Obstetrică și noi posibilități ginekologiya- de acțiune terapeutică combinată curs kontratseptivovklinicheskaya oral

Predstavleniyaob care utilizează contraceptive orale combinate (COC), cu scopul de a nu are efect contraceptiv suferit evoluție semnificativă și forma actuală AAC au apărut în ultima 5-10 let.Shiroko fiind în prezent discutate aspecte ale tratamentului de erupție cutanată seboreei iugrevoy moderne COC. Aceasta se bazează pe totfakt că:
1) având aceeași eficiență în ustraneniikamedonov, papule și pustule, precum și antibiotice, KOC antibioticele harakternyhdlya au efecte secundare;
2) este extrem de eficiente în prevenirea nezaplanirovannoyberemennosti COC;
3) au un nekontratseptivnoedeystvie pozitiv in utilizarea COC relatii boli ginecologice, inclusiv ginekologicheskiyrak, boli benigne ale sânului, îmbunătățirea techenieanemii etc.
Apariția seboreei și acnee în schimbare femeile svyazanos în relația dintre androgeni și estrogeni. Chaschevsego detectat hiperandrogenismului (ovarian sau nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) în combinație cu hypoestrogenism. Rolul important al seboreei vpatogeneze și factorii hormonali acnee indică următoarele:

• debut între polovogosozrevaniya-
• legătură cu menstruatsiey-
• legătură cu încălcările menstrualnogotsikla-
• dezvoltarea de acnee și seboree posleberemennosti, avortul.

Fig. 1. Metabolismul testosteronului

Fig. 2. selektivnostirazlichnyh progestogeni Index (H.Kloosterboer și colab., 1988)

Fig. 3. Dinamica GSPGna în timpul administrării contraceptivelor orale combinate (D.Mangoi și colab., 1996)

Fig. 4. Indicele androgennostina fundal COC (Mango D. și colab .., 1996)

Seboreya- o afecțiune a pielii dureroase asociate glandelor sebacee giperproduktsieysalnymi modificate chimic sostava.Acne vulgaris este o boală caracterizată prin procese multifactoriale violare cornificatie în volosyanogofollikula gurii și care protejează suprafața pielii reacției inflamatorii sistem biologic sperifollikulyarnoy. Importanța principală este atașat vrazvitii gonade disfuncție acnee cu hiperandrogenismul (ovarian si / sau de origine suprarenala), crește receptorii kolichestvagormonalnyh în piele, crește sensibilitatea la androgeni salnyhzhelez stimuli. Acest lucru duce la o perturbare funktsiisalnyh hipersecretia glandei și modificări ale acumulării de sebum fizico-himicheskihsvoystv proprietăților acizilor grași liberi obladayuschihrazdrazhayuschimi și să contribuie la rolul komedonov.Klyuchevuyu formării în faza inflamatorie a bolii juca Propionibacteriumacnes, producând hemotaksicheskiefaktory și având enzime hidrolitice care distrug follikulyarnyyepitely.
Tabelul 1. Clasificarea acnee (Linii directoare de ingrijire pentru acnevulgaris. Comisia pentru liniile directoare de îngrijire. Academiei Americane de ofDermatology, 1990)

Tabelul 2. Afinitatea razlichnyhsteroidov la globulina de legare (R.K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Tabelul 3. testosteronaiz Deplasarea datorită globulin,

transporta steroizi sexuali (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tabelul 4. indeksysovremennyh antiandrogenic racschitannye orale combinate dat componente progestogenică dostupnostivhodyaschih biologice

salnyyfollikul parului include un aparat unitate și zhelezu.Follikulyarny seu folicular constă dintr-o tijă inclusă în volosyanoykanal. foliculii de par au lobuli glandei sebacee kotoroyvpadayut în canalul de păr. Valoarea glandelor sebacee, adâncimea lor kolichestvoi variază. Cele mai mari persoane glandei imeyutsyau de la 17 la 25 de ani. Max glandelor (4-100 per cm²) Pielea Naschityvaetsyana a feței, jumătatea superioară a corpului și a scalpului, în urechi, linia mediană a pieptului și oblastispiny interscapulară. O astfel de localizarea anatomică a glandelor sebacee opredelyaetlokalizatsiyu acnee. Sebumul porțiunea moarte posredstvompolnoy formată celulele glandei (sebocite). In dezvoltarea aknenemalovazhnoe importanta este dimensiunea glandelor sebacee de pe fata onobratno proporțională cu dimensiunea de păr. Sursa de acnee yavlyayutsyafollikuly glandelor sebacee.
Glandele sebacee produc grăsime, piele grăsime neobhodimyydlya. Sebumul este format din lipide sebacee sebotsitovi. Principalii factori care afectează sebumul kolichestvoproizvodimogo sunt: ​​vârsta, sexul, mediul temperaturaokruzhayuschey. De la începutul activității androgene, despre viata Na8 ani, secreția glandelor sebacee crește. Osnovnymgormonom implicat în reglarea activității glandei sebacee, este testosteron. Cel mai probabil, aceasta afectează glanda proliferativnuyuaktivnost și lipogeneza glandelor sebacee. Ca și alți hormoni, testosteron circula in sange legat de proteinele neaktivnomsostoyanii. Într-un stat liber și care prevede biologicheskiyeffekt este de aproximativ 2-4% a produs genital steroidov.Ostalnye 96-98% legat de proteine, inclusiv hormoni sexuali globulină (SHBG). Traseul principal este metabolizmatestosterona conversia acesteia de către enzima 5a-reductază la dihidrotestosteron (Fig. 1). S-a demonstrat că femeile au un dihidrotestosteron deosebit de aktivnoeobrazovanie are loc în piele și apendicelor sale.
Celulele glandei sebacee au vysokochuvstvitelnyek receptori de testosteron. Acțiunea de testosteron și a sistemului său metabolitovna de reproducere și dezvoltarea priznakovrassmatrivayut sexuale secundare atât androgenică și influență asupra anabolic țesutului ca somatice.
Este cunoscut faptul că seboreice și acnee - o boala tipic de adolescenți. În 85% din cazuri proyavlyayutsyaot 12 la 25 de ani și atinge un vârf în 13-16 de ani. Ea obyasnyaetsyadeterminizmom schimbări pubertale atunci când o importanță capitală pentru dezvoltarea organismului aparține androgeni determinarea pikrosta, maturarea oaselor lungi de închidere diafizare-epifizarnyhhryaschey, aspectul parului corpului pe tipul de sex feminin. Androgenii în etotperiod sunt principala sursă de estrogen. În cele ce urmează, cu sensibilitate redusă la efectele de estrogen hipotalamic, există o creștere treptată a nivelului de gormonovs de eliberare a gonadotropinei secreție crescută de LH și follikulostimuliruyuschegogormona, formarea homeostat hormonale. La vârsta de 25-35ani de acnee apare la 11% dintre persoanele cu vârste cuprinse între 40 - lishv 5% din cazuri.
Tabloul clinic al acneei vulgaris (acnee vulgaris) este polimorfic: există comedoane, papule, pustule iglubokie cu formarea de abcese și fuziunea în leziunile infiltrirovannyeochagi solide de suprafață, uneori cu fistule, chisturi si formarea de cicatrice (Tabelul 1.). afectează în principal, fața și celălalt loc atât de nazyvaemyeseboreynye.
Chiar si cazurile usoare de acnee și seboree boleznivyzyvayut stres emoțional semnificative, și adolescenți mai stricte. Rezultatele vremyarabot recente permit o concluzie cu privire la utilizarea COC ispolzovaniyanizkodozirovannyh alternative în tratamentul acneei și seboreei.
Compoziția include progestative sintetice estrogenyi, COC a cărei structură este aproape de natural și aktivnostznachitelno de mai sus. Componenta principală a yavlyaetsyaetinilestradiol estrogen COC. În conformitate cu recomandările de planificare Mezhdunarodnoyfederatsii nu semisoderzhanie dolzhnoprevyshat etinilestradiol 35 ug, care este conectat risc suvelicheniem tromboză venoasă în soderzhaniemetinilestradiola COC cu 50 micrograme sau mai mult (Statement IMAP privind oralcontraception steroidian, 1998). Prin intrare komponentuKOK preparate progestative sunt împărțite în:

• prima generație cu SRIS compoziție norethynodrel, acetat de noretinodrona etinodioladiatsetat-
• al doilea conținând kachestveprogestagena norgestrel, noretisteron și levonorgestrel
• soderzhaschiegestoden a treia generație, desogestrel și norgestimat.

Mnogieissledovateli nu includ un grup de generația a treia COC preparatys norgestimat (W.Spitzer și colab., 1996- M.Lewis și colab., 1999-O.Lidegaard și colab., 1998). Federația Internațională consideră planirovaniyasemi modernă doar pentru că prakticheskiodnovremennogo aspectul cu dezogestrel- și gestodensoderzhaschimiKOK. Principala diferență este că ei progestative moderne vysokayaselektivnost și activitatea androgenică scăzută, care în sovokupnostipozvolili minimiza impactul asupra metabolice COC pokazateli.Meroy selectivitate progestativul este sootnosheniyaego grad maxim de concentrație la care un progestagen nachinaetproyavlyat proprietățile lor androgenice, cantitatea minimă necesară pentru un răspuns progestagenic. Cu alte cuvinte, cantitatea de progestogen chemmenshe necesare pentru a dezvolta proprietăți egoprogestagennyh și o mai mare cantitate când nachinaetproyavlyat proprietățile lor androgenice, mai mare selectivitate progestagen selectivitatea progestagena.Chem mai mare, cu atât mai puțin androgennostyupreparata asociate cu efecte secundare. . Studiul H.Kloosterboer et al (1988), afinitatea relativă de legare la receptorii pentru progesteronudlya a fost de 350% gestoden, 3-ceto-desogestrel (metabolitadezogestrela activ) - 260% din levonorgestrel - 135%. Chuvstvitelnostk receptorii de testosteron pentru 3-ceto-desogestrel - 6,5%, 13,4% și gestodena- pentru levonorgestrel - 15,3%, prin urmare, medicamentele studiate asupra androgennoyaktivnosti plasate în următoarea ordine:
levonorgestrel >gestoden >3-ceto-desogestrel.
Indicele de selectivitate, prezentat ca sootnosheniekontsentratsii progestogen necesară pentru a înlocui un ligandaiz receptorii progestogen și testosteron sostavildlya 3-ceto-desogestrel 40, gestoden - 25, levonorgestrel - 8.8 (figura 2.). Cele mai multe dintre progestative care fac parte din moderne COC, 80-100% rămân aktivnostposle trece prin ficat.
Etinilestradiol, înmuiate în chastitonkoy intestinul superior supus conjugat cu sulfați și vena cherezportalnuyu intră în ficat, în cazul în care acesta este deja svyazannoyformoy principale sunt glucuronid. vodorastvorimyyetinilestradiol inactivați, astfel, nu sunt capabile să se lege de a transporta Byelkamit excretat în bilă în intestine, gdeproiskhodit deconjugare lui obligã bacteriile anaerobe (în principal clostridiași specii de Bacteroides,bacterii coliforme laktozofermentiruyuschimi și unele Stafilococii) Și hormonul activ re-absorbit. De progestative estrogenyi de sange se leaga de globuline, transferând steroizi: estrogen - cu testosteronsvyazyvayuschim proteice sau svyazyvayuschimpolovye globulină hormoni, progestogeni - cu proteina de cortizol (DRG) steroizi .Polovye au diferite grade de afinitate pentru svyazyvayuschimglobulinam (Tabelul 2).
Rata clearance-ului metabolic al steroidovnahoditsya genitale invers legate de afinitatea lor pentru gormonsvyazyvayuschemubelku. Cu afinitate inegale pentru estradiol si testosteron (DHT), afectează cantitatea de estrogeni SHBG iandrogenov interactioneaza cu tinte tesuturi.
nivelurile de SHBG crește sub influența acțiunii estrogenov.Eto suficient exprimate orale combinate și considerate ca fiind conținutul antiandrogennoe.Uvelichenie indus prin legarea belkovprivodit reduce androgeni și progestogeni liberi, imeyuschihopredelennoe importanta in patogeneza acneei estrogen, deși mecanismul acestei vliyaniyado încă neclar. Numeroase studii au demonstrat că administrarea unei 20-30 mcg etinilestradiol conduce la cel puțin două până la trei ori a nivelului de creștere a SHBG. Admiterea dezogestrelsoderzhaschihpreparatov însoțită de o scădere a androgenilor serice.
Vă rugăm să fiți conștienți de faptul că 3-ceto-dezogestrelobladaet cea mai mică afinitate pentru SHBG și chiar în kontsentratsiyahne ridicată dislocă legătură cu androgeni (Tabel. 3). Astfel, o combinație de estradiol etinilestradiol și desogestrel nu exclude indutsirovannomuetinilestradiolom creșterea nivelurilor SHBG, care este asociat cu androgeni activi din ser snizheniemkontsentratsii.
Capacitatea dezogestrelsoderzhaschih COC povyshaturoven reduce SHBG si testosteron liber obyasnyaetih efect terapeutic împotriva bolilor de piele giperandrogennogoharaktera. Estrogenii reduc, de asemenea, formarea de androgeni vyaichnikah prin suprimarea directă a secreției de gonadotropine. Progestagenyokazyvayut efect inhibitor asupra 5a-reductază și efect, astfel, antiandrogenice. Efectele de estrogen sintetic și progestagenovv în ceea ce privește acnee pot fi reprezentate după cum urmează:

estrogeni
Stimularea sintezei proteinelor de către ficat (SHBG) și reducerea asociată a svobodnyhandrogenov

progestogeni

nivelurile de scadere androgeni de suprimare a Mediate sekretsiigonadotropinov
Activitatea redusă a 5-a-reductaza
În general, utilizați următoarea acțiune antiandrogenic matematicheskoymodeli a biodisponibilității orale combinate kontratseptivovc considerând progestagen komponentaKOK pare adecvată:

De fapt, dacă biodisponibilitatea desogestrel în timpul trecerii cherezpechen inițial este 62-81%, ar fi incorect COC conta antiandrogennyyindeks, bazat pe 150 pg de desogestrel, dintre care doar okolo93-122 ug ajunge în circulația sistemică (tab. 4).
Nu există nici o îndoială că dezogestrelsoderzhaschieKOK, și mai mult de trei faze, compara favorabil cu cele din seboreice vozmozhnostyahlecheniya și acnee pe alte moderne COC. Acest lucru se datorează:

• cu cele mai mici aktivnostyui androgenic indicele de selectivitate mai mare de desogestrel comparisonwith altele (a treia generație) modernă progestagenami-
• cu cea mai mică afinitate pentru sex globulinei de legare gormony-
• cu o combinație optimă dezogestrelas etinilestradiol, care nu permite să interfereze indutsirovannomuetinilestradiolom creșterea nivelurilor de SHBG asociate cu androgeni activi din ser snizheniemkontsentratsii.

deystviedezogestrelsoderzhaschih terapeutic contraceptiv preparatovbylo confirmat clinic combinate. In studiile de M.Levrier și colab. (1988), M.Erkkola și colab. (1989), C.Charoenvisal și colab. (1996) Eficacitatea combinației desogestrel și etinilestradiol cu ​​vysokodozirovannymi (50 g etinil estradiol) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri acnee tratament nu au aratat diferente semnificative. D.Mangoi coavt. (1996) a arătat un conținut ridicat de SHBG în combinație fonepriema 30 ug etinil estradiol și 150 ug dezogestrelapo comparativ cu 30 ug de etinilestradiol și 75 ug de gestoden. creșterea Statisticheskidostovernoe a fost observată după 3 luni de a lua droguri, iar la 9 luni a fost semnificativă numai în grupul de femei, COC prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy (Fig. 3).
A existat o reducere semnificativă a androgennogoindeksa S.Z.A.Babawy propus (1982) (Fig. 4).
Astfel, astăzi nizkodozirovannyytrehfazny orale combinate "Trei-Mercy"Cu un conținut de progestativ nou pokoleniyadezogestrel, este medicamentul de prima alegere pentru femeile tinere adolescente care suferă de acnee și seboree.

Referințe:
1. WK Noble Microbiologia pielii umane: Per.s angl.-M., Medicina 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., Korpela J.T. Studiile privind rolul metabolismului bacteriain intestinal al hormonilor steroizi naturali si sintetic // J SteroidBiochem 1984-1920: 217-29.
3. Ghidurile americane. Liniile directoare de îngrijire vulgaris foracne. Comisia pentru liniile directoare de îngrijire. American Academyof Dermatologie // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. Tratamentul contraceptivelor orale hyperandrogenismwith // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Înapoi D. J., M. Bates, Breckenridge A.M. et al., Metabolismul in vivo a etinilestradiol, mestranol andlevonorgestrel prin mucoasa umană jejunal // Br J Clin Pharmacol 1981-1911: 275-8.
6. Înapoi D. J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et colab. Efectul contraceptiv oral steroidian și inducingdruds enzimei pe hormon sexual capacitate de globulina de legare la femei // Br JClin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R., Marshall L.Testosterone: testosteron-estradiol globulină de legare inevaluating femei hirsute // Intern J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. et al., Modificări în androgeni în timpul tratamentului cu patru contraceptive cu doze mici // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Efectul doze mici de desogestrel-ethinylestradiolcombination pe hirsutism, androgeni și legare a hormonilor sexuali femeile globulinin cu sindromul ovarului polichistic // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P., Newman M. și colab. Thetreatment hirsutismului cu o combinație de desogestrel și etinilestradiol // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmacocinetica si proteine ​​dinding de gestoden sub treatmentwith o combinație în doză mică contraceptiv oral timp de trei luni // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-1152.
12. Erkkola R., E. Hirvonen, Luikko J. et al.Ovulation inhibitori care conțin acetat de ciproteron sau desogestrelin tratamentul simptomelor hyperandrogenic // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Efecte asupra pielii // Pharmacologyof steroizi contraceptivi / eds. Goldzieher J.W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J. P. absorbție Interacțiuni medicamentoase occuringduring din tractul gastro-intestinal // Pharmacol.Ther 1981- 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Contracepția dvs.-questionsanswered. treia ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G.L., Langley M.S. Robinson P.A.et al. steroid seric legare concentrația proteinei, progestative distributionof si biodisponibilitatea testosteronului in timpul contraceptivelor treatmentwith care conțin desogestrel sau levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E.D., Williams M. C., Goldzieher J.W.Human urinare și hepatice conjugate ale 17a-etinilestradiolului // Steroids1976- 27: 851-67.
18. Declarație IMAP steroidian contracepției orale // IPPFMedical Buletinul 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H. J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivitatea în progesteron și androgen receptorbinding de progestageni folosite in contraceptivele orale // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., J. Huard Atenuarea activității hiperandrogenice ușoare în postpubertalacne printr-un contraceptiv oral care conține fazică doze mici ofethinylestradiol și d, l-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-1971 : 8-14.
21. Lever L., Marks R. vizualizări curente pe theaetiology, patogeneza si tratamentul acneei vulgare // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M. A. MacRae K.D., Kuhl-Habich etal. Riscul diferential contraceptivelor orale: impactul offull istoric de expunere // Hum, Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oralcontraceptives si tromboembolism venos, un studiu de caz-control // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P.C., Edman C.D., Kerber I.J., Siiteri P.K. precursori plasmatice de estrogen. III. Conversia ofplasma dehydroisoandrosterone la estrogeni tineri nonpregnantwomen // Gvnecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., Ricci S., Manna P. și colab. Clinicaland efectele hormonale ale etinilestradiol combinat cu desogestrel gestodeneand la femeile tinere cu acnee vulgaris // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J.L., Phillips A., Hahn D.W. et al., Caracteristicile farmacologice și farmacocinetice ale norgestimateand metaboliților săi // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi C., Farace M.J., Leone M. și colab. Effectof o combinație de etinilestradiol și desogestrel în adolescentswith oligomenorrea și hiperandrogenismul ovarian // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Terapia de acnee // Med Clin Northam 1982- 66: 851-71.
29. Orme M., Back D. J., S. Ward, Green S. Thepharmacokinetics de etinilestradiol în prezența și gestodenul absenceof și desogestrel // Contracepția 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W. et al.Progestational și afinitățile de legare a receptorului androgenic activitati in vivo ale norgestimat și alte progestativi // Contraception1990- 41 ​​ANDIN: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding afinitate de norgestimat și alte progestinele pentru humansex de legare a hormonului globulină // Steroizi 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson M., Collins D. J., Sjovall J. Analiza urinei izomeră etinilestradiol glucuronidesin // J Chromatogr 1981- 217: 453-61.
33. Selmanoff M.K., Brodkin L.D., Weiner R. I., Siiteri P.K. Aromatizarea și 5alpha-reducere a androgenilor regiuni indiscrete hipotalamici și limbică masculin și femalerat // endocrinologie 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. estrogenilor productionin tineri // Pediatrics 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R.K., hormonesyntesis Febres F. ovarian, circulația și mecanisme de acțiune // Endocrinologie / Ed.De Croot L.J.- New York: Grune & Stratton 1979- 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O., Lewis M. A., Heinemann L.A.J.et al. A treia generație de contraceptive orale și riscul de disoardes venousthromboembolic: un studiu international de caz de control // BrMed J 1996- 312: 83-8.