Apoptoza în patologia cervicală asociată cu virusul papiloma uman

Video: boli asociate cu HPV

introducere

Video: Prevenirea HPV asociate bolii de col uterin. Managementul pacienților după tratament CINRSHM

Apoptoza sau moartea programmirovannayakletochnaya, este un proces fiziologic universal, care în combinație cu diferențierea celulară și proliferatsieypodderzhivaet homeostaza la țesutul și nivelurile somatice. Morfologicheskiapoptoz caracterizata prin condensarea cromatinei, kletochnoymembrany invaginare, dilatarea reticulului endoplasmic, peleți smorschivaniemtsitoplazmaticheskih și celulele în sine, fragmentarea nucleului sobrazovaniem corpi apoptotici care se încadrează în vnekletochnoeprostranstvo. După ce acest lucru se întâmplă destul de repedeeliminarea celulelor apoptotice prin fagocite fragmentele sale.
Apoptoza este un proces controlat și factori fin reguliruemymmnogochislennymi. Acestea includ molecule de semnalizare care declanseaza apoptoza (FAS, TNF, anumite citokine) molecule retseptoryetih (FasR, TNFR1, TCR-CD3), semnalul messendzherypoluchennogo intracelular (FADD, TRADD, RIP), supresoare putativ (p53, p21, OEA), protein kinază, o protein tirozin kinază, fosfataza, serinovyeproteazy (ICE și Mch), stimulatori ai apoptozei (Bax, BCLXs, Bad, Bak), inhibitori ai apoptozei (Bcl-2, Bcl-xl și altele), endonucleazică [1].
Un pas important în moartea celulară programată clivaj ADN yavlyaetsyaharakternoe la fragmente oligonucleosomic [2,3]. Una dintre cele mai bine studiate enzimele implicate in mezhnukleosomnoyfragmentatsii ADN-ul este o familie de Ca²⁺/ Mg²⁺-endonucleaze dependente (MEA) [4-6] schimba aktivnostikotoryh identificat în diverse corp fiziologic și patologicheskihprotsessah [7], și, prin urmare, gradul de degradare DNKdo fragmentelor oligonucleosomic transportate intensitatea MEA schitaetsyaodnim markerilor biologici ai apoptozei.
In mod normal, apoptoza, împreună cu participarea la organogeneză, morfogeneza menținerea constanței compoziției celulare servește la udaleniyakletok au fost supuse unor transformări neoplazice sau imeyuschihgeneticheskie sau alte încălcări care ar putea duce la razvitiyuraka. Cu toate acestea, există stări patologice în care moartea celulelor mehanizmprogrammirovannoy este blocat, ceea ce duce la proliferarea violentă a celulelor canceroase, fara a sderzhivaemoykonkuriruyuschim proces apoptotic [8, 9]. În special, această evoluție otnositsyak a proceselor precanceroase și a cancerului de col uterin, care este dovedit, în ultimii ani, rolul principal jucat de papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Detectarea prezenței HPV în polovyhputyah în ultimii ani a devenit posibilă prin introducerea sovremennyhtehnology biologie moleculară, cum ar fi hibridizarea ADN-ului, reacția în lanț a polimerazei (PCR), și altele. Implementat activ in praktikuvysokochuvstvitelny metodei Hybrid Capture, care a fost razrabotanfirmoy "Digene". Acesta constă într-o hibridizare ADN rastvores sorbția ulterior pe placa polisterolovoy [12]. Metodele Blagodaryatakim practician au avut posibilitatea de opredelyatnalichie tipuri de risc ridicat de infectie papilomavirus uman (HPV), în tractul genital al femeilor, care ajută la a face taktikulecheniya dreapta și să monitorizeze fiecare pacient în parte, cu patologieysheyki uterin și pentru a evita manipularea traumatică de multe ori inutile.

Apoptoza în diagnosticul de cancer de col uterin predrakovyhi

Potrivit mnogochislennyhpublikatsy, una dintre kletochnogorosta cheie de transformare este interacțiunea proteinelor de tipuri de HPV cu risc ridicat (în principal E6) oncosupresoare cu p53, ceea ce duce la ingibirovaniyuposlednego. Astfel, L. Rapp și J. Chen a observat degradarea p53 prin legarea ei nastupayuschuyuv proteina E6 [13]. Se crede că activitatea protectoare E6podavlyaet a proteinei p53, stimularea proteolizei sale degradatsiyuputem, care este implicată în asociat cu E6 belokE6AR [14]. Este curios faptul că această funcție a fost E6AR harakternatolko probe de carcinom de col uterin, dar nu pentru normalnogoepiteliya.
dannyepredstavleny similare în M. Thomas și colab. [15], care a investigat osobennostivzaimodeystviya proteina E6 cu molecule țintă detectabile în carcinomul obraztsahtservikalnoy. Se arată că, în contrast cu multe drugihopuholey în celulele de carcinom cervical exprimat „sălbatic“ (fără mutație) de tip p53 și inactivează rolul proteinei E6 sopostavimas mutația p53. În același timp, știm că în celulele chelovekasuschestvuyut molecule capabile de legare la E6, reducând potențialul său anti-apoptotice Astfel boala si protejarea celulelor epiteliyaot proliferare. Astfel, una dintre cele mai probabile candidate Narol blocant E6 a fost identificat D. Pim și L. Banks. Bylovyyavleno că proteina E6-I (proteina E6 inhibitor) vzaimodeystvuyas nativ E6 HPV tip 18, să degradarea p53 mediate E6, si a blocat celulele cancerului de col uterin proliferatsiyulinii. În același timp ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos transformat creșterea celulară prin abilitatea sa de a induce apoptoza prin mod dependent de p53 [16].
A doua osnovnoyonkoprotein de HPV - E7, E6 naryadus fiind un factor in dezvoltarea cancerului de col uterin, are effektposredstvom oncosupresoare legarea la proteina de retinoblastom (Rb) și inactivarea acestuia acestuia. S.Seavey și colab. a arătat că takayaspetsializatsiya E7 observată în prezența E6, inactivarea p53 [17]. Cu toate acestea, într-un sistem de celule artificiale în kotoroyE6 nu, E7 contactat p53 stabilizator aceasta sohranyaloego care funcționează ca un inductor și activat diviziunea prodolzhitelnoekletochnoe transcripție și pierderea sensibilității celulelor la ultraviolete induktsiiapoptoza radiații. In schimb, datele Iglesiasi M. și colab. pentru a crește producția de interleukina-1 tservikalnymikeratinotsitami apoptoza normală și corelația dintre nivelurile de expresie a genei de IL-1 și HPV16 E7-lea și tipurile 18-lea indică faptul că apoptoza E7 proteina povyshaetchuvstvitelnost keratinocit [18]. Similar effektnablyudali G. Kilic și colab. în studiul de cai de reglementare apoptozav culturi de celule canceroase de col uterin (linie de celule S33a), p53 mutante si genele retinoblastom, infectate si infitsirovannyhonkoproteinami E6 si E7 [19]. S-a arătat că diverse induktoryapoptoza (mitomicina, staurosporina, gamma) provoca apoptozvo toate cazurile de testare. Prezența în celulele S33a onkoproteinaE7 se corelează cu o creștere a nivelului de apoptoză ca răspuns la vozdeystvieinduktorov. Aceste date sugerează prezența p53 și nezavisimogoot retinoblastom reglementarea apoptozei. În favoarea etogovyvoda exprimată ca N.Prabhu și colab., Găsit chtoanalog oncosupresoare p53 p73-beta nu este supusă carcinom cervical cu celule de degradare vkulture cu ridicată produktsiiE6 și nu-și pierde funcția sa de protecție, în contrast cu p53 [20].
Odata cu studiul mecanismelor de celule oncogenice vozdeystviyana proteina epiteliului HPV de col uterin a fost studiat factori celulare extensiv rolsobstvennyh ale organismului gazdă, ingibiruyuschihapoptoz și interacțiunea lor complexe cu inductori apoptoza.Ponimanie aceste mecanisme ar putea crea uter epiteliyasheyki sistem de protecție împotriva dezvoltării proliferării maligne.
Astfel, în experimentein vitro Acesta arată că ekspressiyaprotoonkogena bcl-2 poate bloca oposredovannyyp53 apoptoza in probele de adenocarcinom de celule si tservikalnogokanala vaginale. C, în scopul de a verifica acest sistem de observare studiu in situ în byloprovedeno S.Waggoner și colab. [21]. In toate probele, care a fost prezentat anterior a fost detectat nalichiegena p53 imunohistochimie proteina bcl-2, prichemv 18 din cele 21 de cazuri cantitatea acestora a variat de la dovysokogo moderate. În ciuda prezenței de tip sălbatic p53, numai 4obraztsah a fost marcată de fragmentarea ADN-ului, ceea ce indică obapoptoze. Potrivit autorilor, în ciuda faptului că ADN-ul rezultatepovrezhdeniya în transformarea cancerului cervical normale kletokv observat supraexprimarea genei p53 si onkoprotektivnyyeffekt sale in cele mai multe cazuri blocate simultan ekspressieybcl-2. Astfel, este evident că carcinomul vaginal isheyki uter există un mecanism capabil să prevină deteriorarea razvitiyuapoptoza fără mutația genei p53. Anterior Liangi X. și colab. Acesta a arătat că nici una dintre liniile de celule cu expresia tservikalnoykartsinomy activă a bcl-2 (spre deosebire de normalnyhkeratinotsitov) este definită proteină activă funcțional p53, mutante sau tip trimise sau proteina putemsvyazyvaniya HPV E6 inactivat [22]. creștere simultană urovnyaekspressii bcl-2 și scăderea nivelului de producție sau activitate r53na împotriva infecției cu HPV poate fi procese precanceroase o predposylkoyrazvitiya importanta si cancerul de col uterin. același timp Marti, o expresie crescută a bcl 2 pot igraetrol nu în toate tipurile de cancer de col uterin. De exemplu, în K. Kokawai colegii de munca. prin imunohistochimie în probele de ploskokletochnoykartsinomy invazive (IPCC) si carcinom endocervical invaziv (IEK) proteina bcl-2 nu a fost detectată [23]. Produsele genaBax ușoare, sunt inductori ai apoptozei, a fost înregistrat votdelnyh probe clinice IPCC, în timp ce în vsehsluchayah endocervical nivelul genei carcinom ekspressiietogo invaziv a fost ridicat, adesea combinat cu analiza apoptozom.Korrelyatsionny activă a datelor a permis autorilor sdelatvyvod ca apoptoza se dezvolta in celulele canceroase de col uterin invazivnoyadenokartsinomy in caz de înaltă ekspressiigena Bax, care este confirmat de rezultatele altor studii teley [12].
Rezultatele prezentate indică raznoobraziiputey apoptozei mediate de blocare a proliferării transformirovannyhkletok epiteliului de col uterin. În același timp, incidența tservikalnogoraka este destul de mare, iar cresterea normala a celulelor în cancerul neoplasticheskiyi de tranziție este adesea imprevizibilă. În acest sens, o mare de studii statistice znacheniepriobretayut, care includ rabotaC. Isacson et al., Dedicat evaluarea corelarea zavisimostimezhdu intensității activității proliferative apoptozai HPV oncogenice în probele neoplazie cervicale [24]. Bylopokazano că activitatea crește proliferarea celulară grad merepovysheniya CIN- simultan uvelichivaetsyai numarul de celule in curs de apoptoza. Apoptoticheskiekletki detectate în câteva cazuri în probele de CIN I a fost absentă în epiteliul normal. Nivelul znachimoyzavisimosti statistic al proliferării și apoptozei de gradul onkogennostiVPCh arătat că nu a fost. La creșterea indicelui apoptotic CIN mereprogressii scăzut pentru a indica un grad ridicat takzhedannye Y. Shoji et al., Care a aratat, de asemenea, nivelul de nici apoptoza korrelyatsiimezhdu și prezența infecției HPV [25] .Pozdnee în K. Kokawa și colab. Nivelul zavisimostmezhdu a fost investigat apoptoza si tipul histologic de celule la carcinom invazivnoytservikalnoy [23]. Țesuturile au fost obținute de la 19 patsientoks IPCC, 9 pacienți cu endocervical invazivă carcinom (IEK) și 15 pacienți cu miom uterin. Sa demonstrat că în obraztsahnormalnogo epiteliului cervical și IPCC ADN-ul este substanțial razrushaetsya.Intensivnaya degradarea ADN-ului specific a fost detectat tolkopri IAC. Cu toate acestea, în probele ca IPCC, același nivel de degradare a IAC a fost semnificativ mai mare decât în ​​epiteliul normalnomtservikalnom. In experimentele in situ autorii au aratat ca celulele supuse apoptozei predominat neoplasticheskihkletok la IAC. Cu toate acestea, în probele de IPCC "apoptotice" kletokne a fost găsit, cu excepția pentru copii individuale, lokalizovannyhv centre de proliferare a celulelor de cancer activ. Probabil etidannye poate sugera diferențe în rezultatul unei cazuri inogoklinicheskogo, în funcție de nivelul prinadlezhnostiopuholi morfologice și apoptotice. Poate că evaluarea rolului acestor faktorovpomogla pentru a prezice calea de progresie a bolii, poskolkuizvestno că, în 60-62% cazuri de CIN III grad regresează bezlecheniya numai că nu mai mult de 10% din cazuri de progres pentru carcinom.

Utilizarea apoptozei în terapiipredrakovyh și de col uterin cancer

În prezent, vremyaprakticheski este nici o îndoială că procesele terapeutice efectul napredrakovye si a cancerului de col uterin ar putea fi furnizate pentru a preveni proliferarea celulelor transformate și apoptoza activarea indutsiruyaili. În Y.Tsao et al. bylaotsenena posibilitatea folosirii în terapia genică tservikalnogoraka p21 factor proteic capabil să blocheze rostputem celulare care inhibă kinaza dependentă de ciclină [26]. In cancerul de col uterin kletochnyelinii, infectate si HPV neinfectat introdus adenovirus recombinant care a fost secvența ADNc a fost klonirovananukleotidnaya R21- in care cresterea celulelor pokazanopodavlenie prin rakovyhkletok moartea programată estimat de nivelul de fragmentare a ADN.
În V. Giandomenico et al. a avut loc otsenkaantiproliferativnogo efectul exercitat asupra două liniiploskokletochnoy de celule de col uterin carcinom - ME180 și SiHa în trei moduri: 1) cu interferon recombinant (IFN) b- 2) IFN-b în combinație cu acid retinoic (RA) - IFNa [27]. Rezultatele issledovaniyapokazali că IFNbAcesta are un efect mai pronunțat asupra ambelor linii celulare decât IFNa2b. În această aplicație a RK exercitat un efect sinergie cu IFN oboimitipami când este expus la ME180. efect chtoantiproliferativny S-a arătat corelează cu inducerea apoptozei. Avtorypolagayut că acțiunea IFN asupra celulelor canceroase mediate de IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 și un inhibitor al ciclin-dependentă factor kinazei p21, care sunt implicate inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei.
Împreună cu terapia opisannymipodhodami pentru cancerul de col uterin și prevenirea evoluției sale viitoare și fundalul CIN și a altor boli cauzate de papillomavirusnoyinfektsiey folosind p21, IFNo, IFNb si RK discount alte metode (de multe ori deșeuri modele de celule tolkona), bazate pe utilizarea ca lekarstvennogosredstva medicamente care afectează apoptoza: oxid de myshyakaAs₂O₃[28], N- (4-hidroxifenil) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-fluorouracil [31], TGF-b1 [32], ciclin-dependentă inhibitor al kinazei AG 1478 și AG 555 [33], și de alți factori. În același timp, în ciuda diferențelor în ambele medicamente și mecanisme de acțiune a acestora prirodyukazannyh, au efect okazyvayutterapevtichesky prin inducerea apoptozei în keratinocite transformirovannyhVPCh, celulele neoplazice și canceroase.
urovenapoptoza Aparent suficientă pentru a menține un echilibru între celulele proliferatsieyi în eliminarea țesutului normal snizhaetsyapri semnificativ transformare canceroase, ceea ce duce la dezvoltarea opuholi.Ochevidno că eficacitatea efectului terapeutic zavisitot determina în timp util încălcările programmirovannoykletochnoy mecanisme de moarte care preced formarea tservikalnoykartsinomy. Împreună cu studiul morfologic pentru a evalua etinarusheniya posibil, fie prin determinarea multiplă a apoptozei regulyatornyhfaktorov (rezultatul analizei de multe ori nu poddaetsyainterpretatsii) sau prin determinarea activității celulelor efectoare osuschestvlyayuschihdegradatsiyu molecule care se corelează în mod direct de o intensitate a apoptozei. Acestea din urmă includ activitatea enzimatică a endonucleazei care crește cu apoptoza crescută care duce la degradarea ADN-ului internucleosomal. Una metode naiboleeinformativnyh moderne de evaluare a degradării ADN-ului yavlyaetsyapredlozhenny prima dată în 1992, Y. Gavrieli et al. Metoda TUNEL (din limba engleză. "deoxyn terminaleumediată de cleotidyltransferase biotină-dUTP nick-end") Sunt vizualizare kotorogozaklyuchaetsya de nuclee de microscopie lumina spetsificheskoyokraski in celule cu cromatina fragmentat [34].
Pe scurt prezentate în această publicație informațiile, trebuie remarcat faptul că, în ciuda complexității protsessovproliferatsii reglementare și moartea celulelor, precum și existente privind incertitudinea segodnyashniyden de rezultatul asociat cu patologicheskihprotsessov HPV la nivelul colului uterin, au oferit metode sigure de tratament posibil opredeleniyai bazate pe evaluarea și inducție protsessaapoptoza, dezvoltarea și utilizarea care, în apropierea buduschempozvolyat reduce semnificativ iskhodovCIN adverse și a cancerului de col uterin și.

Referințe:
1. Yarilin AA Apoptoza. Natura fenomenului și rolul său în întregul organism .// Patol.fiziol.eksp. terapie. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie A.H. thymocyteapoptosis indusă de glucocorticoid este asociat cu endonucleazică endogenă activation.// Nature 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., DunlopD. clivaj cromatinei in apoptoza: asocierea cu morfologie condensedchromatin și dependența de synthesis.// macromolecular J Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. și Ashwell J.D. Un induciblelymphocyte Ca nuclear / Mg-dependent al endonucleazei asociat withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Krueger E., Sokolova I., Kamradt M., KhodarevN.N., Vaughan A.T. forme multiple de activitate endonucleazică linkedwith apoptoza indusă de radiație în C4-1 cervical carcinom cells.// Anticancer Res 1998- 18 (2A): 983-8.
6. Woo K.R.Osborn, Shu W.P., Kong L., Liu î.H. Tumornecrosis factor mediază apoptoza prin intermediul Ca ++ / Mg ++ dependent protein kinaza C endonucleasewith ca un mecanism posibil pentru citokine resistancein uman tenal carcinom cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-1783.
7. Basnak`ian A.G., Topol` L.Z., Kirsanova I.D., Votrin Î.I., Kiselev F.L. Activitatea topoizomeraza I și celule endonucleasesin transfectate cu o oncogena ras. // Mol.Biol (Mosk) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., Ales-Martinez JE, Ding L., Gonzales-GarciaM, Martinez AC, moartea celulelor Nunez G. Programmed prin mecanisme independente bcl-2 dependentand in B limfom cells.// EMBO J 1993-1912 :. 1555 -60.
9. Hale A. J., Smith C.A., Sutherland L.C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L.Lucaites, Culhane A. C., Williams G.T. Apoptoza: reglementarea moleculara a morții celulare. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., McKalip A., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK, Herman B. Prezența humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53 și proteina bcl-2 în cervicovaginalsmears de la pacienți cu cancerul de col uterin invaziv. // CancerEpidemiol Biomarkers Prev 1996- 5 (5): 329-35.
11. Foi e.e, Yeh J. Rolul apoptosisin afecțiuni ginecologice maligne. // Ann Med 1997- 29 (2): 121-6.
12. Nair P., Nair K.M., Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Scăderea moartea programată a celulelor în colului uterin asociata cu risc ridicat de infectie papilomavirus uman. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Rapp L., Chen J.J. Papilomavirus E6proteins. // Biochim Biophys Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Beer-Romero P., Glass S., Rolfe M. Antisensetargeting de E6AP p53 ridica in celulele infectate cu HPV, dar nu celulele innormal. // Oncogene 1997- 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., Pim D., Banks L. Rolul ofthe interacțiunii E6-p53 in patogeneza moleculara a HPV. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pim D., proteina L. Banks HPV-18 E6 * I modulatesthe degradarea p53 E6-direcționată prin legarea de lungime completă HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S. E., Holubar M., Saucedo L. J., PerryM.E. Oncoproteina E7 de tip uman papiloma 16 stabilizesp53 printr-un mecanism independent de p19 (ARF). // J Virol 1999-1973 (9): 7590-8.
18. uman de tip papilomavirus 16 E7 proteinsensitizes keratinocite de col uterin la apoptoza și eliberarea ofinterleukin-1alpha. / Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler M.H., Woodworth C.D. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Kilic G., Cardillo M., Ozdemirli M., ArunB. 18 papilomavirus uman oncoproteins E6 și E7 spori iradiere și apoptoza indusă de agent chimioterapeutic in p53 si linii de celule de cancer mutatedcervical Rb. // Eur J Gynaecol Oncol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Prabhu N.S., Somasundaram K., SatyamoorthyK., Herlyn M., El-Deiry W.S. p73beta, spre deosebire de p53, suprima growthand induce apoptoza papilomavirus uman cancercells E6 exprimă. // Int J Oncol 1998- 13 (1): 5-9.
21. Waggoner S. E., Baunoch D. A., Anderson S.A., Leigh F., Zagaja V.G. Bcl-2 exprimare a proteinei asociate withresistance la apoptoza în adenocarcinoamele cu celule clare ale colului vaginaand exprimând p53 de tip sălbatic. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., Ayscue A., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S., expresia Herman B. Bcl-2protooncogene in liniile de celule de carcinom de col uterin p53 containinginactive. // J Cell Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa K., Shikone T., Otani T., NakanoR. Apoptoza și expresia Bax și bcl 2 în cellcarcinoma scuamoase si adenocarcinom al colului uterin. // Cancer 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C., Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. Atât proliferarea celulară și apoptoza crește cu lesiongrade în neoplazie de col uterin, dar nu se corelează cu papillomavirustype uman. // Cancer Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M., Okayasu I. Corelarea apoptozei cu diferentierea celulelor tumorale, progresia și infecția cu HPV în carcinomul cervical. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P., Huang S.J., Chang J.L., HsiehJ.T., Pong R. C., Chen S.L. -Adenovirus mediată p21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) transferul de gene induce apoptoza celllines cancerului de col uterin uman. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V., Vaccari G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W., Romeo G., Affabris G.R. Apoptoza și creșterea inhibării carcinomacells scuamoase tratate cu interferon-alfa, IFN-beta și acidare retinoic asociată cu inducerea inhibitorp21 kinazei ciclin-dependente. // Eur Cytokine Netw 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J., Deng Y.P., Lin C., Fu M., XiaoP.G., Wu M. arsen trioxid induce apoptoza celulelor epiteliale cervicale HPV16 ADN-immortalizedhuman si inhiba selectiv expresia viralgene. // Int J Cancer 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate N., Suzuki S., Higuchi M., MitchellM.F., Hong W.K., Lotan R. Implicarea oxigenului reactiv speciesin N- (4-hidroxifenil) apoptoza -retinamide-indusă în celulele cervicalcarcinoma. // J Natl Cancer Inst 1997- 89 (16): 1191-8.
30. Brown J., Higo H., McKalip A., papilomavirusul Herman B.Human (HPV) 16 E6 sensibilizează celulele la atractyloside-inducedapoptosis: rolul de p53, proteaze ICE asemănător și tranziția mitochondrialpermeability. // J Cell Biochem 1997- 66 (2): 245-55.
31. Ueda M., Kumagai K., Ueki K., Inoki C., Orino I., inhibarea Ueki M. Creștere și moartea celulelor apoptotice inuterine celule de carcinom cervical induse de 5-fluorouracil. // Int J Cancer 1997- 71 (4): 668-74.
32. Rorke E.A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth factor-beta 1 (TGF beta 1) mărește apoptoza în epithelialcells ectocervical umane imortalizate 16-humanpapillomavirus tip. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65-72.
33. Ben-Bassat H., Rosenbaum-Mitrani S., HartzstarkZ., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit A., Plowman G., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. Inhibitori de factorreceptor creștere epidermal kinazei și a kinazei 2 de activare stop ciclindependentă inducegrowth, diferențierea și apoptoza keratinocite umane papilomavirus uman 16-imortalizate. // Cancer Res 1997-1957 (17): 3741-50.
34. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A.Identification morții celulare programate in situ prin intermediul specific labelingof fragmentarea ADN-ului nuclear. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.