Aspecte-Terapie noi de patogeneza insuficienței cardiace: factorul rol nekrozaopuholi

rezumatUn loc important în teoria modernă a eșecului neuroendocrine razvitiyaserdechnoy eliminat un factor de necroză tumorală (TNFo) .Povyshenie nivelul înregistrat la toți pacienții cu serdechnoynedostatochnostyu și se corelează cu severitatea bolii. Snizhenieurovnya TNFo în experimentul uluchshaetklinicheskuyu semnificativ imagine a bolii, care este dezvoltarea osnovoydlya teoretică a unei noi direcții în tratamentul insuficienței cardiace.

Noi aspecte în patogeneza insuficienței cardiace: Rolul oftumor factorul de necroză
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.rezumat
Un loc important în neuroendocrinetheory actual de dezvoltare a insuficienței cardiace este atribuit necrosisfactor tumorii (TNFo). Nivelurile crescute de TNF-oau fost raportate la toti pacientii cu insuficienta cardiaca si correlatedto severitatea bolii. Reducerea nivelului de TNFoîmbunătățit considerabil cursul clinic al bolii in experimente, care a oferit o bază teoretică pentru elaborarea unei noi terapii trendin pentru insuficienta cardiaca.

Insuficiență cardiacă (CH) - rezultatul multor boli cardiovasculare, cum ar fi natura inflamatorie și non-inflamatorii, provoca tulburări grave utilizabili pentru a reduce durata de viață a populației din țările dezvoltate [1-2]. Numai in Statele Unite sufera de insuficienta cardiaca peste 5 milioane de euro, și au un 1,5mln mare (III-IV) clasa funcțională de insuficiență cardiacă, conform klassifikatsiiNYHA. Dezvoltarea și progresia insuficienței cardiace asociate cu mecanisme raznoobraznymipatofiziologicheskimi, printre care, în atenția godyosoboe anterioare este acordată rolului de "proinflamator" citokine, în special a factorului de necroză tumorală (TNF) -o [3-10].
Tabelul 1. Rolul TNF-a în infarctul razvitiipatologii (până la [10] în propria sa modificare)

TNFo în mod normal, joaca un rol in reglarea fundamentalnuyufiziologicheskuyu imunitar, dar în unele sluchayahsposoben exercita efecte patologice, luând parte vrazvitii și progresia inflamației, microvasculare hipercoagulabilitate, hemodinamic și irosirea metabolice (cașexia) in diverse boli umane, atât de natură infecțioasă și neinfecțioasă. [11] Conform structurii TNFo- homotrimer. Biologice active sub formă solubilă membrană asociată obrazuetsyaiz după scindare așa-numita TNFo-enzimei de conversie. TNFoEa își exercită activitatea biologică după legarea la spetsificheskimimembrannymi receptorii cu greutate moleculară de 55 kD (tip I iliCD120a) și 75 kD (tipul II sau CD120b), care se referă la transmembrannymretseptoram de tip I și exprimată pe multe celule, vklyuchayakardiomiotsity și celulele endoteliale vasculare [12]. VzaimodeystvieFNO-o receptori conduce la activarea factorilor de transcripție (NF-kB, AP-1), care sunt regulatori ai genei spektramediatorov largi. Acestea includ mediatori proinflamatori takiekak interleukina (IL) -1, IL-6, prostaglandine, aktivatsiitrombotsitov de factor, factori de creștere (factorul de creștere derivat plachetar, o creștere b transformiruyuschiyfaktor) și hormoni (adrenalina) .În plus, TNFoparticipă la reglarea apoptozei (moartea controlata) a celulelor care exprimă receptor de TNF (P). In general, TNFo Acesta prezintă numeroase efecte locale sistemnyei, dintre care multe pot juca un important Rolv patologia miocardului (Tabel. 1).

Tabelul 2. Nivelul neopterin pFNOa și plL-2 la pacienți cu diferite clase funcționale ale HF (NYHA)

Tabelul 3. Relația dintre kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 și plL-2P și dezvoltarea cașexiei CH

Experimental issledovaniyaObratimoe acțiune cardiodepresive proyavlyayuscheesyanarusheniem contractilității miocardice, prodemonstrirovanoin vivo atunci când se administrează TNFo animalele de laborator [13-15] și în modelele in vitro izolirovannogoserdtsa, mușchi papilar și cardiomiocite în cultură [16-18] .FNO-oAcesta este capabil de a induce hipertrofie miocardică [19] .u șobolani cărora li timp de 2 săptămâni, a fost administrat doze mici de TNFo (Comparabil cu nivelul de TNF-a în seruri de pacienți cu insuficiență cardiacă) atenuarea razvivayutsyaprogressiruyuschee a contractilității miocardice și a mușchiului remodelirovanieserdechnoy manifestată în degradarea colagenului fibrilar, hipertrofie cardiomyocyte, dilatarea și scăderea grosimii levogozheludochka [20]. Interesant, în cazul în care effektbyl inotrop negativ complet reversibile, semne de remodelare miocardică sohranyalisposle oprirea perfuziei de TNFo și dacă nu sunt eliminate vvedeniispetsificheskogo inhibitor TNF. Se crede că acțiunea TNFo remodelarea miokardamozhet fi asociată cu activarea metaloproteinazelor indutsiruyuschihrazrushenie matrice de colagen fibrilar [21] și induktsieyekspressii tip receptorilor angiotensinei II I pe fibroblaste cardiace [22].
De interes particular sunt datele care efectele patologice ale TNFo poate fi legată a fost observată exprimarea locală în fenomenul miokarde.Etot în stadiile acute și cronice eksperimentalnogovirusnogo miocardită la șoareci [23]. Cand au studiat mysheybylo transgenic a constatat că supraexpresia exprimat TNF-a miocardic conduce rapid rezultatul kletalnomu și este însoțită de o interstitsialnoyinfiltratsiey masivă și miocardic edem asemănător sepsis înfrângere serdtsapri. Șoarecii supraexpresia TNF moderato dezvoltarea de patologie miocard similar cu chelovekai caracterizat prin aceea DCM cardiomiocitelor hipertrofie, dilatarea ventriculară, infiltrarea interstițială, fibroza, apoptoza cardiomiocitelor, scăderea fracției de ejecție, scăderea răspunsului la b₁-adrenergicheskiestimuly, factor supraexpresia natriuretic de sânge (ANF), în țesutul ventricular și scăderea supraviețuirii animalelor [24-26] .Primechatelno că dezvoltarea acestor narusheniynablyudalos patologice pe fondul infiltrație inflamatorie serdechnoymyshtsy minime. Prin urmare, componenta inflamatorie nu este TNF locală supraexprimat obyazatelnymusloviem-o,ceea ce duce la disfuncție și remodelare miocardică. Aceste dannyemogut fi de o importanță deosebită pentru decriptarea patogeneza mehanizmovrazvitiya și progresia HF în cardiomiopatie dilatativă (DCM), într-un om, care este adesea detectată doar minimalnayavospalitelnaya infiltrare.

Studiul clinic din 1990 B.Levine et al. [27] nivelurile creșterea vpervyevyyavili serice ale TNFo la pacienții cu insuficiență cardiacă severă și vyskazalipredpolozhenie privind participarea acestei citokine la dezvoltarea sindromului kardialnoykaheksii. Mai târziu a fost confirmat și de alți autori [28-32]. Potrivit multor cercetători, creșterea TNF syvorotochnogourovnyaoAceasta a observat cu septic și miocardite virale [33], și niciodată, asociată atât cu DCM și cu boală cardiacă ischemică și în majoritatea cazurilor, se corelează cu clasa funcțională a insuficienței cardiace [32, 34-42]. Reducerea concentrației de TNFo în timpul tratamentului assotsiiruetsyas ameliorare clinică și o creștere constantă a acestuia - durata sumensheniem vieții pacienților [41]. Mai mult, în serul pacienților cu insuficiență cardiacă, o creștere a solubila (p) TNFo-P de tip I (55 Kd) și tip II (75Kd) [32, 35-41], cu hipernatremie corelat, fraktsiivybrosa și scăderea indicelui cardiac, presiunea crescută în ventriculul drept, iar concentrația de norepinefrină ANF [35]. Mai mult decât atât, kardiomiotsitybolnyh cu sepsis și CH (spre deosebire de zdorovyhlyudey cardiomiocite) sunt capabile de expresia TNFo[43-49].
Dovezi suplimentare a rolului de TNFo în patogeneza HF au fost studiu poluchenypri Neopterinul - geterotsiklicheskoystabilnoy molecula cu greutate moleculară mică produsă în monocite / macrofage și celule nekotoryhdrugih în sinteza biotransformare guanozintrifosfata.Osnovnoy inductor Neopterinul - interferon (IFN) g, dar TNFo îmbunătățește în mod semnificativ stimulata de IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Formarea crescută de neopterin nablyudaetsyapri multe boli umane care implică aktivatsieykletochnogo imune [50, 51], de obicei se corelează cu urovnemFNO-o sau pFNO-P [52]. Conform datelor noastre, la pacienții cu CMD corelație semnificativă observată între urovnemneopterina și IFN-g [53]. Rezultatele noastre [54] și drugihavtorov datelor [42, 54] indică o creștere a concentrației neopterinav pacientii cu insuficienta cardiaca de ser sanguin, corelând cu CH dezvoltare funktsionalnymklassom și cașexia (tab. 2 și 3). Mai mult, otmechenakorrelyatsiya între concentrația de neopterin și pFNO-o-P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО-o și neopterină în HF.
mecanismelor patogenetice care stau la baza osnoveFNO-o-infarct indutsiruemoypatologii, sunt foarte diverse. Se poate bytsvyazan cu activitate sinergică a TNFo și alte citokine (IL-1b, IL-6 și IFN-g) în ceea ce privește ekspressiitak numita formă inductibilă a sintazei oxidului nitric (NOS₂) In cardiomiocite și celulele endoteliale ale infarctului microvessels [46, 47, 55-62]. Oxidul nitric și obrazuyuschiysyav produs toxic în timpul interacțiunii de oxid nitric și anion superoxid, peroxynitrite, au capacitatea de a reduce semnificativ sokratitelnuyusposobnost infarctului [62, 63]. TNFo-Expresia dependentă de NOS₂în celulele endoteliale și musculare netede ale peretelui vascular, scăderea expresiei sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" Formele oxid ortosimpaticheskoy azotai și activarea sistemelor renină-angiotensină sunt esențiale în dezvoltarea unui alt proyavleniyaSN caracteristic - reducerea intoleranței exercițiu. Ultimele svyazyvayuts slăbirea dilatarea vasculare ca raspuns la stimuli fiziologici, rezistenta redusa si rezistenta si creste skeletnoymuskulatury catabolism [36, 64-67].
Ca un mecanism fundamental veduschegok deteriorarea permanentă a contractilității miocardice vreodată, considerat apoptoza cardiomiocitelor [68]. Este stabilit că inducerea de oxid nitric ca răspuns la TNFo asociate cu apoptoza crescută a animalelor cardiomiocite ulaboratornyh [69-73]. Este cunoscut faptul că TNF-a Acesta transmite un semnal initsiiruyuschiykletochny apoptoza prin legarea TNF-P corespunzător (55 Kd și 75 Kd), iar expresia cardiomyocytes este detectată retseptorovoboih tipuri [48]. inducerea de TNFo-apoptoza dependentă de cardiomiocite asociată cu sfingizina uvelicheniemkontsentratsii și reproduse atunci când sunt stimulate TNF-Pp tip spetsificheskimantagonistom I [69]. In plus, apoptoza kardiomiotsitovpri CH poate fi asociată cu o concentrare tsitozolnogokaltsiya creștere, formarea de radicali liberi de oxigen privhodyaschihk ischemie miocardică și hipoxie [73]. CH kardiomiotsitovpri Inducerea apoptozei a fost confirmată de studiul infarctului la pacientii stradayuschihDKMP, cardiomiopatie ischemică [74-76] și la pacienții cu insuficiență cardiacă, svyazannoys ventriculară dreaptă displazia [77]. Nesomnennyyinteres furnizează date cu privire la relația strânsă dintre TNFo și neopterin împotriva oxidului nitric și razvitiyakletochnogo apoptoza. TNFo intensifică formarea predshestvennikaneopterina metabolice - tetrahydrobiopterin care participă oxid nitric vobrazovanii [78, 79]. La rândul său, stimuliruetekspressiyu neopterin gena NOS₂si oxid nitric in celulele musculare netede vasculare, factor de transcripție NF-kB posredstvomaktivatsii [80], stimulează obrazovanieFNO-o monocite [81] și celulele musculare netede vasculare [82]. Mai mult, neopterin (cum ar fi TNF) are apoptoza celulelor sposobnostyuindutsirovat [83].
Toate datele referitoare la participarea TNFoin dezvoltarea si progresia insuficientei cardiace sunt de mare valoare practică pentru dezvoltarea unor noi abordări pentru tratamentul acestei patologii și acțiunile utochneniyamehanizmov utilizate deja farmacologice preparatov.V În prezent, există multe medicamente pentru a inhiba TNF sinteza obladayuschihsposobnostyu-oin vitro și in vivo. Medicamentele care cresc nivelele de cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoxifilină și vesnarinonă), prevenind transcripția TNFo,care inhibă acumularea intracelulară a ARNm al acestei citokine [84,85]. Thalidomide intensifică degradarea ARNm TNFo, și glucocorticoizi suprimă biosinteza TNF-a la translatie si transkriptsionnomurovnyah. Unele dintre ele (și pentoxifilina vesnarinonă) prohodyataprobatsiyu la pacienții cu insuficiență cardiacă [86, 87]. Cu toate că în ultimii ani issledovaniyahbylo se arată că vesnarinonă afectează supraviețuirea CLO [88], date referitoare la pentoxifilină, pentoxifilină mai obnadezhivayuschie.Effektivnost (400 mg / zi) a fost studiat într-un studiu controlat orb 6-mesyachnomdvoynom la 28 pacienți cu pacienții SN.V, tratat cu pentoxifilina, a existat o uvelicheniefraktsii eliberare semnificativă (de la 26,8% la 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Cu toate acestea, de interes particular este izuchenieeffektivnosti medicamente biologice noi, în special TNF ingibiruyuschihaktivnosto. Una dintre ele, care este o moleculă sostoyaschuyuiz dimer porțiunea extracelulară a TNF-75P (235 aminoacizi) și fragmentul IgG1 odnogoFc umană (232 aminoacizi) a fost nazvanieEnbrel (Etanercept). De droguri a fost creat de "Immunex". Etotpreparat asociată cu TNF activ biologicoși împiedică interacțiunea cu membrană TNF-P. Enberlrazreshen relevanță clinică în unele zabolevaniyahcheloveka, cum ar fi artrita reumatoidă la adulți și copii [90] inainte (faza I), un studiu controlat cu placebo date .po care a fost efectuat la pacienți cu IC cu niveluri crescute de TNFo ser (> 3 pg / ml) după o singură vnutrivennoyinfuzii medicament marcat scăderea simptomelor CNI scad nivelurile de TNFo 85% [91]. Într-o altă dublu-orb, controlat cu eficienta issledovaniiizuchalas a 2 doze (5 și 12 mg / m²) La 47 de pacienți cu insuficiență cardiacă III și clasele funcționale IV și fracție vybrosalevogo ventriculară mai mică de 35%. Aceasta a constatat că introducerea Enbrel (de 2 ori pe săptămână s.c.) timp de 3 luni a fost asociată cu o scădere a chetkoytendentsiey clase funcționale de HF și uluchsheniemkachestva vieții pacienților. La această doză de 12 mg / m²Acesta a fost mai eficace decât 5 mg / m²[92]. În prezent, eficacitatea Enbrel la pacienții cu insuficiență cardiacă II-Vfunktsionalnyh clase, inclusiv în ceea ce privește supraviețuirea, este planificată pentru a evalua 2 pe scară largă mnogotsentrovyhissledovaniyah pe termen lung în conformitate cu faza II / III din studii clinice: RENAISSANCE (randomized Strategia etanercept America de Nord pentru a studia Antagonistof Citokine, h = 900) și RECUPERAREA (Research in Enbrel: Cytokineantagonist în disfanction ventriculară).
Nu există nici o îndoială că în continuare issledovaniyapatogeneticheskogo valori ale TNFo în dezvoltarea insuficienței cardiace au pervostepennoeznachenie pentru metode îmbunătățite de tratament al acestei patologii.

Referințe:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi imbunatati prognosticul la pacienții cu nedostatochnostyu.M cardiacă cronică., "perspicacitate"1997, 77 p.
2. Cohn J.N. Managementul heartfaulure cronice. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. boli cardiace mechanismsof imunitar. N Engl J Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D. J., J. B. Young Mecanisme de baza incongestive insuficienta cardiaca. Recunoscând rolul proinflammatorycytokines. Chest 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. și colab. Basicmechanisms în eșec herart: ipoteza de citokine. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., boala Fuchs D. Heart si activarea sistemului imunitar. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess activează citokine și TheHeart. Cytokifactori nespecificate în altă parte și de creștere. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MEU, Belenkov YN, Fuchs J. Imunopatologie insuficiență cardiacă congestivă: roltsitokinov. Cardiologie, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. și al.The rol of factor de necroză tumorală rămâne neschimbată fiziopatologia insuficienței cardiace. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azzawy M., Hasleton P. necroză tumorală factoralpha și a sistemului cardiovascular: rolul său în boala allograftanf cardiace. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumorii necroza factor.In: Thompson A.W., er. Manualul de citokine, 3rd ed. Noua presa York.Academic, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. necroză tumorală factorligand și receptorilor familii. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Detectarea circulant factor de necroză tumorală afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumora necrosisfactor-a induce un efect bifazic asupra câini conștienți contractilityin miocardic. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. și colab. sistolică Leftventricular și disfunctionalitate dyastolic după necroză tumorală infusionof factor-o la câini conștienți. J Clin Invest 1992-1990: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D.et al. Efectele TNF-o pe [Ca2 +] și contractilității în izolat adulți iepure myocytes.Am ventriculară J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M., Pieper S. și colab. Interleukin1 și factorul de necroză tumorală inhibă miocitelor cardiace b-receptivitate adrenergici. Proc. Natl. acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al.Cellular de bază pentru efectele inotrop negative ale tumorii necrosisfactor-o in inima de mamifere pentru adulți. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. factor de necroză tumorală-o provoacă o growthresponse hipertrofică în miocitele cardiace adulți. Circulație 1997- 95: 1247-1252.
20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically concentrațiile relevante ale tumorii necrosisfactor-a promova disfuncție ventriculară stângă progresivă andremodeling la șobolani. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
21. Dollery C. M., J. D. McEwan, Henney A.M. Matrixmetalloproteinase si a bolilor cardiovasculare. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Factor de necroză tumorală alfa upregulates de tip I angiotensinII receptorii de pe fibroblaste cardiace. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression de citokine în faza cronică a șoarecilor myocarditisin virale. Circulație 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. și al.Cardiac eșec în transgenis șoarecilor cu factor-o necroza miocardică tumora exppressionof. Circulation 1998- 97: 1375-1381.
25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al., supraexpresia cardiacă specifică a factorului de necroză tumorală acauses miocardită letală la șoareci transgenici. J Card Nerespectarea 1997-3: 1117-1124.
26. T. Kubota, McTiernan C.F., Frye C.S. et al., Cardiomiopatia dilatativă la șoarecii transgenici cu specificoverexpression cardiac a factorului de necroză tumorală -a. Circ Res 1997- 81: 627-35.
27. Levine B., Kalman J., Mayer I. și colab. Nivelul elevatedcirculating al factorului de necroză tumorală la insuficiență cardiacă cronică severă. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. Sindromul de cașexie cardiacă andthe inima cașectic: prespective curent. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al., Viteza de sedimentare a hematiilor în cardiacă congestivă failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Studiul concentrației proteinei serumC-reactive în insuficiența cardiacă. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. Etal. Umorală schimbă dezechilibru anabolic / catabolice în insuficiență cardiacă cronică și importanța lor pentru casexie cardiace Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., I. Abdulian, Dargie H.J., ShapiroD. Concentrațiile crescute de factor de necroză tumorală în "cașectică"pacienții cu insuficiență cardiacă severă chronoc. Br Heart J 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane J. Allen G. și colab. Viralmyocarditis conducând la cardiomiopatie: face citokine contributeto patogeneza? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., H. Miller Rolul de citokine inheart eșec. A.Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumorii necroza receptos solubile factor în pacienții cu variousdegrees de insuficiență cardiacă congestivă. Circulație 1995- 92: 1479-1486.
36. Katz S. D., Rao R., Berman J.W. și colab. pathophysiologicalycorrelates de creștere a factorului de necroză tumorală în ser de pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva: raport cu nitryc oxid-dependentvasodilatation în circulația antebraț. Circulație 1994- 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al.Increased citokine circulante la pacienții cu andcardiomyopathy miocardita. Br Heart J 1994- 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. și colab. producția Amiodaroneinhibits de factor de necroză tumorală a de mononuclearcells uman. Un posibil mecanism pentru efectul său în insuficiența cardiacă. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E. R., Sorensen L.C., għall J.K. et al., Rolul citokinelor în mecanismul de acțiune al amlodipinei: Laudele insuficienta cardiaca proces. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. Testa M., Yeh M., Lee P. și colab. Circulatinglevels de citokine și modulatori lor endogene în ușoară până la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa din cauza arterydisease coronariene sau hipertensiune. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. nivelurile de citokine proinflamatorii la pacienții cu depressedleft ventriculară fracție de ejecție: un raport al StudiesOf ventriculara stanga Disfunctie (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C., Beimpold H., Herold M.et al. Niveluri crescute de neopterin seric și a scăzut anioni superoxid neutrofil Producere în insuficiența cardiacă cronică nivelurile withelevated ale factorului-a de necroză tumorală. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al.The distribuția tisulară a factorului de necroză tumorală biosynthesisduring endotoxemia. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J. R. Torre-Amione G. et al. gena factorului de necroză tumorală și exprimarea proteinelor în miocardul adultfeline după administrarea de endotoxină. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. și factorul de necroza al.Tumor este exprimat în țesutul cardiac de insuficienta cardiaca pacienti cu. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Factor de necroză tumorală și oxid de azot inductibil synthasein cardiomiopatie dilatativă. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al.Inducible oxid nitric și factor de necroză tumorală a inmyocardium în cardiomiopatie dilatativă uman. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Overexpression și semnificația funcțională a factorreceptors necroză tumorală în miocard uman. Circulație 1995- 92: 1487-1493.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Tumor factor de necroză tumorală a și a factorului de necroză receptorilor rămâne neschimbată în lipsa inimii. Circulație 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., G. Weiss, Reibnegger G., WachterH. Rolul neopterinei ca monitor al sistemului imunitar celular activationin transplant, inflamatorii, infecțioase și maligne diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. D. funs Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. Importanța clinică atunci când neopterinului la zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arch. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. și colab. receptor solubil pentru factorul de necroză tumorală și mediat celular activarea sistemului imunitar neopterinas. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. et al. Tulburări ale imunității umorale în dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arch. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The activat sistemul imunitar și renină-angiotensină-aldosteronesystem în insuficiența cardiacă congestivă. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J., Levine B., Mayer L. și colab. Prognosticimportance circulant neopterin în eșec geart: evidencefor activarea monocitelor la pacienții cu cașexie cardiacă. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. și colab. Citokine-inductibile oxid nitric cynthase (iNOS) expressionin miocitele cardiace: characteridation și reglare de detectare iNOS expressionand activității iNOS în miocitele cardiace unice în vitro.J Biol Chem 1994- 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. și colab. Inducerea NO sintetazei in sobolan celule cardiace microvascularendothelial prin IL-1b și IFN-g. Am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder A.I., Radomsku M.W., ce H.J.F.et al. activități oxidului nitric în nyocardium uman. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E.et al. Exprimarea sintetazei inductibile de oxid nitric în insuficiența humanheart. Circulație 1996- 93: 1087-1094.
60. Kelly R. A., Smith T.W. Nitric oxid andnrtrovasodilatators: similaritie, diferențe, și interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., D. Panas, Catena R. și colab. Therole de oxid nitric in depresie cardiace induse de factorul-interleukina-1band necroză tumorală. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. și colab. Inducerea activității oxidului nitric synrgase prin miocitele ventriculare cytokinesin este necesară, dar nu suficientă pentru decreasemyocyte receptivitatea contractila la beta-adrenergice agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R. A., Balligand J-L., Smith T.W. Monoxid de azot și funcția cardiacă. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., kilter H., Cremers B. et al.Effects de endotoxina asupra contractilității miocardice uman involvmentof oxid nitric si peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-1070.
65. zeliș R., Flaim S.R. Alterările vasomotortone în insuficiența cardiacă congestivă. PrOH. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini D.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution atrofiei musculaturii scheletice de a exercita metabolismului muscular intoleranceand alterată în insuficiența cardiacă. Circulație 1992-1985: 1364-1373.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus citokine W.J.Pro-inflamatorii și endoteliul-dependente vasodilatationin foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.d., Romposelli J.J.et al. Infuzia de factor de necroză tumorală / cachectin produce musclecatabolism la șobolani: efectul asynergistic cu interleukina-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider M.D. Moartea ByDesign. moartea celulelor Programat în biologie cardiovaccular și disease.Circ Res 1997- 81: 137-44.
70. Krown K.A., Pagina M.T., Nguyen C. et al.Tumor factor de necroză a indus apoptoza în miocitele cardiace: a sphingolipid Afectarea cascada de semnalizare in celldeath cardiac. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. și colab. Efectele Thelethal ale oxidului nitric indus de citokine asupra myocytesare cardiace blocate de antahonism nitric oxid sintetazei sau factor transforminggrowth. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D. J., Yang Y., Aji W. și colab. Monoxid de azot induce apoptoza miocitelor cardiace adulți. Circulation1995- 92 (Suppl 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​et al. Dovezi ale cardiomiocitelor apoptozei în miocard în dogswith insuficiență cardiacă cronică. Am J Pathol 1996- 148: 1506-1512.
74. M. Tanaka, Ito H., Adachi S. și colab. Hypoxiainduces apoptoza cu expresia crescută a Fas antigenului messengerRNA în cardiomiocitele cultivate de șobolan nou-născuți. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. Narula J., Halder N., Virami R. et al.Apoptosis în miocite în insuficienta cardiaca stadiu final. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. și colab. apoptosisin inima omului lipsa. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. și colab. nivelurile ElevatedDNase I în cardiomiopatie dilatativă idiopatică umane: anindicator de apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence apoptozei în arrythmogenic ventriculară dreaptă dysplasia.N Engl J Med 335 1996-: 1190-6.
79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB și cyclohydrolaseregulate GTP producția indusă de citokine de oxid nitric prin myocytes.Am cardiac J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W. W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. și colab. Glucocorticoizii reglementa sintaza oxidului nitric (NOS2) prin inhibarea sintezei tetrahydrobiopterin și L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. etal. Neopterinul activează celulele factorului nuclear transcriprion factor-kBin smoth vascular musculare. FebsLett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., Gruener N. Neopterinul augmentationof producției factorului de necroză tumorală. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. și colab. Neopterinul-inducedtumor factor de necroza-o sinteză în mușchiul neted vascular cellsim vitro. Int. arc Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. și colab. Neopterin și 7? 8-dihydroneopterin induc apoptosisin liniei de celule epiteliale alveolare de șobolan. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., implicațiile Farmer J.A.Clinical ale factorului de necroză tumorală a inpatients antagonist cu insuficiență cardiacă congestivă. Ann Rheum Dis 1999- 58 (Suppl 1): 1103-6.
86. Bergman M. R., Holycross B. J. Pharmacologicalmodulation de miocardice factorului de necroză tumorală a phosphodiesterasainhibitore de producție. Pharmacol Exp Ther 1996- 247-54.
87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Efectele vesnarinonă asupra morbidității și mortalității în insuficiența cardiacă. Pacienti cu New Engl J Med 329 149-55 1993-.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone, un nou agent inotrop, inhibă citokinelor productionby stimulate de sânge uman de la pacienții cu insuficiență cardiacă. Circulation1994- 89: 955-8.
89. A. Feldman, Young J., Bourge R. și colab. Mechanismof a crescut de mortalitate de la vesmarinone în inima severă failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (Suppl A.): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., Candy G. și colab. Randomizedinvestigation efectelor pentoxifilină la stânga; ventricularperformance în cardiomiopatia dilatativă idiopatică. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. B. Jarvis, Faulds D. etanercept. Un reviewof ure în poliartrita reumatoidă. De droguri, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. și colab. proces Aphase I de receptor al factorului de necroză tumorală (p75), proteina de fuziune (TNPR: Fc) la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată. Circulation1997- 96 (Suppl I.): I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Rezultatele unui studiu de faza I multidoză cu receptorul necrosisfactor tumorală (p75) orotein fuziune (Etanetcept) in insuficienta cardiaca. Pacienti cu J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.