Glibenclamida Farmacologie (maninil): perspective pentru aplicarea pe punctul de a secolului XXI

L.V.Nedosugova

conținut

L.v.nedosugova
Moscova academia medicală. imsechenov
Tabelul 1. preparate peroralnyhprotivodiabeticheskih grupa
Mecanismul de acțiune
Fig. 1. mecanism deystviyaproizvodnyh sulfonilureice (s / m)
Cardiotoxicitatea ilikardioprotektivnost?
Aplicație practică: noul vechi sau necunoscut despre celebrul
L.v.nedosugova
Moscova academia medicală. imsechenov
Tabelul 1. preparate peroralnyhprotivodiabeticheskih grupa
Mecanismul de acțiune
Fig. 1. mecanism deystviyaproizvodnyh sulfonilureice (s / m)
Cardiotoxicitatea ilikardioprotektivnost?
Aplicație practică: noul vechi sau necunoscut despre celebrul

Moscova Academia Medicală. IMSechenov

Diabetul zaharat de tip II, diabetul zaharat iliinsulinonezavisimy (NIDDM), boala -geterogennoe caracterizata prin narusheniemsekretsii insulinei care devine insuficient dlyapreodoleniya rezistenta la insulina acțiunea hormonului tkaneyk periferic. Acest lucru reduce insulina biologicheskiyeffekt și dezvoltă hronicheskayagiperglikemiya. Două patogenie principal legătură INSD- rezistenței la insulină periferice inarushenie secreției de insulină a țesutului - în funcție de vretsiproknoy sunt: cea mai mică kinsulinu sensibilitate, cu atât mai mare trebuie vyrabatyvatbeta hormonului de celule pentru a depăși această barieră, și invers, cu cât concentrația de insulină din sânge, nizhechuvstvitelnost la acesta țesuturile periferice . Vrezultate dezvoltă un cerc vicios, rezultatul kotorogostanovitsya deficit de insulina insuficienta relativa vsledstviegeneticheskoy a celulelor beta la egogipersekretsii în continuare. Există două subtipuri de NIDDM, deși frontieră provestichetkuyu dintre ele este destul de dificil: a) ubolnyh NIDDM greutate normala, in timp ce secreția de violare kotorompreobladaet insulina- b) ubolnyh NIDDM obezi atunci cand mai multe țesuturi vyrazhenainsulinorezistentnost periferice, akompensatornaya hiperinsulinemie tuchnyhbolnyh caracteristic, este insuficientă .

Tratamentul NIDDM necesită fonduri primeneniyatakih care ar putea narushennuyusekretsiyu normaliza sensibilitatea la insulină și de a crește țesuturile nemuperifericheskih. Din toate preparatele arsenalaprotivodiabeticheskih sulfonilureice (Tabelul 1). Tolkoproizvodnye poate acționa pe obaosnovnyh link NIDDM patogenetic. Un sulfonilureice naiboleeeffektivnyh ostaetsyaglibenklamid furnizate în principal de&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Germania), sub nazvaniemManinil. Glibenclamid - proizvodnoesulfonilmocheviny generație II. A fost sintetizat ivnedren în practică în 1969. Până la sfârșitul aplicării tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh informațiile acumulate despre droguri, care trebuetpodvedeniya unele rezultate și perspective de revizuire.

TABELUL 1. Preparate peroralnyhprotivodiabeticheskih Grupa

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
sensibilitatea kinsulinu

Biguanide (metformin)

jos

în sus

;

în sus

Inhibitorii Kishechnyha-glucozidazei (acarboză, miglitol)

jos

;

Sensitayzery""insulină (troglitazona)

;

în sus

Proizvodnyesulfonilmocheviny

generația I (tolbutamida, clorpropamida, carbutamida)

;

în sus

generația II (glibenclamida, gliclazida, gliquidona, glipizide,

;

în sus

Mecanismul de acțiune

Derivatele sulfonilmochevinystimuliruyut secreția de insulină prin receptorii de interacțiune sospetsificheskimi plasmocite membranybeta [1,2], care reticulată iliintegrirovany ATP-dependent K + structura membranei -kanalovplazmaticheskih (Fig. 1) [3].

Fig. 1. Mecanism deystviyaproizvodnyh sulfonilureice (s / m)

Acesta din urmă joacă un rol-cheie depolarizare vprotsesse a membranei celulare. Când canalele K + ATP izmeneniikontsentratsii sunt închise, ceea ce duce cu membrana kdepolyarizatsii, deschizând tensiunea zavisimyhSa + canale și intrarea de ioni de calciu în celulă. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya crește concentrația, în care există microfilamente sekretsiyainsulina sokraschenievnutrikletochnyh și stimulează celulelor beta prin exocitoză [4]. sulfonilureice Privzaimodeystvii sretseptorami celulelor beta are loc închiderea K + -channels întregul iinitsiiruetsya lanț de evenimente descrise mai sus, de încheiere stimularea legării secreției de insulină [1] .Neodinakovoe la sulfonilureice retseptoramiproizvodnyh specifice cauzele razlichnuyusposobnost lor stimulează secreția insulina- naiboleevyrazhen efectul glibenclamidei în [5].

insulină glibenclamida stimuliruetsekretsiyu în conformitate cu nivelul glyukozyblagodarya crește sensibilitatea celulelor beta kglyukozo-dependente polipeptida insulinotropică (GIP) [6,7]. Creșterea secreției de insulină și celule chuvstvitelnostibeta la nivelul de glucoză, patogeneticheskiopravdannoe la pacienții cu NIDDM cu greutate corporala normala, s-ar părea destul de acceptabil la pacienții cu NIDDM iozhireniem ca usugublyaetinsulinorezistentnost hiperinsulinemie, și noi astfel numai vyvodimporochny cerc pe un viraj mai mare a spiralei. Lismysl are, în acest caz, să aplice glibenclamidei în bolnyhozhireniem? Nu dacă va contribui la uvelicheniyumassy organism prin îmbunătățirea apetitului pentru secreția de insulină vliyaniempovyshennoy?

Aceste somneniyabyli destul de rezonabil spulberate de cercetare, care a confirmat&ldquo-extrapancreatică&effektglibenklamida rdquo-. Sa demonstrat că insulina povyshaetchuvstvitelnost tesutului povysheniyachisla datorita receptorilor de insulina si afinitatea lor pentru gormonudazhe în condiții de hiperinsulinemie [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti insulina vozrastaniemaktivnosti asociat cu receptori tirozin kinaze efect initsiiruyuscheybiologichesky hormonului [8] ca activitatea proyavlyaetsyapovysheniem de glicogen în țesutul muscular [10], scad producția de glucoză hepatică [11], creșterea utilizării glucozei în țesuturile periferice.

Astfel vosstanavlivayachuvstvitelnost la insulină în țesuturile periferice la isposobnost secreției de insulină adecvate în glicemie zavisimostiot, glibenclamidă klyuchevyezvenya afecteaza patogeneza NIDDM. insulinav lechenieglibenklamidom atât de mult timp asociat scăzut în comparație cu concentrația sa înainte de începerea tratamentului nafone reducerea glicemiei și rezistența la insulină.

Cardiotoxicitatea ilikardioprotektivnost?

Diabetul povyshaetsmertnost de boli cardiovasculare, in 4 raza.V se referă în primul rând NIDDM poskolkuharakternaya pentru el hiperinsulinemie accelera iinsulinorezistentnost progressirovanieateroskleroza. Compensarea carbohidrat obmenasposobstvuet preveni progresia sosudistyhoslozhneny, inclusiv macroangiopatia [12,13]. Ca uzheupominalos, efectul hipoglicemiant preparatovsulfonilmocheviny asociat cu sekretsiiinsulina stimulare, datorită capacității lor zakryvatATF dependente canalele K + membranybeta celule plasmatici și provoacă deschiderea tensiune zavisimyhSa + canale, crescând astfel calciu kontsentratsiyavnutrikletochnogo si initiaza eliberarea de ATP-dependente insulina.Odnako canalele K + sunt membrane naplazmaticheskih prezente de multe țesuturi, cum kakgladkaya si a musculaturii scheletice, celulele creierului imiokardialnye. Firește predpolozhitvozmozhnost influență negativă închidere K concentrației + -channels ipovysheniya intracelular de calciu nasostoyanie infarct, în special în condiții ischemice. reducerea Prigipoksii sau ischemiei miocardice vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP duce la descoperirea canalelor ATP-zavisimyhK +. Randament ion de potasiu din celule miokardainitsiiruet repolarizare a membranei celulare, prevenind pătrunderea calciului ionilor de acțiune ukorachivayapotentsial și myocardiocytes amplitudine contracție care reduce în mod eficient cererea de oxigen miocardic deteriorarea ulterioară. Mai mult, otkrytieK + canale reduce rezistența vasculară, fluxul sanguin povyshaetkoronarny și furnizarea de oxigen miocardic [14]. Astfel, rolul ATP-dependente canalele K + igrayutprotektivnuyu împotriva priishemii leziuni miocardice, și impactul negativ potențial asupra stării proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika infarct.

La mijlocul anilor '70 poyavilispublikatsii, indica un risc crescut smertiot boli cardiovasculare la sulfonilurei prima generatie primeneniiproizvodnyh, vchastnosti tolbutamida [15]. Un număr mare de issledovaniybylo dedicat și glibenclamidă. Dannyedostatochno primit contradictorii, care este cel mai probabil explicată prin experimente metodologice diferente. In vsehissledovaniyah, efectele demonstrate otritsatelnyekardialnye glibenclamida, droguri vvysokih a fost administrat intravenos sau intracoronariene doze care cu siguranță nu pot fi comparate cu oral al pacienților priemompreparata NIDDM când glibenclamida bystrookislyaetsya și circulă în sânge asociat formei belkamiplazmy (legare 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, dimpotrivă, a arătat glibenclamidă kardioprotektivnyyeffekt [18,19]. S-a găsit canale chtochuvstvitelnost K ATP-dependente + în myocardiocytes kglibenklamidu semnificativ mai mici decât celulele pancreatice vbeta [20,21]. Etimobyasnyaetsya reducerea mortalității la pacienți cu infarct NIDDM otinfarkta 24% la recepția I preparatovsulfonilmocheviny generație la 8% la lecheniiglibenklamidom [22].

Unul din principalele motive gibelibolnyh aritmii acute infarct miocardic yavlyayutsyazheludochkovye intracelular de potasiu determinat snizheniemkontsentratsii la ishemii.Glibenklamid asigură un efect antiaritmic în comparație cu alte sulfonilureice [23,24]. efect antiaritmic glibenklamidaobuslovlen capacitatea sa de a închide ATP-zavisimyeK + canale și pentru a preveni pierderea kaliyakletkami ischemie miocardică excesivă.

Rezumând posibil vliyaniyuglibenklamida asupra sistemului cardiovascular, mozhnozaklyuchit că preparatul nu are efect skoreekardioprotektivnym ca deystvieego moale pe K ATP-dependente + canale myocardiocytes neusugublyaet ischemiei miocardice la pacienții cu boală arterială coronariană și pierderea de potasiu predotvraschaetchrezmernuyu și aritmie miocardic, prin urmare, priishemii. Toate acestea permit rekomendovatglibenklamid pentru a trata pacienții cu NIDDM cu boală arterială coronariană.

Aplicație practică: Noul vechi sau necunoscut despre celebrul

Scopul tratamentului NIDDM -imbunatatiri calității vieții prin reducerea și prevenirea încălcărilor korrektsiimetabolicheskih klinicheskoysimptomatiki de sosudistyhoslozhneny târziu. Din păcate, doar 20% din NIDDM vnovvyyavlennogo acestui obiectiv este posibil de a realiza peste schetizmeneniya stilul de viață, dieta și creșterea fizicheskoyaktivnosti. În alte cazuri, avem mijloace primenyatsaharosnizhayuschie.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho endokrinologamkak cunoscuți agenți hipoglicemici eficiente [25] .Farmakokinetika și farmacodinamica medicamentului depinde de factori otmnogih cum ar fi nivelul glicemiei, iar vozrastpatsienta doza [25-27]. Pentru a realiza doza de titrare optimalnogoeffekta necesară, t.e.postepenny selectarea celei mai eficiente minimalnoydozirovki. Din păcate, biodostupnostnemikronizirovannoy formă glibenclamida sostavlyaet24-69% și concentrația în sânge ajunge la maksimumacherez 4-6 ore după administrare, absorbția vnutr.Ckorost a medicamentului depinde de disponibilitatea skorostioporozhneniya stomac și neuropatie autonomă [28]. Timpul de înjumătățire este de la 10 până la 12 ore, efectul asaharosnizhayuschy persista 24 ch.Glibenklamid 99% de proteinele plasmatice. metaboliții Egookislennye sunt excretat prin rinichi și kishechnikomprimerno în proporții egale. Având în vedere informațiile ofarmakokinetike forma nemikronizirovannoy de pregătire, putem presupune posibilitatea efectelor nekotoryhpobochnyh și să le avertizeze. Cel mai adesea se dezvolta glibenclamidă priispolzovanii explicite iliskrytye condiție hipoglicemiant kotoryesposobstvuyut crește greutatea corporală a pacientului, și narastaniyuinsulinorezistentnosti exacerba sosudistyhnarusheny cardiovasculare (accidente vasculare cerebrale de accelerație, crize hipertensive, etc.). Toate acestea se datorează unei supradoze de simptomatikabyvaet glibenclamidă, kogdanarusheniya metabolismului glucidic asociate hiperglicemiei srikoshetnoy și supraalimentarea, medicul oshibochnorastsenivayutsya ca un semn de bază ineficiență lecheniyai pentru creșterea dozei. După cum sa arătat mai sus, efectul maxim cu oslozhneniymozhno risc minim atins numai prin doza treptată și medlennogouvelicheniya. O doză indispensabilă condiție pravilnostipodbora este strict patsientomnizkokaloriynoy aderenta (obezitate in NIDDM) si isocaloric (la greutatea normala a corpului) dieta. stimulyatsiyasekretsii insulinei excesivă observată la primeneniiglibenklamida numai cu supraalimentare, deoarece sensibilitatea preparatpovyshaet celulelor beta la GIP [16,17] istimuliruet secreția de insulină în conformitate cu urovnemglikemii. Intr-o dieta terapie corectă selectată în mod adecvat doza glibenclamida nafone, în contrast, prevede la reducerea dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina dacă țesuturile periferice vosstanovleniyuchuvstvitelnosti datorate insulinei, reduce nivelul de glucoză din sânge [28]. Tratamentul Maninilomrekomenduetsya începând cu 2,5 mg în doză prineobhodimosti dimineața ore- crescut la intervalamine săptămânal mai mult de 2,5 mg / zi pentru a atinge doza cerută kompensatsii.Kogda să depășească 10 mg / zi, luchshegoeffekta poate fi realizat cu dublu primeneniipreparata.

Firește dorința spetsialistovimet medicament eficient, mai puțin reacția vyzyvayuschiynezhelatelnye în primul rând, hipoglicemie, creștere în greutate și narastanieinsulinorezistentnosti. În acest scop formă razrabotanymikronizirovannye glibenclamidă (1,75 mg Mannino i3,5 mg) având biodisponibilitatea deplină, farmacocinetica și farmacodinamica moale, bolsheyeffektiv- NOSTA la o doză mai mică. dizolvarea și absorbția Blagodaryabystromu (completă a substanței vysvobozhdeniedeystvuyuschego în primele 5 minute după contul rastvoreniyaza micronizare de ingredient activ), forma micronizata poate lua masa neposredstvennopered și realizarea maksimalnoykontsentratsii lină peste 1,7 h (1,75 mg) și 2,5 ore (3 , 5 mg), adică. la vârf de hiperglicemie postprandiale, riscul pozvolyaetizbezhat de stări hipoglicemice mezhdupriemami alimente. Mikronizirovannyhform glibenclamidei timp de înjumătățire este de 10 ore și dlitelnostsaharosnizhayuschego acțiune - 24 de ore ca formă unemikronizirovannoy. biodostupnostpreparata completa reduce de zi cu zi vglibenklamide cerința cu 30-40%. Selecția Root dozymikronizirovannogo glibenclamidă recomandat sodnokratnogo a primit 1,75 mg la micul dejun-dozuuvelichivayut nu mai devreme decât după 7-10 zile dodostizheniya cel mai bun efect. Medicamentul nu sleduetnaznachat într-o doză de 20 mg / zi.

În cele din urmă condiție bolnyhINSD se poate deteriora datorită scăderii sposobnostibeta celulelor de a secreta insulina si / sau progressirovaniyainsulinorezistentnosti care manifestă un control și dezvoltare uhudsheniemmetabolicheskogo vtorichnoyrezistentnosti la oral preparatam.Glibenklamid hipoglicemiant prelungește perioada de narusheniyobmena inițială până agenți hipoglicemici necesare destinație zamestitelnoyinsulinoterapii rezistență secundară kperoralnym datorate [29 30] glibenclamid .Kombinatsiya pe OAPC insulinei yaet snizitdozu din urmă și să evite corpul uvelicheniyamassy semnificativ [31]. Insulina noaptea dlyapodavleniya producția excesivă de glucoză de către ficat și priemglibenklamida zilei - Astăzi schitaetsyanaibolee regim de tratament eficient al pacienților cu rezistență secundară srazvivayuscheysya medicamente peroralnymprotivodiabeticheskim [32]. Glibenklamideffektiven în doze mici (care nu depășesc 2,5-5 mg) vsochetanii metformin [33] și acarboza. [34] Podobnyekombinatsii poate realiza mai bine metabolicheskogokontrolya folosind dozglibenklamida mult mai mici. Pentru a combate vtorichnoyrezistentnostyu la preparatamglibenklamid hipoglicemiant oral utilizat în asociere cu drugimisredstvami care cresc sensibilitatea la insulină (de exemplu, troglitazonă) [35]. Astfel, glibenclamida compensează în mod eficient metabolismul carbohidraților netolko ca monoterapie, dar, de asemenea, în combinație cu alți agenți antidiabetici.

Posibile dezavantaje ale terapiei INSDglibenklamidom, cum ar fi riscul de hipoglicemie, uvelicheniyamassy corpului si agravarea ischemiei miocardice la pacienții cu NIDDM, combinate cu boala arterelor coronare, un rassmotreniiokazyvayutsya detaliat rezultat al taktikilecheniya necorespunzătoare (supradozaj și eșecul dietyobuslovlivayut hipoglicemie și creștere în greutate), sau prea exagerat (medicament predpolagaemayakardiotoksichnost) . Dimpotrivă, effektglibenklamida antiaritmic vyyavlenkardioprotektivny, care ne permite să recomande etotpreparat, în special în forma sa de mikronizirovannnye dlyalecheniya pacienți cu NIDDM și boala cardiacă coronariană (ca cu massoytela normala si obezitate) de mijloc și vechi de selecție vozrasta.Pravilny permite hipoglicemia doza izbezhatriska și tulburări cardiovasculare idostignut maximă rezultat pentru minimalnyhdozirovkah. Glibenclamid poate fi utilizat vkombinatsii

alte saharosnizhayuschimisredstvami, ceea ce duce la o creștere a effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, canale de ioni si zboara de fructe. Diabetul, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. și al.Effects de gliburid asupra răspunsului celulelor beta toglucose în diabetul zaharat non-insulino dependent. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Tratamentul Groop L. Drug ofnon-diabetul zaharat insulino-dependent. În: G.Williams, J.Pickup (eds). Manual de Diabet BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.

4. pacienți Beck-Nielsen H. Tratamentul ofNIDDM cu medicamente antidiabetice perorale. În: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmacologie de diabet zaharat: practica actuală și perspective de viitor. Berlin-NewYork, Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Caracterizarea și semnificația ofsulphonylurea receptorilor. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-Ash M. et al. Efectul gliburidului asupra sensibilității celulelor beta toglucose dependentă polipeptidul insulinotrop. DiabetesCare 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. și efectele al.Synergistic ale GIP și glibenclamidă asupra secreției de somatostatină insulinand. Diabetologia, 1992, 35 (supl. 1), A85.

8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. și colab. Efectele acute și cronice ale sulphonylureatherapy în tip II subiecții diabetici. Diabetul, 1984,33, 346-354.

9. Tankova T., Koev D., M. Karapeeva receptorii de insulină la diabetici withsecondary eșec la sulfonilurea, tratate withinsulin și cu combinație de insulină + glibenclamide.IV Intern. Simpozionul de Receptorii insulină și InsulinAction. Aspecte moleculare si clinice. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. et al. Activitatea ce infl glicogen sintaza mușchi insubjects cu diabet zaharat dependent non-terapie cu insulină mellitusafter gliburidă. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Efecte asupra ofglyburide in vivo mediată de insulină disposal.Am glucosa. J. Med., 1990, 89 (supl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. și colab. Epidemiologyof unele descoperiri arteriale periferice la barbati diabet andwomen: experiențe din studiul Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. ofsulphonylureas rol în diabetesmellitus non-insulino-dependent. Partea a II. Experiențe. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP sensibile de modulare a canalelor de potasiu a potențialului de acțiune ventriculară și cobai contracția. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C., Knotterud G., Meinert C., Prout T. Un studiu al efectelor agenților ofhypoglycemic asupra complicații vasculare inpatients cu diabet cu debut adult. Diabetes, 1970, 19 (supl. 2), 747-815.

16. Groop L. Sulfoniluree inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide legare a proteinelor și efectul albuminglication la copii, copii mici, adulți tineri, andolder adulți cu diabet zaharat. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. et al.Glibenclamide nu elimină preconditioningeffect asomării în heart.Cardiovasc șobolan perfuzat izolat. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-senzitiv channelblocker potasiu glibenclamidă (gliburid) nu abolishpreconditioning în inimi izolate de șobolan ischemice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., Cerasi tratament E.Sulphonylurea DZNID pacient withcardiovascular boală: o binecuvântare mixtă? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. ofsulphonylureas Venkatech N. Efecte asupra pierderii de potasiu în timpul myocardialischemia și inhibiția metabolică. Circulation, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. Al. The roleof Sulfonilureele hipoglicemice în arrhythmiascontributing la mortalitatea în myocardialischemia acute. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M., Ballagi-Pordany G. Influența compușilor hypoglycaemicsulphonylurea asupra incidenței pulsatii ventricularectopic la pacienții cu NIDDM tratați cu digitalis.Curr. Ther. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. și colab. Selectiveinteraction derivaților de sulfoniluree cu vascularand canalele K-pancreatita ATP la om. Diabetologia, 1995, 38 (supl. 1), A43.

26. Melander A., Bitzen P-O. et al., medicamente antidiabetice sulfonilureice. O actualizare de farmacologie theirclinical și use.Drugs terapeutice raționale, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. et al. Efectul hiperglicemiei asupra ofgllibenclamide absorbției în pacient cu noninsulino dependentdiabetes zaharat. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics și farmacodinamia inyoung gliburidei și adulți nediabetici vârstnici. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. etal. Efectele glibenclamidetreatment pe termen scurt și lung asupra răspunsului alfa pancreatice și beta cellsto încărcare orală cu glucoză la debut adult diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., functia celulelor beta Caputo S. et al.The la pacienții cu NIDDM cu secondaryfailure: trei ani de urmarire a oralhypoglycaemic si insulina-terapie combinata. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J., Cockram C. Compararea insulinei cu orwithout continuarea antidiabetice orale în thetreatment eșecului secundar în NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Shank M., Del Prato S. Etal. insulină Bedtime / glipizidă timpul zilei. eșecuri eficiente sulfonilureice therapyfor în NIDDM. Diabet, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. Glibenclamidă și culcare NPHinsulin vs tratament intensiv cu insulină în sulphonylureafailure: un ani urmarire. Diabetologia, 1994, 37 (supl. 1), A163.

34. Wright A., Cull C. et al.Efficacy adaosului precoce a metforminului la sulphonylureain 614 pacienți. Diabetic Med., 1996, 13 (supl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theuse de acarboză în prevenirea și tratamentul ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. și colab. Efectul terapiei combinate oftroglitazone și sulfonilureele la pacienții cu IIdiabetes tip, care au fost slab controlate de sulphonylureatherapy singur. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.