Obstetrică și Ginecologie inhibitori de aromatază în tratamentul cancerului de sân la pacienții post-menopauza

Este bine cunoscut faptul că cazurile cel puțin un tretvseh de cancer de san este dependent de hormon. tumora Obratnoerazvitie sau stabilizarea creșterii în acest grup bolnyhvozmozhny prin reducerea efectului de estrogen. La femeile menopauzeintensivnost sinteza in steroizii ovarian scade și estrogeni produse în principal în țesutul periferic (țesutul adipos, mușchi, ficat, glande suprarenale), în care produsul steroid suprarenală androstendionprevraschaetsya la estronă și apoi la estradiol. Conversia androgenovv estrogeni este influențată kompleksaaromatazy enzimatic constând din hemoproteină citocromului P450 și flavoproteina.Naryadu cu acțiune în țesuturile periferice, aromataza aktivnai in majoritatea tesutul tumoral mamar, oferind lokalnyyistochnik estrogen, deci inhibarea acestei enzime este, probabil, într-o măsură mai mare poate furniza "complet" blocarea estrogeni decât, de exemplu, îndepărtarea chirurgicală a glandelor endocrine (1).

Reamintim cititorului că, spre deosebire de anti-estrogeni care pot fi administrate la pacienți ca menopauza, asa ca femeile imenstruiruyuschim de aromataza inhibitori prezentat tolkopatsientkam menopauza capabil (naturale sau artificiale) .Dacă inhibitori ai aromatazei în intacte neminuemoprivedet funcției ovariene pentru a creste sinteza estrogenului ovarian în răspuns nasnizhenie concentrația lor în plasmă prin reducerea sintezei vtkanyah.

Inhibitorii de aromatază până de curând ispolzovalispri care efectuează a treia linie endocrine disseminirovannogoraka de sân (după antiestrogeni și progestative) în aminoglutetimida toxicitate silususchestvennoy (ORIMETEN, Mam), care a fost mult timp singurul reprezentant al acestei gruppypreparatov.

Aminoglutetimida apărut pentru prima dată ca protivosudorozhnoesredstvo. În 70-e. sa demonstrat că sinteza aminoglutetimidă sposobenugnetat de corticosteroizi și interesul a crescut ca protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutetimida blocuri aromatazu.Effektivnost în mod reversibil doze 750-1500 mg / zi. 32% (2) aminoglutetimidă doza .Naimenshaya, molochnoyzhelezy cancer eficace este de 500 mg / zi., O scădere suplimentară a dozyprivodit zilnic pentru a reduce eficacitatea medicamentului.

Aminoglutetimida are un pobochnyheffektov număr, limitând utilizarea acestuia și se mută la poslednegovremeni grup de inhibitori de aromataza pe locul al treilea ocherednostiispolzovaniya (după antiestrogeni și progestine). Cea mai mare creștere în greutate klinicheskiznachimy, dezvoltarea sindromului Cushing de droguri, greață și vărsături, somnolență, amețeli, erupții cutanate, obschayaslabost, crampe musculare, transpirații, senzație de bufeuri, edeme, etc .. Reacții adverse observate folosind aminoglutetimidă, de obicei la începutul terapiei și sunt tranzitorii. preparare Nebolshiedozy (500 mg / zi.) Sunt toxicitate eficace și obladayutmenshey. Unul dintre dezavantajele majore zatrudnyayuschihispolzovanie de droguri și care rezultă din netranspunerea selectivitate, este, de asemenea, o nevoie de kortikosteroidnoyterapii de înlocuire.

Împreună cu aminoglutetimida inahodyatsya astăzi create în diferite stadii ale studiilor clinice ale altor ingibitoryaromatazy. Unii dintre ei, potrivit datelor preliminare, promit să fie mai eficiente și mai puțin toxice. În segodnyadostupny rusă pentru letrozol clinice utilizare (Femara) și anastrozol (Arimidex). Cu toate acestea, considerăm că este necesar să menționăm pe scurt odrugih reprezentanții acestui grup.

Pe structura chimică cunoscută ingibitoryaromatazy astăzi pot fi împărțite în două grupe majore: inesteroidnye steroid (Tabelul 1.).

Tabelul 1.
Inhibitorii de aromatază.

Mecanismul de acțiune, acestea sunt împărțite în competitive, provocând un blocaj temporar al enzimei, și "sinucidere", Neobratimosvyazyvayuschiesya situsurile active ale aromatazei. "preparatyimeyut Suicidal exclusiv natura steroizi, și poate fi competitivă steroidiene bytkak și non-steroidiene. medicamente non-steroidiene, la rândul lor, pot avea ambele selective (acționează tolkona enzimatic aromatază) și acțiunea neselective (ugnetayutsintez alți hormoni, în special gluco și mineralocorticoizi) .Vyshe am menționat deja primul ingibitorovaromatazy grup reprezentativ - aminoglutetimid, care se referă la un grup neselektivnyhnesteroidnyh de inhibitori de aromatază care blochează reversibil etotferment.

Rogletimid și fardozol (CGS 16949A) Ele sunt nesteroidnymiingibitorami generație de aromatază a doua.

Rogletimid A fost prima selectivitate enzima de droguri prodemonstrirovavshimvysokuyu, lipsite de efecte nevrologicheskihpobochnyh aminoglutetimidă inerente, cu toate acestea, nu prevzoshelposledny în termeni de eficiență.

fadrozol eficient (aproximativ 500 razintensivnee) blochează aromataza, fără a afecta în mod semnificativ conținutul obrazomna adrenocorticotrop hormonului aldosteron, glanda gormonovschitovidnoy și reduce foarte ușor producția kortizola.Oschutimoe scăderea concentrației de estradiol are loc în 1 mes.posle începerea tratamentului.

Eficacitatea și toxicitatea fardozol (1 mg de două ori pe zi), comparativ cu acetat de megestrol au fost studiate în studii de fază III ramkahdvuh, care a implicat 683 de varsta patsientkimenopauzalnogo, care suferea de cancer avansat nu molochnoyzhelezy răspuns la terapia hormonală antiestrogeni (3) .Znachimoy diferență imediată și rezultatele pe termen lung, precum și în frecvența și intensitatea evenimentelor adverse a fost otmechenone cu excepția cazurilor creșterea în greutate și de retenție a apei, care sunt adesea detectate atunci când primesc Mega acetat de Strohl.

Două studii au fost dedicate alternativa fadrozolukak la tamoxifen atunci cand este folosit ca preparatapervogo număr la pacienții post-menopauză (60% dintre pacienți au avut ER + tumoră). fardozol eficacitate egală și a fost demonstrat tamoksifena.Fadrozol bine tolerat de umerennyetoshnota observate de primire sale, oboseala, lipsa poftei de mâncare, senzație de bufeuri (4,5). In general, medicamentul nu au prezentat beneficii în termeni de effektivnostipo comparativ cu alți inhibitori ai noii generații de aromataza, și, de asemenea depășit "standard de aur" terapie cu hormoni pervoylinii tamoxifen.

Reprezentanții inhibitori non-steroidiene sunt generarea aromatazytretego letrozol, vorozol și anastrozol.

letrozol Reprezintă benzgidriltriazolya sinteticheskoeproizvodnoe. Formularea aproape complet (peste 98,8%) blocat de citocromul P450 aromataza obladaetbolshey și selectivitate față de aminoglutetimidă, fadrozol formestanomi substanțial reducerea concentrației în plasmă de estradiol, estronă și estronă sulfat și fără a afecta conținutul altor hormoni (6,7, 8.9).

In timpul fazei II, studiile clinice au aratat ca, chiar si mici doze de letrozol (0,1 mg / zi pentru primele 6 săptămâni, 0,25 mg / zi a ultimelor 6 saptamani) cauza persistenta estrogen snizhenieurovnya lung în sânge.

Compararea rezultatelor a două nerandomizirovannyhissledovany au arătat că letrozol 2,5 mg / zi obladaetbolee pronunțat efect inhibitor asupra aromatazei decât aminoglyutetimidv doza de 500 mg / zi (8).

Capacitatea de a inhiba letrozol țesuturi aromatazuopuholevoy conduce la inhibarea producției de estrogen în opuholevyhkletkah unde concentrația lor este de 10-20 de ori mai mare decât cea din plazme.Etim a explicat ca mare comparativ cu megestrol atsetatomi aminoglutetimidă letrozol eficacitatea si doza zavisimostpri ultima aplicare.

Compararea eficacității două rezhimovletrozola doză (0,5 mg / zi. Și 2,5 mg / zi.) Cu acetat de megestrol (160mg / zi). Și aminoglutetimidă (500 mg / zi.) Krupnyhrandomizirovannyh efectuat in doua studii clinice care au inclus pacienți postmenopauzalnogovozrasta, tamoxifen primit anterior (10,11).

In ambele studii, letrozol pentru dependenta prodemonstrirovanachetkaya "doză-efect". Pe baza dozei zilnice dannyhrekomendovana obținută este de 2,5 mg.

Ca oa doua linie doză de letrozolv hormonală 2,5 mg / zi. acetat de megestrol a depășit în mod semnificativ eficiența (frecvența regresiei complete și parțiale de 24% și respectiv 16%), asigurând o durată lungă de efecte și stabilizatsiibolezni obiective, reducând riscul de eșec al tratamentului și progresia.

Trebuie remarcat, de asemenea, că letrozolul a fost aktivenu 1 din 4 (28,6%) pacienți cu progresie dupa terapia cu predshestvuyuscheyendokrinnoy (de obicei, tamoxifen), în timp ce acetatul de megestrol a fost eficientă numai la 15,4% dintre pacienții din această categorie. Efectele Chastotaobektivnyh la pacientii cu predominant vistseralnymimetastazami a fost, de asemenea, mai mare cu letrozol (16,2% și 7,8%, respectiv).

Letrozol este mult mai bine tolerat, cauzand minime considerabil în comparație cu acetat de megestrol efecte secundare kolichestvosereznyh, inclusiv decese, evenimente ugrozhayuschihzhizni și episoade de spitalizare (10% și respectiv 29%) .Cele evenimente adverse cele mai frecvente au fost greața (6% și 4% ) golovnyeboli (7% și 5%), edem periferic (6% și 4%), bufeuri de senzații la cald (5% și 4%), slăbiciune (5% și 6%), creștere în greutate de 2% și 9%) ( tsifryprivedeny versus megestrol acetat vs letrozol). Pobochnyereaktsii din cardiovasculare înregistrate U10% și 20% dintre pacienții tratați cu letrozol și, respectiv, acetat de megestrol.

Comparativ cu aminoglutetimidă diferență effektivnostine semnificativă statistic, a existat doar tendentsiyak mai mare frecvență de răspuns obiectiv la pacienții poluchavshihletrozol (12,4% și 19,5%, respectiv). În același timp, letrozolv doză zilnică de 2,5 mg a fost statistic termeni KAKS mai eficiente de timp până la eșecul tratamentului (timp overal la treatmentfailure) (p = 0,001), și timpul până la progresia bolii (p = 0,004) .Prodolzhitelnost parțială și totală efecte și stabilizatsiibolezni folosind letrozol erau mai lungi în comparație cu aminoglutetimidă (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe supraviețuire mai mare comparativ cu aminoglutetimidă, reducerea riscului de deces cu 32% (p = 0,02).

Letrozol este posedat o mai bună tolerabilitate și znachitelnorezhe a cauzat reacții adverse (33% și respectiv 46% la ispolzovaniiletrozola și aminoglutetimidă). Greața cel mai frecvent înregistrate (10% și 10%), erupții cutanate (3% și 11%), somnolență (3,2 și 7,3%) (tsifryprivedeny versus aminoglutethimide vs letrozol). In spektrtoksichnosti generale a fost mult mai avantajos din grupul letrozol pentru complicații isklyucheniemtakih ca mareele simțirea (4,9% și 3,4%) si oboseala (3,2% și 2,8%) sunt oarecum mai frecvent înregistrate la priemeletrozola doză 2,5 mg / zi.

Astfel, în conformitate cu faza III ispytaniyletrozol clinic a demonstrat avantaje clare față de acetat de megestrol aminoglyutetimidomi în timpul terapiei hormonale a doua linie (dupa tamoxifen), atât în ​​ceea ce privește eficiența și toksichnosti.V apropie în prezent de finalizare, studiu randomizat în care eficacitatea este comparat cu tamoksifenompri letrozol efectuarea terapiei hormonale de prima linie la pacientii disseminirovannymrakom cancer de san la femeile aflate la menopauza. Publicarea rezultatovetogo studiu este de așteptat în viitorul apropiat.

anastrozol De asemenea, este oa treia generație nesteroidnymselektivnym inhibitor de aromatază blokiruyain vivo enzimă 98,1%. In studiile pe animale, doza introducerea preparatav de 1 mg / kg / zi nu a determinat dezvoltarea oricărei modificări, cu excepția inhibării aromatazei și urovnyaestradiola declin rapid în sânge. Anastrozolul nu posedă o toxicitate dermică nu a cauzat modificări ale organelor vederii, și nu proyavlyalteratogennyh proprietăți și efect dăunător asupra ADN-ului.

Medicamentul este absorbit rapid și complet din kishechnogotrakta gastrointestinal concentrația sanguină maximă a medicamentului obținut ore spustya2 după repaus alimentar ingestie, metabolizate lent și, prin urmare, are un timp de înjumătățire relativ lung (40-50 h) vyvoditsyav principal în urină și într-o măsură mai mică - cu bilă.

In faza III, studiu clinic la 764 de pacienți au participat cancer de san kotoryhprinyali efectuat anastrozol sravnenieeffektivnosti și toxicitate la doze de 1 și 10 mg / acetat de megestrol sut.i la o doză de 160 mg / zi. în timpul liniei gormonoterapiivtoroy (dupa progresia la pacientii care au primit tamoxifen) .Issledovanie au aratat ca la effektivnostilecheniya totală relativ scăzut în trei grupe (12,6%, 12,5% și respectiv 12,2%) anastrozolv 1 mg / zi oferă o semnificativă prodolzhitelnostzhizni mare comparativ cu acetat de megestrol (26,7 și 22,5 luni, respectiv, p = 0.0248.) - rata de supravietuire de 2 ani a fost de 56,1% în tratamentul anastrozolomi 46,3% în tratamentul megestrol acetat. Când utilizați anastrozolav 1 mg / zi, nu a existat nici o diferență semnificativă statistic între cifrele rata de supraviețuire de 2 ani pentru pacienții care au atins de regresie parțială polnoyi sau numai stabilizare a bolii (12) (85% și respectiv 86%) - performanțe similare în tratamentul megestrol acetat, de asemenea, nu statistic diferite (70% și 72%), odnakobyli mai puțin (13,14).

Pentru Arimidex deja cunoscută a două randomizirovannyhissledovany în care medicamentul a fost comparat cu terapia cu tamoxifen priprovedenii prima linie hormonale (15,16). Intr-un studiu (668 pacienți), frecvența de răspuns obiectiv și pe termen lung (luni bolee6.) Stabilizarea și timpul până la progresia au fost odinakovymidlya tamoxifen si Arimidex (56% și 8 luni.). In al doilea studiu (353 pacienți), tratează rezultatele Arimidex au fost mai bune în comparație cu tamoxifen: rata de răspuns obiectiv de 46% și 59%, timpul pana la progresia bolii - 5,7 luni. și 11 luni. Efectele secundare ale celor două grupuri nu au fost semnificative în grupul Arimidex vstrechalisrezhe. Astfel, anastrozol el însuși a declarat deja ca konkurentetamoksifena în prima linie de hormon metastatic rakamolochnoy glandei.

În ceea ce privește vorozol, studiile de faza III, care comparat cu acetat de megestrol și comportamentul aminoglyutetimidompri terapia hormonală a doua linie nu a evidențiat până diferențele statisticheskiznachimyh în favoarea vorozole niciunul dintre indicatori izuchennyhklinicheskih (17,18).

Astfel, cei doi membri ai treia generație de aromataza nesteroidnyhingibitorov anastrozol și letrozolprodemonstrirovali oportunități acum semnificative in cancerul de san metastatic lecheniibolnyh.

Al doilea grup de natură inhibitori ai aromatazei imeyuschihsteroidnuyu, include 4-hydroxyandrostenedione (4-EA) plomestan și exemestan.

4-ona (LENTARON, Formestanul) Este studiat steroid inhibitor naiboleepolno prima generatie neobratimoblokiruyuschim aromataza și având un androstendiona selektivnosti.Eto analog înalt grad, care este un substrat al aromatazei. 4-Potentsialnyevozmozhnosti aproximativ 60 de ori mai mari decât cele ale aminoglyutetimida.4-IT 85% inhibă aromatizarea în perifericheskihtkanyah reducerea producției de estradiol cu ​​65%. Mod de preparare vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg de 2 ori pe săptămână sau circa 1000 mg izolator 1 săptămână. Eficacitatea sa în terapia hormonală de prima linie sravnimas care tamoxifen (33% și, respectiv, 37%), în timp ce reacția etompobochnye ușoare (senzație de bufeuri, somnolență, erupții cutanate, leucopenie tranzitorie, edem litsa- descris, de asemenea apariție otdelnyesluchai abcese aseptice la locul medicamentului injectare) .in hormon ca o a doua linie este eficient în 23-26% dintre pacienți. Principalul dezavantaj asociat cu administrarea peroralnoyformoy utilizare: în 2-4% dintre pacienții aseptică abcesele cauza retragerii mesteinektsii a medicamentului (19).

Steroidian inhibitori de aromatază doua pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) și FCE 24304 (exemestan) kotoryeposle cauza orală ireversibil svyazyvaniearomatazy lung care persistă în ciuda eliminatsiyupreparatov relativ rapid din plasmă.

Exemestan intră în covalente vzaimodeystvies aromatază în timpul primului ciclu de oxidare, ceea ce duce la inhibarea ireversibilă a enzimei effektivnomuselektivnomu, în care efectul mozhetotsutstvovat de rezistență încrucișată față de inhibitorii de aromataza knesteroidnym. Doza zilnică de 200 mg ekzemestanproyavil ea însăși ca o a treia generatie de droguri promitatoare dlyalecheniya pacienti in postmenopauza cu progresia molochnoyzhelezy de cancer la pacienții cărora li sa administrat aminoglutetimidă, subliniind otsutstvieeffekta rezistența încrucișată prin înlocuirea unui inhibitor non-steroidian al ingibitoraaromatazy steroid (20). In cadrul klinicheskihispytany eficacitate de faza II a studiat la doze (25 mg / zi). In timpul terapiei hormonale a doua linie (tamoxifen după) Frecvența de răspuns obiectiv a fost de 22%, în plus, 31% dintre pacienți au prelungit (>24 săptămâni) stabilizează bolezni.Preparat bine tolerată: Principalele efecte adverse de greață și bufeuri bylioschuscheniya (21).

La ASCO 2000, am publicat rezultatele izucheniyaekzemestana (25 mg / zi). Comparativ cu tamoxifen (20 mg / zi.) În timpul prima linie a postmenopauzalnyhbolnyh hormonului. Hormonul exemestan a fost mai eficient: timpul de progresie a efectelor chastotaobektivnyh (42% și 16%) și stabilizarea prelungită (58% și respectiv 31%) au fost diferite pentru noul inhibitor de aromataza (8,9 și 5,2 ms, respectiv.). Spektrtoksichnosti a fost aproximativ același, cu excepția sentimentul mareelor, care au fost detectate mai frecvent în timpul tratamentului cu tamoxifen. pacienții Nebolshoekolichestvo în acest studiu (63 de persoane). Pozvolyaetpoka nu trage concluzii definitive, cu toate acestea, învățarea unei noi preparatanesomnenno va continua.

Astfel, datele noii inhibitori ai aromatazei soglasnoimeyuschimsya au netăgăduit potențial în tratamentul disseminirovannogoraka mamar. Doi reprezentanți ai acestui grup, anastrozol, letrozol, având mai mare sau eficiență egală în progestine sravneniis și aminoglutetimidă, au preimuschestvas fără îndoială termeni de portabilitate și acum nu numai terapie cu hormoni linie cu fermitate zanyalivtoruyu, împingând în mod tradițional ispolzovavshiesyas acest scop, progestine, dar s-au declarat ca pretendentahna mai întâi terapiei endocrine linia de cancer diseminate molochnoyzhelezy concurente cu "standardul de aur" tamoxifen. La inhibitorii de aromatază nesomnennoyperspektivnosti Itochu indică, de asemenea, faptul că unele dintre ele (vorozol, anastrozol) izuchayutsyav ca agenți de terapie hormonală pentru neoadjuvantă rakemolochnoy de san incipient.

Referințe:

1. Buzdar UA. Rolul inhibitorilor de aromatază în cancer mamar avansat. -Endocrine legate de Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. Primii inhibitori de aromataza generație - aminoglutethimideand testolactonă. Cancerul de san Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, și colab. Fardozol HCL (CGS-16949A) comparativ cu tratamentul megestrol acetat de carcinom mamar metastatic pacienti cu post-menopauză. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. clorhidrat de Fadrozol, din nou inhibitor de aromatază non-toxice pentru tratamentul cancerului de san metastatic pacienti cu. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, S Downey, Anderson E. noi terapii endocrine forbreast de cancer. Eur J Cancer, voi. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M și colab. Măsurarea in vivo a aromatazei inhibitionby Letrozol (CGS 20276) la pacientii in postmenopauza cu cancer mamar In. Cancer Research Clin 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al:. Inhibarea aromatazei in vivo și invitro de inhibitori de aromatază. J Enzym Inhibare 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al:. Farmacologia aromataseinhibitors nesteroidieni. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormonul-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al. Deschis Studiul unui nou inhibitor potent andselective non-steroidian aromataza, CGS 20267, la subiecții healthymale pentru stabilirea dozei. J Clin Endo Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G și colab. Letrozol, un inhibitor de aromatază neworal pentru cancerul de san avansat: studiu dublu-blindrandomized care prezintă un efect de doză și andtolerability eficacitate îmbunătățită în comparație cu acetat de megestrol. J Clin Oncol, Vol.16, nr .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D și colab. Letrozol, inhibitor de aromatază din nou pe cale orala: studiu clinic randomizat, a comparat 2,5 mgdaily, 0,5 mg pe zi și aminoglutetimidă în postmenopauză womenwith cancer de san avansat. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson Jfr, Lee D în numele studiului bolii Arimidex group.Statistic de lungă durată (>24 săptămâni) este un criteriu importantremission la pacientii cu cancer de san cu anastrozol aromataseinhibitor. Europ. J. Cancer, V.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, A Howell, Blomqvist CP, și colab. Un cancer de san randomizat trialcomparing doua doze de nou anastrozol inhibitor de aromatază selectiv (Arimidex) cu acetat de megestrol la pacienții în postmenopauză withadvanced (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., și colab. improvedsurvival semnificative cu Arimidex (anastrozol), comparativ cu megestrol acetatein post-menopauza cancer de san avansat: Rezultatele actualizate ale procesului tworandomized. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Rezultatele preliminare ale unui mare comparativemulti-centru de studiu clinic care a comparat eficacitatea și tolerabilityof Arimidex (anastrozol) și Tamoxifen în postmenopauză womenwith cancer de san avansat. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B și colab. Rezultatele preliminare a doua studii clinice comparativemulti-centru a comparat eficacitatea și tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) și Tamoxifen în postmenopauză womenwith cancer de san avansat. Breast, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, Vin E, Tannock I, și colab. Vorozol vs Megase în postmenopausalpatients cu carcinom mamar metastatic care au recidivat followingtamoxifen. Proc ASCO 1997 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutetimidă în al doilea tratament lineendocrine al pacientilor in postmenopauza cu cancer mamar avansat urmatoarele esec tamoxifen. Sânilor, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. Baza de cancer therapyof hormonale. In: Oxford Textbook of Oncology / Ed. M. Peckham Etal. Publicării Oxford Medical. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, și colab. hormonaltreatment a treia linie cu exemestan la pacientii in postmenopauza cu cancer de advancedbreast progreseaza pe aminoglutetimida: un studiu de faza II multicentermultinational - exemestan de Grupul de Studiu. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, și colab. Antitumoral efficacyof exemestan, un roman inhibitor de aromataza oral pacienți inpostmenopausal ireversibili cu cancer de sân metastatic, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).