Noi medicamente în tratamentul hepatitei virale

hepatita spisokvirusnyh sa extins de-a lungul ultimilor ani. Alături de virusnymigepatitami cunoscut anterior (SH) A (HAV), B (VHB), C (HCV), D (HDV), E (HEV) byliidentifitsirovany patogeni hepatitei G, F și TTV.
In practica clinica, medicii de multe ori stalkivayutsyas VG necunoscut etiologie atunci când există o clinică HS-biohimicheskayakartina, dar markeri deja bine cunoscute ale hepatitei sunt absente.
Toate acestea, cu excepția VHB, numit ARN soderzhaschimivirusami, reprezentanții pikornovirusov familii (HAV), gepadnovirusov (HBV), flavivirusuri (HCV).
Problema principală este infektologii parenteralnyeVG VHB și printre ei, C și D. Este conectat la ele hepatita protsenthronicheskih principal, ciroza hepatica si gepatotsellyulyarnyhkartsinom primar [1-9].
După descoperirea în 1989 de HCV, cunoscut raneekak SH-A, B, a devenit clar că un procent important din toate ficat hronicheskihporazheny reprezentat VHC-infectie. In 75-80% sluchaevostry cronicizare capete HCV [10].
situație la fel de dificilă cu VHB, zabolevaemostkotorym, conform estimărilor aproximative, până la 30% SH obscheyzabolevaemosti. anual

Până în prezent, întrebarea ostaetsyadiskutabelnym privind momentul începerii tratamentului cu VHC, durata Dozy tratamentului, legalitatea tratamentului pacienților din infecția cu VHC latentnoyfaze cu transaminaze normale [19-27].
În ceea ce privește tratamentul pacienților cu virusnymgepatitom cronică (CVH) C, apoi se rezumă datele de numeroase publikatsiyotechestvennyh și autori străini, putem spune că în anii poslednie2 a existat o tendință de creștere a dozei de IFN și srokovterapii lungirea la 12-24 luni [22, 28-34].
În general, în ciuda dovezilor și protivopokazaniyak terapia cu IFN, este clar că fiecare pacient necesită individualnogopodhoda și IFN de tratament prescrise medicamente ar trebui să fie precaut justificate.
Tabel. 2 prezintă cele mai larg ispolzuemyepri preparate SH IFN.
Ca un tratament standard pentru pacientii Organization VGVsemirnaya Sanatatii recomanda alfa-2a Roferon A IFN - primul IFN, obținut prin tehnica de recombinare [35-37].
Utilizate pe scară largă native IFN (ONG"vector", Rusia), Intron A, care aparține grupului de alfa-2b-IFN.Po aparent eficacitatea acestor agenți, datorită faptului că chtop secvențe de aminoacizi cel mai similar cu chelovecheskomuIFN.
Lista IFN a propus pentru tratamentul postoyannorasshiryaetsya SH. Astfel, noi medicamente - alfaferon, rekombinantnyyalfa-2, IFN - heberon Alpha-P.
Foarte promițător preparatpeginterferon (Pegasys), care este un complex rekombinantnogoalfa-IFN-2a (Roferon A), cu polietilenglicol, ceea ce face preparatbolee rezistent la proteaze și prelungește semnificativ egoeffekt. excreție prelungită din organism datorită IFN prisutstviyupolietilenglikolya face posibilă preparata1 destinație o dată pe săptămână, în comparație cu tratamentul standard preparatamiIFN.
Tratamentul cu interferon pegilat la o doză de 180 mg vyzyvalostoyky răspuns pozitiv la 36% din 155 de pacienți cu analiza HCV.Sravnitelny anularea peginterferon-a și IFN, asociată cu intoleranța, am fost de 6 și respectiv, 5%.
Tabel 3. Eficacitatea tratamentului copiilor care suferă de hronicheskimiformami HCV, folosind diferite medicamente antivirale

Fig. 5. Eficacitatea comparativă tabletirovannoyformy tsikloferona cu VHC-infectie la persoanele dependente de droguri și fără narkoticheskoyzavisimosti

Studiu Effektivnostipeginterferona la pacienți cu ciroză virală etiologiipokazalo că eficiența sa este de 5 ori mai effektivnostroferona A. După 6 luni de la încheierea tratamentului pacienților stsirrozom hepatice primește peginterferon și Roferon A, ustoychivyyotvet observat la 29 și respectiv 6%. Anulează peginterferonși Roferon A din cauza trombocitopenie și 6 a fost de 19%, dar din cauza leucopeniei 11 și 14%. Indicatorii comuni anula preparatovsostavlyali 14 și 10%, respectiv.
Este cunoscut faptul că răspund mai bine la tratamentul cu bolnyelibo virus genotipul VHC 1b, sau un grad ridicat viremiik începutul tratamentului, și pacienții cu ciroză. Vsrednem acestea constituie 50% din așa-numitele non-răspuns la interferon pervichnyykurs pacienți [38].
Având în vedere acest fapt, precum și faptul că nu rasprostranenieinfektsii fi foarte limitată, căutare foarte aktualnymstal pentru noi medicamente antivirale care sunt eficiente în infecția lecheniiHCV.

Perspectivele terapiiKombinirovannaya terapiei combinate (CT) cu IFN ribavirinomv este acum standardul mondial in tratamentul VHC-infectie.
Foarte important, un ribavirin effektpri antiviral HCV face numai în prezența IFN (monoterapiyaribavirinom ineficientă) și previne formarea hepatitei C rezistentnostivirusa la terapia [39]. Cu toate că 20-25% dintre pacienții tratați cu ribavirină niveluri ale transaminazelor fonemonoterapii a revenit la normal, posleotmeny de droguri revine de înaltă performanță AST Altimetru.
Mecanismul de acțiune al ribavirinei este de a kontsane neclare, deși se știe că este un ingibitorominozinmonofosfatdegidrogenazy competitiv. Ribavirina reduce trifosfat vnutrikletochnyypul guanozină (GTP), care sinteza indirect soprovozhdaetsyasnizheniem ARN-ului viral. Ribavirina este izbiratelnonakaplivatsya capabil în monocite, limfocite și eritrocite vozdeystvuyatakim mod la extrahepatic-focarele infecției cu HCV.
A controlat ribavirină randomizat issledovanieKT și interferon ca pokazalouvelichenie initiala terapia VHC răspuns susținut de 2 ori. Mai mult, la pacienții cu activitate vysokoyreplikativnoy - mai mult de 3 milioane gE / ml - 10 de răspuns de frecvență constantă kratnoevozrastanie relevat în comparație cu monoterapieyIFN (41 și, respectiv 4%). Pacienții cu ARN kontsentratsieyvirusnoy scăzut - mai puțin de 3 milioane de gE / ml - predominanță a fost observată effektivnostiKT comparativ cu IFN monoterapie. frecvență constantă otvetasostavlyala 29 și 25%, respectiv [40] (fig. 1).
La pacienții cu VHC inițial niveluri ridicate viremiiudlinenie sincronizare CT de la 24 la 48 săptămâni cu 10%, mărește eficiența, în timp ce la pacienții cu niveluri scăzute de raznitsymezhdu viremie rate substanțiale de eficiență a constatat că nu a fost [41].
Când CT genotipul 1b IFN cu ribavirină techenie24-48 Weeks de 2-3 ori mai eficace decât IFN monoterapie. Upatsientov genotip 1b-24 nedelnogokursa CT poate fi suficientă în cazul urovnyaviremii inițial scăzută (mai puțin de 2 milioane de gE / ml) și la nivelul viremiei mlngE mai mult de 2 / ml necesită un curs de 48 de saptamani de CT. În alte genotipuri byvaetdostatochno curs de 24 săptămâni, indiferent de CT urovnyaviremii [42, 43].
Multe studii au fost dedicate effektivnostiKT la numirea sa ca retransmisie, după un curs monoterapiiIFN [44-47].
Aceste literatura străină svidetelstvuyuto că în timpul CT ca re folosind doze standard 1000-1200mg a fost observată intron A și ribavirină timp de 24 de săptămâni, ca răspuns constant la 16% dintre pacienții care nu răspund la un curs primar monoterapiiIFN și 52% dintre pacienții cu pacienți cu boala recurente (Figura 2). O serie de lucrări au arătat că pacienții cu genotip 1brezhe răspund la CT, iar prezența ciroză hepatică nu afectează eeeffektivnost [48].
Un alt mod de a folosi CT - sa începând cu IFN vysokihdozo și mai mult administrarea zilnică intensivă. Aceasta pozvolilodobitsya reduce HCV concentrație ARN în primele ore și zile lecheniyas dispariția ei până la sfârșitul 4-12 săptămâni de terapie, predictor yavilosblagopriyatnym al dezvoltării otvetau rezistente la 85-90% dintre pacienți [48].
Totul a conținut despre CT-infecția cu VHC preparatamiIFN și rabavirina redus la următoarea orientare vydvinutymna Congresul al 34-lea al Asociației Europene pentru Studiul Ficatului (FASL): CT prezentat în tratamentul 3 grupe de pacienți - pacienți primari cu pacienții cu hepatită C cronică, care nu răspund la primul an monoterapie IFN și bolnyhs reapariție a bolii după primul curs de IFN monoterapie. Pacienții cu boli recurente și infectați cu genotipul 1 VHC, trebuyutbolee lung aplicare 48 de saptamani RT. Pacientii neotvetivshihna curs de monoterapie primare de interferon, eficacitatea CT povyshaetsyapri administrarea zilnică prelungită de interferon și ribavirină.
Recent, încearcă dalneyshegosovershenstvovaniya CT din cauza schimbării componentelor sale.
Având în vedere faptul că CT ispolzovaanie IFtS ribavirina eficace pentru VHC-infectie, aplicarea P.Marcellin issledovalrezultaty 1000-1200 mg preparatompeginterferonom ribavirină cu o nouă doză de 180 mg de 1 săptămână, timp de 24-48 săptămâni. Na48 în săptămâna 14 (70%) din 20 de pacienți cu ARN viral în syvorotkekrovi nu a fost determinată.
Există date individuale în literatura de specialitate despre IFN ispolzovaniikombinatsii cu amantadina medicament antiviral [42] în forme HCV lecheniihronicheskih. La pacienții tratați cu amantadina IFN la 6 luni de tratament și virusologice nivel biochimic otvetasostavlyal 20-30%. Promițând este utilizarea troynoyterapii IFN + ribavirină + amantadina la pacienții care nu otvetivshihna IFN in monoterapie [49].Lamivudina. Lamivudina zarekomendovalsebya droguri ca un agent eficient pentru tratamentul infecției cu VHB cronice, a fost bine tolerat. Afisez utilizarea prelungită a lamivudinei (până la 3 ani), deoarece procentul pacienților cu răspuns susținut la lechenievozrastaet cu durata tratamentului în creștere. Naznachenielamivudina în decurs de 1 an, 2 ani și 3 promovează persistent otvetuu 16, 23 și respectiv 35% (Fig. 3). Cu toate acestea, lamivudinsposoben cauza mutații HBV. Aplicarea în techenie1 an de droguri contribuie la selectarea variantelor mutante ale virusului la 13% dintre pacienți în decurs de 2 ani - de la 39% până la 3 ani - 49% dintre pacienți.
Este important să subliniem faptul că mozhetbyt lamivudină aplicat în cazurile în care medicamentele se referă la protivopokazany.Eto interferon decompensata ciroza cu VHB-infektsiiili când intoleranța IFN se dezvoltă. Medicamentul prezinta takzhebolnym care primesc terapie imunosupresoare după transplantatsiipecheni.
Cu toate acestea, utilizarea lamivudinei în forme cronice bolnyhs HBV și HDV-infecție nu a fost eficace.
Utilizarea de medicamente pentru tratamentul IFN SA la copii este limitată din cauza fenomenelor cauzate imipobochnyh. Pentru utilizarea la copii și adolescenți spetsialnobyl dezvoltat viferon produsul intern.
Viferon este un preparat combinat care cuprinde un alfa-2 interferon recombinant (referon) și antioxidanți (acetat de tocoferol, acid ascorbic). Primenyayutv droguri supozitoare rectale, care permite prolongirovattsirkulyatsiyu IFN în ser și pentru a evita efectele secundare care apar la administrarea parenterală a IFN.
A constatat că, atunci când hepatita virală cronică la copii cu activitate proces vyrazhennoystepenyu si ficat ciroza observat ugnetenieinterferonogeneza și o reducere semnificativă a sposobnostiplazmy antioxidant sanguin [50]. Utilizarea vitaminomS alfa-tocoferol, reducând situsul activ al vitaminei E, cauzele sinergidnyyeffekt acești antioxidanți cu celule sanguine intensificare interferonogenezav.
efect sinergetic se extinde la antivirusnoedeystvie alfa-2 IFN, parte a viferona. Activitatea antivirală vozrastaetv de 10 ori.
Utilizarea combinată a medicamentelor povyshaetsohrannost hepatocitelor.
Studiile clinice pentru tratamentul de varsta viferona deteyraznogo cu DTPa- cronică,, VHC HDV-infecții care apar cu minim la grad sever de activitate a procesului, precum ciroza de etiologie virala a aratat ca posle6 curs viferonoterapii luni, la o doză de 1-2 milioane UI (3 milioane UI) pe zi, remisie primară a fost raportată la 78% patsientovs HVGB , un răspuns constant la tratament - 38% dintre pacienți, în timp ce la vremyakak HVGC - 44 și respectiv 23% (Figura 4). Dupa provedennogokursa tratarea pacientilor cu remisie prelungita la sostavlyali82 VHB și VHC% - 33%. doză 3milioane UI IFN-alfa a fost optim în HVGB de tratament, deoarece formularea povysheniedozy la 5 milioane UI nu a determinat o creștere a protsentabolnyh cu remisie. Efectele secundare sunt inektsionnyhpreparatov tipice IFN au fost detectate chiar și după primeneniiviferona prelungită [51-57].
Rezultatele studiilor preliminare și poluchennyeN.I.Kuznetsovym E.S.Romanovym, ne permit să spunem vozmozhnomprimenenii Betaleukin în tratamentul pacienților cu VHC [58]. Rekombinantnyyinterleykin Betaleukin 1-beta a fost administrat la o doză de 5 ng / kg / zi vnutrivennokapelno de 7 injecții de peste 10 zile. Issledovaniebylo efectuat pe 10 pacienți cu hepatită C și 6 pacienți cu mikstgepatitomB + C. Toți pacienții au observat o scădere a nivelelor transaminazelor, 8 din 10 pacienți HCV și 6 cu hepatită mixtă B + ARN viral C în ser a fost determinată Kroviniu.
J.Schlaak și colab. obnadezhivayuschierezultaty publicat pe utilizarea interleukina-2 în tratamentul hronicheskihform HCV. Studiul a fost efectuat pe 12 de pacienți care nu au fost anterior otvetivshihna IFN in monoterapie si tratate ca un curs repetat de interleukina-2.Okazalos că medicamentul are effektivnostyuv selectiv împotriva anumitor cvasispecii HCV [59]. Au fost raportate cazuri de interne oprimenenii interleukina-2 - ronkolejkinala pacienții cu HCV-infecție cronică.
plus de valoare la interferon ostryhi CVH este utilizarea inductorilor IFN.
Efectuat sistem de testare extinsă gruppinduktorov IFN natură diferită (tsikloferon, amiksin, neovir, ridostin) au arătat că activitatea lor antivirală in identificate anterior tselomsovpadaet activitatea IFN exogen [60].
Un avantaj important al acestor medicamente yavlyaetsyatot faptul că utilizarea lor este sintetizat sobstvennogoendogennogo IFN, care utilizează aceste medicamente mai fiziologice.
Astfel, în cazul cicloferon era metoda predlozhenapreryvistaya de administrare, care predpolagaetinduktivny mecanism de acțiune, luând în considerare biologice celulele tsiklotveta imunocompetente asupra inducerii IFN vyrabotkiendogennogo [61].
Administrarea de 2 ml soluție 12,5% tsikloferona intramuscular 1, 2, 4, 6, 8 zile la pacienții cu forme moderate HAVpokazalo eficacitatea la 82,6% dintre pacienți.
Analiza datelor obținute prin aplicarea terapiei complexe tsikloferonav curs progresiva a vdoze VHB acute cu 2 ml soluție 12,5% intramuscular cu 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13,16, 19, 21 zile-lea a relevat eficacitatea sa ca un proces de preparare preduprezhdayuschegohronizatsiyu. Monitorizarea pe termen lung a pacienților, perenesshimiostry VHB si tsikloferon tratate au arătat că hepatita cronică 2,3% sluchaevu sunt formate, în timp ce în grupul, nahodivsheysyana terapia de bază - în 11,8% din cazuri.
Utilizarea formei de injecție tsikloferonau pacienți cu HBV infecție acută a dus la concluzii cu privire la eficacitatea sa. [62] Tsikloferon a fost, de asemenea, utilizat la pacienții cu VHB și VHC hronicheskimiformami, precum și în tratamentul copiilor care suferă de HVGC. Upodrostkov cu fundal pe opiomania HCV substanță medicamentoasă activă zarekomendovalsebya agent imunomodulator ca un mod eficient [63].
Studiul Tsikloferona eficacității la copiii cu forme cronice cu HCV au aratat ca preparatvyzyvaet intarziata remisie, care este stabilită la 1-2MeS după terminarea tratamentului. Eficacitatea tratamentului copiilor cu HVGC, folosind diferite preparatovprivedena antivirale Tabel. 3 [61].
Inductorii Numirea de IFN prezentat la vysokomsoderzhanii o-sânge IFNsyvorotki. De exemplu, la copiii mai mari, pe termen lung (mai mult de 3-5 ani) suferă de HVGC, în 75% din cazuri, există un nivel ridicat deo-IFN, deci recomandabil să fie numit inductori ai IFN.
Medicamentul de alegere la acești pacienți pot byttsikloferon. La copiii mici (sub 6 ani) cu dlitelnostyubolezni mai puțin de 3 ani 90% din pokazatelia scăzut înregistrat-IFN, astfel încât acestea folosesc medicamente ratsionalnymyavlyaetsya o-IFN [61].
Ar trebui să fie considerată ca o terapie promițătoare aplicație kombinirovannyhskhem (atribuirea simultană + IFN IFN inductor) (de exemplu, viferon + tsikloferon) pentru a preveni scăparea remisiune, care se realizează într-un procent ridicat de cazuri, imediat după tratament.
S-au obținut rezultate promițătoare studiile clinice priprovedenii de noua formulare comprimat tsikloferonav tratamentul pacienților cu narkoticheskoyzavisimostyu infecție HCV suferință acută [64].
24 saptamani de terapie cicloferon tabletkahu pacientilor cu infectie cu VHC acuta conduce la normalizarea pokazateleyu biochimice 40-50% dintre persoanele dependente de droguri și 50-100% dintre pacienți fără narkoticheskoyzavisimosti. În grupul de pacienți care au primit interferon de droguri, normalizatsiyatransaminaz a fost observată numai la 13% dintre consumatorii de droguri și 33-50% dintre pacienții care nu folosesc droguri (Fig. 5). Starea de Investigații pokazateleyIFN a arătat că la pacienții care primesc tsikloferona 38% bolnyhnarkomaniey produse normalizate o-IFN și 25% dintre pacienți narkomanieyvozrosla produse g-IFN. In grupul de control al pacienților care primesc preparatyIFN, la dependenții de droguri nu de producție a crescuto-producția de IFN g-IFNnormalizovalas doar în 20% din cazuri.
În cele din urmă, trebuie menționat mijloacelor patogeneticheskoyterapii HS. cerere Justified de fosfolipide esențiale însele (EFL) și acid ursodeoxicolic (UDCA) în HCV tratamentul hronicheskihform. Mecanismul de acțiune al UDCA este colestază său ingibiruyuschemvliyanii. Deoarece valoarea independentă în acid ursodeoxicolic terapiiVG nu are, este oportun preparatele IFN kombinirovannoenaznachenie [65-69].
Dozele convenționale de numire o-IFNv timp de 24 de săptămâni, precum și fosfolipide esențiale kapsuly3 la 2 ori pe zi pe parcursul terapiei cu IFN și apoi un alt 24 nedposle sfarsitul tratamentului au aratat o scadere a IFN veroyatnostiretsidiva bolii. Evident, eficacitatea unui astfel de impact pozitiv terapiizaklyuchaetsya fosfolipidovna esențial steatoză că în 30% din cazuri detectate când biopsii hepatice morfologicheskomissledovanii ale pacienților cu forme cronice HCV [70].
Evaluarea comparativă a grupurilor pokazateleyv clinice și biochimice ale pacienților cu HCV cronică reaktivatsiiinfektsionnogo forme de fază în procesul de IFN in monoterapie si CT standartnoyskheme cu IFN Ursofalk (10 mg / kg pe zi) sau cu IFNEssentiale® (2 capsule de 3 ori pe zi, timp de 6 luni) au demonstrat că suplimentarea Essentiale® ursofalkaprivodilo și o scădere mai rapidă și persistentă a ALT nu okazyvayapri acest efect asupra dinamicii ARN VHC.
Scop vegetal maksarai hepatic Lohein a arătat că aceste formulări fără a exercita vliyaniyana markerilor serologici ai hepatitei, într-o oarecare măsură, sindromul citoliza sposobnyredutsirovat și reduce colestaza laboratornyeproyavleniya clinice [71].
in prezent in curs de medicamente ispytaniyaotechestvennye clinice pentru tratamentul SH - phosphogliv alloferon și maksamin, entecavir și lobucavir.
Obiectul atenției proteinei NS3 savanți yavlyaetsyavirusny, care este în curs de HCV oferă o reproducere "tăiere" proteine ​​virale și kopirovanieRNK. O parte din proteina care prevede primul proces, numit o protează, iar pe de altă parte - helicazei. Unele firme efectuat medicamente rabotanad care inhibă selectiv proteaza NS3 aktivnostbelka.
Recent, a existat un mesaj general HospitalCorp. stabilirea vaccin terapeutic genetic osnoverekombinantnyh molecule de ARN care conțin nestrukturnyhbelkov secvență.
În studiile clinice nahoditsyapreparat VX-497, în efectul său similare cu ribavirină, dar de zece ori mai eficient.
În general, WG și în special terapia VHC rămâne ochenslozhnoy și sarcină urgentă astăzi. Numai primeneniepreparatov interferon sau interferon plus ribavirina CT Formele prihronicheskih de HCV, iar la HVGB - lamivudină trebuie priznateffektivnymi metode de tratament al acestor boli. Prodolzhayuschiysyapoisk noi oferte intensive de droguri speranța că viitorul vobozrimom să fie capabil de a crea lekarstvennyepreparaty noi și eficiente împotriva HS.