 14 zile nu a reduce incidenta complicatiilor cardiovasculare, precum si pe termen mai lung (până la 43-45 zile) terapia enoxaparina (TIMI 11B) și dalteparin (FRIC). Cu toate acestea, așa cum se arată studiul prakticheskivse, o creștere în perioada de frecventa soprovozhdaetsyauvelicheniem heparina de complicații hemoragice, inclusiv"mare".
Care dintre beneficiile NMGimeet în tratamentul UA și fără MI Q? În prezent, vremyamotivirovannogo răspuns la această întrebare nu este, care este asociat cu otsutstviemspetsialno studii proiectate comparativ razlichnyhNMG. Disponibil pentru studii de analiză au diferențe în proiectarea, caracterizarea a inclus pacienți, regimul de dozare de HGMM, HGMM dlitelnostiterapii, care nu le permite să utilizeze rezultatele pentru HGMM sravneniyarazlichnyh. În plus, HGMM diferă în antikoagulyantnymsvoystvam lor.
Astfel, HGMM a arătat nu mai puțin de HNF effektivnostv reducerea riscului de deces și infarct miocardic la pacienții cu infarct miocardic fără Q NSi. Avantajele HGMM cu HNF instalat otnosheniirazvitiya anginei recurente la pacientii cu risc ridicat. Dlitelnostlecheniya NMG poate fi limitată la 7 zile, o creștere a dlitelnostilecheniya poate fi justificată cu angină recurentă în exploatație revaskulyarizatsiimiokarda sluchaenevozmozhnosti sau o procedură de așteptare. HGMM, spre deosebire de HNF injectat subcutanat, astfel încât acestea să udobnydlya pacient și de personal, nu necesită laboratornogokontrolya speciale și ajustarea dozelor în timpul tratamentului. Cu toate acestea, datele krupnyhissledovany relativă relație preț / performanță în HNF iNMG încă.

Tratamentul și prevenirea ramurilor trombozovglubokih tromboembolismului venos

artera pulmonară Frecventa obnaruzheniyaTGV, potrivit consens internațional pentru prevenirea TVP Italia este de 56% din accident vascular cerebral, infarct miocardic, 22% și 17% la profilul zabolevaniyahobscheterapevticheskogo. Incidența TVP asociate cu vârsta, la pacienții cu profilul terapeutic de peste 65 de ani de frecvența sostavlyaet9%.
Dezvoltarea factorilor uvelichivayuschimrisk de TVP si PE, prezenta obezitatii includ pacient, neoplasme maligne, episoade de vanamneze tromboză venoasă, prezența varicelor membrelor inferioare, sarcina, tratamentul cu estrogeni, contraceptive orale și trombofilie -patologiyu din hemostaza. Medicul ar trebui să fie suspectat eveniment trombofiliyuv de pacienți cu vârste sub 50 de ani de repetate besprichinnyhtromboemboly, mai ales atunci când există un istoric familial de TVP si TELA.V aceste cazuri, tulburări congenitale ale sistemului de coagulare krovimogut fi asociat cu deficit de antitrombină III, proteina C, S, plasminogenul, rezistența la proteină activată C (mutatsiyaarginina-506 în factorul V crește rezistența acesteia la aktivirovannomuproteinu C) sau titru mare hiperhomocistinemia antitelk cardiolipina.
Întrebări profilaktikiTGV și embolie pulmonară asociată din inpatients medicale, în ceea ce privește dovezi medicale, a studiat într-o măsură mai mică decât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale chirurgicale.
Până de curând vremenibyli sunt studii unice, care au încercat să izuchitrol heparina în prevenirea TVP si PE in terapevticheskihbolnyh internat in spital.
În 1982 byliopublikovany rezultatele studiului organizat în Israel în 1358 a inclus pacienți cu afecțiuni medicale cu vârsta peste 40 de ani internați în departamentul de urgență sau în terapie palatuintensivnoy. Numirea HNF 5.000 de unități. De 2 ori o mortalitate densnizhalo cu 31%. Efectul heparinei asupra cifrelor smertnostiproyavlyalos din prima zi de tratament și a persistat protyazheniivsego durata sederii in spital (Halkin și colab., 1982).
Un randomizirovannoeissledovanie mic, dar incluzând 100 pacienți internați în svyazis insuficiență cardiacă cronică (ICC) sau vospalitelnymprotsessom în plămâni a relevat, de asemenea, o scădere de 6 ori grupul chastotyTGV heparina comparativ cu controlul. - 4 și 26%, respectiv (râgâială și colab, 1981 ).
Studiile Rezultate ryadanebolshih (Keller și colab., 1995- Harenberg și colab., 1990- Bergmann și colab., 1996) indică oportunitatea primeneniyaNMG (enoxaparină și nadroparinei) pentru prevenirea TVP si PE a diferitelor categorii de pacienți cu afecțiuni medicale.
Cu toate acestea, există studii (Gardlund B. pentru grupul de studiu heparinprophylaxis, 1996), nu a effektivnostgeparinoprofilaktiki confirma (5000 de unități. Subcutan de 2 ori pe zi) în embolie pulmonară otnosheniifatalnyh la pacienți cu infecții acute, deși embolie pulmonară în gruppegeparina era încă mai puțin.
În septembrie 1999. Am publicat rezultatele cercetării MEDENOX, kotorogobylo pentru a determina frecvența de TVP și embolie pulmonară în terapevticheskihbolnyh internat in spital, precum și eficacitatea prevenirii apariției acestora cu ajutorul enoxaparina.
În issledovaniebylo a inclus 1102 de pacienți spitalizați și nahodivshihsyav spital cel puțin 6 zile, din care nu mai mult de 3 zile napostelnom modul.
La pacienții cu ICC issledovanievoshli III și clasa IV conform cu NYHA, insuficiența acută sau hronicheskoydyhatelnoy (HDN), precum și pacienți cu febră acută reumatice, boala inflamatorie a intestinului, în combinație cu mensheymere cu unul dintre factorii de mai sus, riscul de TVP si PE.
Comparativ cu placebo, două doze au fost studiate enoksaparina- 20 și 40 mg s.c. 1 dată pe zi. Majoritatea (84%) bolnyhpoluchali heparinei de la 6 până la 14 zile. TVP a fost diagnosticat cu ajutorul"standard de aur" - flebografie bilaterală între 6 și 14-a zi de tratament, diagnosticul de embolie pulmonară documentată prin stsintigrafiilegkih, angiografie sau material autopsie.
1102 pacienți randomizați, jumătate din ele mai puțin de 2 motive imelane internării: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, boli infecțioase - 53,1%, reumatism - 9,1% intestine vospalitelnyezabolevaniya - 0.5 %. Mai mult de jumătate (66,7%) bolnyhimeli cel puțin doi factori de risc pentru TVP si PE.
TVP Frecvența și TELAk ziua 14 a fost semnificativ mai mică la pacienții poluchavshihenoksaparin 40 mg / zi și grupurile placebo, enoxaparina 20 mg, 40 mg enoxaparina, 14,9, 15,0, 5,5%, respectiv, p1-3 = 0,0002. Frecventa proximal TVP 4,9, 4,5, respectiv 1,7%, p1-3 = 0,037.
Redusă chastotyTGV / PE în grupul cu enoxaparină 40 mg, comparativ cu placebo, timp de 3 luni sohranyalosna nablyudeniya- 17,1, 17,5, respectiv 7%.
La o zi 110-lea nablyudeniyasmertnost Group 13,9, 14,7, 11,4% sootvetstvenno.Raznitsa mortalitate a fost nesigur.
frecventa Gemorragicheskihoslozhneny dintre toți pacienții tratați cu enoxaparină a fost mai mare: placebo, 20 mg enoxaparina, enoxaparină 40 mg - 8,6, respectiv 11,7, 12,6%, deși diferența a fost nesigur.
Printre 31 de cazuri de trombocitopenie au fost 14 svyazanys perioada de tratament, dintre care 8 au fost observate în grupul placebo, 4 -sa 20 mg grupa enoxaparină și 2 - în grupul de 40 mg enoxaparina. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas cu dezvoltarea episoadelor TVP / PE. În frecvență drugihpobochnyh evenimente nu au fost diferite între grupuri.Tabel. Dozele terapeutice de HGMM

MEDENOXustanovilo de studiu ca terapia enoxaparina la o doză de 40 mg pe zi, timp de 6-14 zile podkozhnona permite o reducere de 63% a riscului razvitiyaTGV / PE la pacienții cu afecțiuni medicale spitalizați. Effektprofilaktiki persistă timp de 3 luni de urmărire.
Pe baza rezultatelor studiilor disponibile disponibile privind prevenirea TVP și PE la pacienții cu afecțiuni medicale, trebuie subliniat faptul că această întrebare a fost studiat într-o măsură mai mică decât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale, din cauza eterogenitatea cercetării terapeutice patologie razlichiemdizaynov și diferitele criterii pentru diagnosticul de TVP si TELA.Tem cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiilor de mai sus, în absența prevenirii contraindicații TVP și pE și HNF cu pomoschyuNMG expedient petrece immobilizovannymbolnym terapeutice mai vechi de 75 de ani, cu CHF (III, clasa IV NYHA), HDN pe foneobostreny bolilor cronice inflamatorii pulmonare, precum si pacientii care necesita takzhedrugim terapeutice repaus la pat naprotjazhenii cel puțin 3 zile, și având cel puțin 1-2 factori riskarazvitiya TVP si PE . Ca agenți posibili geparinamozhet considerate enoxaparină 40 mg subcutanat o dată pe 1 zi nadroparinei 0,3 ml s.c. 1 dată pe zi, heparina nefracționată 5000 de unități. ori podkozhno2-3 pe zi).
Acest statemy nu sunt planificate pentru a face față problemelor în tratamentul detaliu al TVP, întuneric, cu toate acestea, conștient de o mare importanță practică a acestei probleme, trebuie subliniat faptul că utilizarea HNF în timpul 10-14 zile sposleduyuschey 3 luni tratament anticoagulant oral în bolnyhs TVP si PE a devenit rutină în practica clinică . Rasprostranenaskhema intravenoasa UFH la pacientii cu TVP: 5.000 de unitati. bolyusoms infuzie suplimentară la o rată de 1000 de unități. în 1 h. La acest skorostvvedeniya aPTT controlat de nivel, care este determinat de ore cherez6 de la începutul perfuziei, care tinde să crească indicele în 1,5-2,5raza față de valoarea inițială. Pana in prezent, heparina este osnovnymlekarstvom în tratamentul TVP.
Când se tratează TGVvozmozhno și heparina subcutanat, în special în situațiile în care este imposibil să se asigure vnutrivennuyuinfuziyu adecvată permanentă. După bolus intravenos de 5000 de unități. bolnomupodkozhno heparina se administrează într-o doză zilnică de 500 de unități. 1 kg massytela, în care doza este împărțit în jumătate și administrată la fiecare 12 ore.
După cum sa menționat deja, HGMM au anumite avantaje, în special în sposobevvedeniya subcutanat nu necesită monitorizare de laborator, și așa mai departe oțel shirokoprimenyatsya nu numai prevenirea, ci și tratamentul TVP. In 1996. a apărut o meta-analiză (Siragusa și colab., 1996), a cărui sarcină a fost de a combina cercetarea privind sravnitelnoyeffektivnosti și siguranța HGMM și heparină în bolnyhs standardul TVP si PE. Într-o meta-analiză a 13 studii, terapia razlichayuschihsyapo metodă de evaluare a rezultat a fost inclus, precum și utilizat preparatamNMG. În 3 studii, în cazul în care rezultatele sunt evaluate metoda oarbă, o meta-analiză a arătat avantaje în comparație cu HGMM standartnymgeparinom împotriva recidiva de frecvență PATE și complicații legate de moartea tyazhelyhgemorragicheskih. Cu toate acestea, nu ar trebui să uităm că scopul unei meta-analiza - identificarea anumitor tendințe, kotoryedolzhny testate în mare, în consecință splanirovannyhissledovaniyah. Doza recomandată HGMM pentru tratamentul TVP, o vedere de masă.
eficacitatea Geparinav de prevenirea si tratamentul trombozei venoase este considerată a fi stabilită.HGMM nu mai puțin eficace în prevenirea TVP decât UFH, în care"mare" complicații hemoragice sunt mai rare decât heparina standard de priispolzovanii. HGMM au un tratament preimuschestvapri de TVP. În plus, posibilitatea de administrare subcutanată NMGi nu este nevoie de laborator special kontrolyadelayut posibilă utilizarea sa în stabilirea ambulatoriu. Edinstvennymnedostatkom HGMM este costul care depășește segodnyashniyden privind costul standard de heparina.