Farmacologie siguranta si tolerabilitatea grup de medicamente antimicrobiene ftorhinolonov- evenimente adverse rare și foarte rare

Evaluarea siguranței toleranței de către pacienți sau un grup de produse medicamentoase de o anumită himicheskihveschestv clasă complicată de faptul că studiile eksperimentalnyetoksikologicheskie în studiile pe animale nevsegda pot oferi o imagine completă a reacțiilor de droguri vozmozhnyhnezhelatelnyh în clinică, să identifice absolyutnotochno contraindicații pentru utilizarea sa iliprognozirovat toate efectele secundare posibile. De asemenea, studiile clinice Primnogotsentrovyh identifica vsegdamozhno reacții adverse rare, în special ochenredkie asociate cu intoleranță individuală iliosobennostyami patologiei într-un anumit pacient. aplicarea Tolkoshirokoe în practica medicală (inogdadostatochno perioadă lungă de timp) face mereobektivno completă a evalua fondurile tolerabilitatea si gruppylekarstvennyh de siguranta si medicamente individuale. Opytklinicheskogo cerere FC vazhnoeznachenie ilustrează bine factorul de timp, droguri rezultatele shirokogoprimeneniya și de a studia efectele mehanizmovtoksikologicheskih pentru a evalua siguranta, tolerabilitatea, reacțiile adverse rare, problema contraindicații stricte obobosnovannosti medicamente primeneniyuetih in pediatrie.
Tabelul 2. preparatygruppy principal FH *

Fig. 2. PC-ul chimic stroenienovyh

Oblastklinicheskogo cerere FC reprezentat în formă generală Naris. 1 și Tabelul. 1 prezintă formulările de bază vazhneyshiesvoystva care determină valoarea lor în tratamentul diferitelor bakterialnyhinfektsy vysokuyueffektivnost și indicații largi. Până la începutul anului 2000. a dezvoltat mai mult de 30 de medicamente din grupul PC, aproximativ 10 la utilizat pe scară largă în mod suficient klinicheskoypraktike. În Rusia, sunt înregistrate și au fost aplicate cu succes dlitelnoevremya cinci medicamente: norfloxacina (primul din PC recomandat), ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina și lomefloksatsin.Krome plus, în ultimii ani, vnimanieklinitsistov serios atras PC nou care harakterizuyutsyabolee activitate ridicată împotriva pneumococi inekotoryh alte streptococi , chlamydia, mycoplasma, micobacterii și anaerobi [1, 2, 6-8]. Aceste levofloxacin preparatamotnosyatsya, sparfloxacină, moxifloxacină, klinafloksatsin, gatifloxacină, trovafloxacin inekotorye altele (tab. 2, Fig. 2).
Cu toate acestea, rezultatele shirokogoprimeneniya în practica clinică două PC-uri cu eficiență vysokoyklinicheskoy (!) - temafloxacin igrepafloksatsin - au fost interzise pentru utilizare naosnovanii a descoperit efecte secundare, kotoryerastsenivalis ca fiind periculoase pentru viața pacientului, atrovafloksatsin sever restricționată pentru utilizarea riskanekotoryh din cauza reacțiilor adverse grave, în ciuda naochevidnye antimicrobiene importante și farmakokineticheskiesvoystva și setați klinicheskuyueffektivnost ridicată.
În același timp, experiența clinică acumulată și izuchenievozmozhnogo mecanism PC hondrotoksichnosti, obnaruzhennoytolko experiment ridică în mod serios problema operesmotre contraindicații stricte pentru a primeneniyuetih droguri in pediatrie.
Tabelul 3. Hondrotoksichnost6-FNC și nesubstituit 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

punctul C zreniyazavisimosti între structura chimică și biologicheskimisvoystvami 20 de ani de studiu toxicologic svoystvFH a primit date privind efectul de fluor în acest polozheniitsikla creșterea toxicității compușilor ilizavisimosti orice introducere harakteristikot toxicologică de fluor este în poziția 6 [1, 6, 9]. Fluor vstrukture quinolone ferm legat în moleculă și nevysvobozhdaetsya în organism în timpul metabolismului ilikakih orice transformări chimice, însă nelzyaprovodit paralele între aceste medicamente și fluoruri (de exemplu, fluorură de sodiu) care pot vysvobozhdatsvobodny fluor și în consecință prezintă fluor ion harakternyedlya pozitiv și otritsatelnyesvoystva. Toți metaboliții sunt 6-fluoro FC conțin un polozhenii6 chinolonă lea ciclu și precum medicamentul de bază, sunt derivați de 6-fluor ai 4-chinolonă-3-karbonovoykisloty (sau analog).
Tabelul 5. Cele mai multe veroyatnyepobochnye reacțiile caracteristice pentru FC [1-3 11-13, 23-29]

Osobennostitoksikologii FC asociat cu structura piridonă, grup destul de skarboksilnoy la poziția 3, și harakteromzamestiteley la pozițiile 1, 5, 7 și 8 din molekulehinolona. Prin grupare COOH în poziția 3 poate proiskhoditobrazovanie așa numitele complexe de chelare (legare) cu cationi di- și trivalenți metallov.Eto reduce activitatea antimicrobiană a PC și priprimenenii Preparate interior - ihvsasyvanie încetinește, ceea ce reduce terapevticheskuyueffektivnost lor. Formarea de complexe de chelare cu cationi de magneziu pervuyuochered sunt, aparent, cauzele odnoyiz hondrotoksicheskogo efect nonfluorinated (CNF) și chinolone fluorurate (PC), deoarece acestea au substituentul generală idrugie în poziția 3. Influența caracteristicilor toxicologice zamestiteleypo clauzelor 1, 5 7 și 8, în forma generală a reprezentat Naris. 3. În funcție de natura substituenților și în pozițiile specificate ihmesta ciclu pot usileniefoto-, genotipuri, reacții clinice hepatotoxice, neurotoxice și nekotoryhdrugih nu este de dorit, în special, introducerea de halogen (fluor sau clor) în gotsikla poziția 8 (spre deosebire de administrare în poziția 6) suschestvennousilivaet fotosensibilizant proprietăți FC [1, 2, 6, 9,11-13].
Tabelul 6. Frecvența (interval,%) pe pobochnyhreaktsy principal PC [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Fig. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC și chinolone: ​​legarea kationovMg ++ necesare pentru dezvoltarea normală a animalelor condrocite unepolovozrelyh

Prieksperimentalnom studii toxicologice FC, kromeopredeleniya acută, subacută și cronică evaluarea toxicității compușilor recomandate pentru klinicheskogoizucheniya, efectuate pe următoarele figuri: [13]
-hondrotoksichnost;
- neurotoxicitate;
- fototoxicitate;
- nefrotoxicitate;
- cardiotoxicitate;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-teratogenitate;
-mutagenicitatea;
-cancerigenitate.
sunt necesare studii histologice în razlichnyesroki după administrarea medicamentului.
FC, utilizarea rekomendovannyedlya în practica medicală, nu proyavlyayutmutagennogo acțiunea asupra celulelor de mamifere care nu posedă activitate teratogen și carcinogen și funcția de reproducere nevliyayut. Aceste himicheskiesoedineniya - 6-fluorochinolone derivați, kotoryeharakterizuyutsya efecte mutagene împotriva kletokmlekopitayuschih în ciuda antimikrobnuyuaktivnost de mare nu poate fi recomandat pentru medicamente clinice kakantimikrobnye chimioterapice. Este posibil ca unele dintre ele sunt de interes mijloace kakprotivoopuholevye.
Tabelul 11. New FHmoksifloksatsin: tolerabilitatea si evenimentele adverse [26-29,35, 38, 39, în modificarea]

Pentru PC otsenkibezopasnosti în clinică pe datele primei vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti (Tabel. 3). Etotvopros se aplică în mod egal CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie pentru utilizare in pediatrie Serios FC dezavantaj datorită eficienței lor dovedite și pacienți bune vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi. Limitarea la utilizarea FC la adolescenți pentru copii (adică, pentru întreaga perioadă de creștere și a sistemului razvitiyakostno-articular) este asociată cu preparate hondrotoksichnostyuetih pentru animale experimentale. Ca PC si CNF cauza tesutului perturbare razvitiyahryaschevoy într-un experiment in imature (!) Animalele la o anumită vârstă diapazone.Termin "hondrotoksichnost" mai precis decât"artrotoksichnost", Definește această clasă de medicamente osobennostdeystviya chinolonă. Hondrotoksichnostne descrise pentru alte medicamente klassovhimicheskih substanțe. Quinolonele pentru această proprietate vpervyebylo stabilit în 1977 în experimente pe câini cu vopytah CNF si studii ulterioare au arătat și dlyaFH. In experiment, puii de diferite rase de câini și upotomstva diverse specii de rozătoare atunci când le-a introdus NFHili FH dezvolta modificări structurale grave cartilaj vtkani: o tulburare de dezvoltare a cartilajului ihondrotsitov tisulare, formarea de eroziuni, vezicule, cartilagii schelevidnyhrasschepleny (fisuri), articulatii funktsiiopornyh depreciate, care au fost înregistrate etiizmeneniya . Efectul acestei dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena și sensibilitățile diferite la diferite vidovzhivotnyh FC si CNF [1-3, 10, 13, 14]. La nu au fost observate tulburari polovozrelyhosobey de dezvoltare ale tesutului cartilaginos, cu exceptia experimentelor cu pefloxacin, kogdahondrotoksichnost a fost detectată doar posledlitelnogo (12 luni) de administrare pentru doza foarte mare de zi cu zi adulți sobakamv - 140 mg / kg [13,14].
Detalnoizuchaetsya hondrotoksichnosti mecanism. Această proprietate kakby state asociate în principal cu structura funktsieyosnovnoy chinolone - strukturoypiridona care definește și antimikrobnyesvoystva. Este posibil acum cu suficiente stepenyuuverennosti spune ca tesutul cartilaginos daune ueksperimentalnyh animalelor depinde de deficit de magneziu, care este creat în structurile cartilaginoase în complexe rezultateobrazovaniya chelat cu ionamimagniya chinolone (Fig. 4). Magneziul este esential pentru condrocite ADN normalnogoformirovaniya [1, 2, 10, 13-17]. Deci, Kakva River în principal date toxicologice opredelyayutvozmozhnye efecte secundare și potențiale opasnostpreparata au fost introduse contraindicații pentru utilizarea de copii și adolescenți CFC-uri. Cu toate acestea, restricții severe dlyaprimeneniya CNF in pediatrie, pentru același motiv porno atât de predusmotreno- este - bine obyasnimyyparadoks. CNF pentru destul de mult timp, deoarece 1962-1963, au fost folosite în restricții pentru copii bezsuschestvennyh și orice dezvoltare dannyhpo clinice de boală severă a articulațiilor, ahondrotoksichnost experiment CNF bylaustanovlena numai în 1977-1978. FH au fost podvergnutyizucheniyu pe hondrotoksichnost înainte de începerea vklinike lor de studiu și imediat asupra acestui indicator au fost interzise kprimeneniyu în pediatrie. Introducere în PC klinicheskuyupraktiku (inceputul anilor '80) și, de asemenea, a coincis cu vvedeniemdostatochno cerințe stricte de siguranță de droguri, amehanizm hondrotoksichnosti nu a fost încă studiată. Odnakozhizn face uneori ajustări semnificative ale nekotoryepravila. Înaltă performanță PC și pacienții adulți horoshayaperenosimost permis poslednie10 ani (!) Pentru a utiliza PC-ul în practica pediatrică și upodrostkov pune în pericol viața infecții terapia anterioară ineeffektivnosti, de exemplu, lecturi de viață, mai mult de 10 000 de copii (tomchisle în primele luni de viață) și adolescenți [1-3, 10, 17] .În practica pediatrică în klinicheskihissledovaniyah detaliate diverși autori [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos date care să confirme sleduyuschihpokazateley hondrotoksichnost FH practică vklinicheskoy bazate pe:
-clinic curenți și harakterarazvivavshihsya tranzitorii, în unele cazuri de artralgii și artropatie;
- date rentgenovskihissledovany și rezonanță magnetică nucleară - RMN (în comparație cu controlul gruppamidetey și adolescenții care nu au primit PC obligatoriu);
- gistologicheskihissledovany Informații cu rezultate fatale la pacienții cu anemie aplastică și smukovistsidozom care primesc dlyalecheniya infecții PC;
- Potrivit catamnesis.
Clinicienii [18-20] au studiat problemele grupurilor de copii tolerabilitate FC razlichnyhvozrastnyh și utilizat la copii și adolescenți smukovistsidozom FC ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina pentru tratamentul infecțiilor dyhatelnyhputey inferior pe baza klinicheskihissledovany comparative care implică date RMN, histologie și rezultatele analizei artropatie fluid și rassmatrivayutartralgii sinovial care apar în timpul tratamentului cu FC, numai kakproyavleniya sinovită și sinoviopaty cartilajului daune neînsoțit, în care upatsient într-o predispoziție kartropatiyam corespunzătoare în atenția plată anamneze- la vozmozhnostrazvitiya artropatie atunci când atribuirea artritei copii FH srevmaticheskimi în istorie. Interesant, dezvoltarea chtochastota de artropatie la copiii cu terapia neprevyshaet FH, și, uneori, mai mică decât frecvența acestor reacții uvzroslyh pacienți.
Cel mai adesea la copii și adolescenți pentru Ciprofloxacin pokazaniyamprimenyalsya de sănătate [3, 17], și pefloxacina, ofloxacina, norfloxacin, dar preimuschestvennoeispolzovanie ultimele trei medicamente pentru a determina pokadostatochno dificil. Bazat pe obshirnyhklinicheskih acumulate și datele experimentale în mezhdunarodnyhissledovaniyah, inclusiv Rusia, obsuzhdaetsyavopros serioase privind legalitatea contraindicatii fhv Pediatrie.
Restricții VYaponii fh filmat dlyanorfloksatsina- în Anglia, a oferit vozmozhnostprimeneniya FC în infecții severe cu situația predvaritelnymanalizom în ceea ce privește raportul risc / beneficiu-ipodrostkov la copiii cu fibroza chistica sunt doua -tsiprofloksatsin de droguri și ofloxacina - deja davnovklyucheny între agenți pentru tratarea sau profilaktikiretsidivov infecții ale tractului respirator (rekomendatsiiTsentra fibroza chistica, Danemarca) - PC pe osnovaniiprotokola "Aplazia 99 Institutul de Hematologie al Federației Ruse"considerate printre medicamente pentru tratamentul infektsiypri anemie apalasticheskoy la copii [1-3, 10,11, 17-20]. Vmonografiii 1994 pana la utilizarea CNF si FC la copii și adolescenți [10], și francez cercetătorii G.Milhaud M.Labatpolagayut ca model experimental la câini ikrysah care dezvăluie hondrotoksichnost nu rezultate dlyaperenosa adecvate per persoană (acid primerenalidiksovoy, care se caracterizează vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) .
Va dezvolta chinolone, care va fi, în acest experiment hondrotoksichnosti- lipsit de proprietăți cu siguranță nedorite? Analogi interesante FC (ciprofloxacin) soderzhaschievmesto fluor în ciclul nitro al 6-lea [21] Compuși .Aceste cu activitate antimicrobiană ridicată (inclusiv în bakterialnyhinfektsiyah experimental) în experimente pe doze zilnice șobolani vvysokih (800 mg / kg), când luni vtechenie utilizate nu sunt furnizate hondrotoksicheskogo deystviyapri leziuni severe în tsiproflo animalele de control tratate satsin sau acid oksolinevuyu (Tabelul 4). Extrem de interesant etihsoedineny evaluare hondrotoksichnosti în experimente pe câini.
În timp ce în instrucțiunile de utilizare Contraindicațiile FHostayutsya la numirea lor de utilizare pediatriishirokoe necontrolată copii FH ar trebui să bytisklyucheno. Dacă există o situație cu techenieminfektsii severă după eșecul de medicamente standard de terapie drugimiantibakterialnymi, mai ales în tulpini clinice sluchayahpolirezistentnosti de bacterii care a cauzat infecția, pentru a decide asupra copiilor vozmozhnostinaznacheniya FH trebuie doar osnovaniikonsiliuma [17]. Este extrem de important pentru agentul patogen PC opredeleniechuvstvitelnosti. DOMENIU vozmozhnogoprimeneniya FC la copii și adolescenți cu privire la viata pokazaniyamrassmatrivaetsya o serie de publicații speciale și vobzorah pentru reacțiile adverse la FC [1-3, 10, 11,17-20].
Ta zheprichina, care restricționează utilizarea FC la copii și adolescenți, în primul rând o dlyaprotivopokazany la sol priberemennosti la utilizarea medicamentelor și a lactației. FC horoshoprohodyat prin bariera placentară și pătrunde în grudnoemoloko. Adecvat controlat klinicheskihissledovany FC atunci când se aplică la preparate beremennyhne efectuate. In experimentele pe animale (șoareci, șobolani, iepuri) PC ​​când sunt administrate la animale, la doze mai mari decât doza umană în 6-30-50-100 ori, excitat de sex feminin gastrointestinal disfunctie kishechnogotrakta (Gl), reducerea consumului de alimente, snizheniemassy corp precum și fructe de pierdere în greutate, pierderea post-implantare. Conform clasificării FDA (Foodand Drug Administration, SUA), denumit PC preparatamgruppy C, pentru care "beneficiu potențial asociat cu utilizarea uberemennyh medicament poate fi justificată în ciuda vozmozhnyyrisk" [22]. De exemplu, în scopul ciprofloxacin Vsluchae forme rezistente la medicamente tifoidă [3] .Imeyuschiesya date clinice (cu privire la utilizarea ciprofloxacinei pentru iliofloksatsina 100nablyudeny în diferite etape ale sarcinii) impact negativ neconfirmat asupra fatului tratamentul FC chelovekapri infecțiilor severe la femeile gravide [3, 12].
Knastoyaschemu timp bazat pe utilizarea PC-ului la sotenmillionov pacienții adulți (în esență, aproape techenie20 ani, numărând de la începutul izucheniyanorfloksatsina clinice), inclusiv vârstnici (peste 65 de ani), aceste medicamente sunt considerate kakmalotoksichnye de obicei, bine tolerate [ 1-3, 11, 23-29]. Experiența clinică mare arată că cele mai utilizate medicamente vklinicheskoy practică, nu arată OTO, igepatotoksicheskogo efect nefrotoxic, care este suschestvennympreimuschestvom lor, in comparatie cu aminoglicozide, tetracicline, grup de medicamente cotrimoxazol.
Reacțiile Bolshinstvonezhelatelnyh FH ușoară până la moderată vyrazhenyi, de obicei, reversibilă. incidența Nafha evenimentelor adverse este mai mică, iar în unele cazuri, mai mici decât efectele chastotapobochnyh cu alte medicamente grupphimioterapevticheskih.
Numărul total de reacții adverse Nafha, în funcție de diferiți cercetători ot3-10 variază de până la 20% sau mai mult. Mai mult decât atât, cel mai mic procent reaktsiyotnositsya la PC timpuriu: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacin și pefloxacina, la care sunt medicamente de bază grup PC sihpor. Cele mai frecvente reacții sunt vsegopobochnye 7-10 zile lea de tratament, hotyanelzya elimina complet simptomele nezhelatelnyhreaktsy în primele zile după numirea medicamentului. Durata terapiei Nevsegda conduce la creșterea chastotyili sporirea efectelor nedorite în mod tipic etosvyazano cu creșterea dozelor de medicamente sau intoleranți sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy în frecvența reacțiilor adverse în funcție otvozrasta (inclusiv pacienți cu vârsta de 60-70 de ani), sau neotmecheno gen. Nici o creștere a fost observată, de asemenea, atunci când se utilizează pobochnyhreaktsy FH frecvență pentru sănătate Udet grupe de vârstă diferite, comparativ pacienti sovzroslymi.
Principala reacție adversă la PC, precum și alte medicamente priprimenenii sunt legate de reacții cu storonyZhKT, sistemul nervos, mai ales la nivelul SNC, cât și din structurile storonykozhnyh (Tabel. 5). Frecvența acestor reacții narazlichnye FC reprezentate în Tabelul. 6-9. Cele mai multe vsegoregistriruyutsya reacțiilor adverse din tractul gastro-intestinal. Etokasaetsya toate PC-ul. Evaluarea răspunsului de la sistemul nervos central, ar trebui să acorde o atenție la ofloxacina în ceea ce privește zreniyavozmozhnyh reacțiile convulsive rare sau narusheniypsihiki. Reacțiile terapiei SNC cu aceste medicamente FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami leagă competitiv GABA. În experimentul prezentat pentru vsehFH, gradul acestei activități variază de raznyhFH. În acest sens, se poate prezice usileniereaktsy SNC în utilizarea combinată a PC inesteroidnyh medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), dar observațiile clinice nu au confirmat etipredpolozheniya (în special atunci când se utilizează PC și AINS ubolnyh reumatism).
reacții cutanate să fie FC razdelitna cutanate alergice și fototoksicheskie.Fototoksichnost FC și, prin urmare, razvitiefotodermatoza legat de fotodegradarea moleculelor PC sub acțiunea razelor ultraviolete, în posleduyuschimobrazovaniem pielii radicalilor liberi toxici care distrug structura pielii [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey gradul de fototoxicitate caracteristic novyhFH - levofloxacin, moxifloxacin itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
O atenție deosebită reacțiilor adverse zasluzhivayutochen rare, care registriruyutsyapri terapia FC 0.01-.001% din cazuri, și uneori mai puțin (Tabel. 10). Ca o regulă, au fost identificate poitogam numai utilizate pe scară largă pe termen lung a PC-ului în meditsinskoypraktike. Reacții posibile dar foarte redkimpobochnym ar trebui să includă vozniknovenietendinitov și tendovaginitis, onicoliza, nefrită interstițială și reacția cristalurie sostorony sistemului cardiovascular, reacții kompleksgematologichekih complexe în combinație cu uropathy (opisanytolko pentru un PC), hepatită severă (descrisă pentru celălalt PC), pseudomembranoasa anafilakticheskiereaktsii colită (șoc anafilactic) [1-4, 11-13, 25-29].
tendoanele inflamatorii reaktsiiso de mana - tendinita si tendovaginitah, de multe ori tendonul lui Ahile, tendoane mai puțin plechevogosustava identificate în procesul are o aplicare largă FH.Oni implică o încălcare a tendoanelor sintezei vstrukture peptidoglicanice, notat mai frecvent la pacienții pozhilogovozrasta, iar pe fondul terapiei hormonale, dar mogutnablyudatsya și suficient pacienții mai tineri. Pervyesoobscheniya despre tendovaginitah primeneniyapefloksatsina cazurile vizate (observațiile descrise 100) [11]. În publicațiile boleepozdnih marcate cu tendovaginitis lecheniitsiprofloksatsinom (62 observații), în singur sluchayah- pentru norfloxacina și ofloxacina [32]. În dezvoltarea tendovaginitis ryadenablyudeny remarcat razryvysuhozhily care a necesitat vmeshatelstva.V chirurgicală, prin urmare, recomandată cu precauție la pacienții vârstnici primenyatFH în curs de gormonalnoyterapii, și apariția tendinitei anula PC. Takzhene ar trebui să numească sportivi FH în timpul trenirovok.Rekomenduetsya (mai ales în timpul tratamentului pe termen lung) monitorizează starea tendoanelor (în special articulații obrazomahillova și a umărului).
Onicoliza rămâne printre edinichnyhnablyudeny, și este dificil de a analiza etoypatologii cauze.
nefrită interstițială și cristalurie poate proyavlyatsyav un reacții tranzitorii suficient de rare.
Printre reacțiile bine ochenredkih, dar posibile ar trebui să includă hipo-sau, invers, hiperglicemie la pacienții diabetici.
După introducerea de practica clinica vshirokuyu unele dintre noile FH staloochevidna trebuie să acorde o atenție la starea ubolnyh sistemului hematopoietic, coagularea sângelui, reacții din activitatea cardiacă în chastnostina prelungirea intervalului QT, precum și cu privire la starea funktsiipecheni.
Reacțiile Slozhnyykompleks asociate sindromului depreciate svertyvaemostikrovi uremic și dezvoltare a fost utilizarea foarte prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V în timpul utilizării sale pe scară largă la 95 pacienți cu tulburări severe byliobnaruzheny mână krovetvornoysistemy, hemoliza, insuficiență renală severă sletalnymi rezultate [1, 2, 11-13 25-27]. Aceasta se numește kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina". Cauzele sale nu sunt clare, mecanismul apariției sale este asociat cu structura vozmozhnyminarusheniyami medicamentului și osobennostyamihimicheskogo cu reacții imunologice. Când sindromul primeneniidrugih temafloxacin FH nu a fost observat nici un caz de apă.
trovafloxacina Preparare - un poslednihvysokoaktivnyh PC, inclusiv de înaltă activitate votnoshenii anaerobi și bună penetrare în LCR [1, 2, 6]. În prezent, medicamentul este limitată kprimeneniyu în Statele Unite, nu se aplică în Europa. Izuchaetsyavozmozhnoe influența negativă a trovafloxacina sinterizate în legătură cu înregistrată la 140 de pacienți (aproximativ 0,005%) în stadiul de hepatită shirokogomeditsinskogo a medicamentului, și în neskolkihnablyudeniyah letale [33]. Deși nu este în vsehsluchayah posibil pentru a trage o legătură directă cu primeneniemtrovafloksatsina, din moment ce vorbim despre pacienți cu patologie tyazheloysoputstvuyuschey (inclusiv pacienți snarusheniyami funcției hepatice), cu toate acestea preparatostavlen numai pentru utilizarea pe pokazaniyamv speciale un spital, la pacientii cu funktsieypecheni intacte. Având în vedere cauzele hepatitei trovafioxacin priprimenenii nu exclude vozmozhnuyusvyaz cu aplicarea simultană a altor preparate. Dezvoltarea Pochastote hepatitei trovafioxacin a fost sopostavims amoxicilină / clavulanat și flucloxacillina [28] .Given experiență de atenție trovafioxacin sleduetobratit faptului că bine-cunoscut PC priprimenenii aproximativ 2-3% bolnyhotmechaetsya creștere tranzitorie a transaminazelor 1,5-3raza, comparativ cu norma fără a transaminaze simptomatiki.Uroven clinice normalizează după tratament prekrascheniyakursa. În chisleredotah în documentele de revizuire inclusiv reacțiile adverse rare otmechayutvozmozhnost holeletiaza dezvoltare [11-13, 26-29].
Printre noua activitate FC în jos împotriva coci Gram-pozitive (în special, pneumococ), Mycoplasma, Chlamydia bylpreparat grepafloksatsin care proshelmnogotsentrovye cu succes studiile clinice horoshimklinicheskim efect, în principal, atunci când vnebolnichnyhinfektsiyah ale tractului respirator inferior, inclusiv studiul priklinicheskom în Rusia [1 2, 6, 34]. În 1999, cu toate acestea, grepafloksatsin a fost întreruptă și nu este recomandat, pentru utilizare ca în droguri shirokogoispolzovaniya la unii pacienți bylizaregistrirovany răspuns de la sosudistoysistemy inima ca prelungirea intervalului QT (inclusiv grepafloksatsinom priterapii observate 7 cazuri neozhidannyhletalnyh rezultate), inclusiv mai multe sluchaevzheludochkovoy tip aritmie torsada poante, care acțiunea sotritsatelnym emergență este posibilă grepafloksatsina tocmai datorită [26-28,35].
Situația Sgrepafloksatsinom ridicat imediat interesissledovateley pentru a analiza posibilele răspunsuri-nezhelatelnyhserdechno vasculare în timpul tratamentului cu FH. Dacă vmonografiyah și recenzii în 1998 și reacțiile ipobochnym tolerabilitate folosind PC voprosukardiotoksichnosti a primit puțină atenție în comentarii rabotahi 1999-2000. este deja luate în considerare în detaliu, și mai ales din punct de vedere udlineniyaintervala valorile QT în practica clinică [26-28, 35] vozniknoveniyazheludochkovyh Prin urmare riscul estimat de tahicardie și aritmii și depointe torsada special în cazurile de interval QT lungire semnificativ (500 ms). Torsada pointe se referă la opasnymformam aritmii (amețeli, bătăi, leșin, stop cardiac) [36, 37]. Este cunoscut faptul că alungirea intervalului QT poate fi ereditară, atakzhe se dezvoltă ca rezultat al pregătirilor ryadalekarstvennyh pentru coronariană miocardita serdtsai boala.
Studiile preclinice la pisici și sobakahpokazali, că FH poate provoca snizheniekrovyanogo presiune sau tahicardie, marcate eritem cutanat vozmozhnostvozniknoveniya, tremor și slăbiciune musculară [2, 12, 13]. Când studierea efectelor cardiotoxice experimentelor asupra FHV iepuri și câini cu metode ispolzovaniemelektrokardiograficheskih a fost găsit chtoprakticheski toate FC în grade diferite pot vyzyvat animale Alungirea intervalului QT [13]. Dozozavisimyyeffekt și gradul de severitate asociat cu strukturoyFH. Cel puțin pervyhvvedennyh este tipic pentru practica FC și este prezentat în experiment doze vochen mari (pentru ciprofloxacină ilomefloksatsina ritm cardiac anormal zhivotnyhotmechali numai la o doză de 300 mg / kg). Printre cele mai pozdnihFH experiment mai pronunțat efect udlineniyaintervala QT la sparfloxacina diftorhinolona, ​​apoi umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloxacină fost pervympreparatom acest grup, pentru care extinderea intervalaQT a fost descrisă pentru prima dată în legătură cu klinicheskoysimptomatikoy. Elongația intervalului QT și în terapia vozniknoveniearitmy PC este posibila, dar acest effektotnositsya reactiilor adverse foarte rare, de exemplu, pentru cei care sunt înregistrați în 0.01-.001% din cazuri și mai puțin. ciprofloxacin Prilechenii 250 milioane US Medicare tulburari ritmaotmechalis la 1 pacient cu 1 milion de observații la lecheniilevofloksatsinom (izomer activ al ofloxacinei) - 11sluchaev la 3 milioane US Medicare. In aplicarea efectului sparfloksatsinaetot sa observat la 14,5 la 1 milion de cazuri bolnyh- sparfloxacina priprimenenii la au fost observate la 7 pacienți la 750 mii. Sereznyekardiovaskulyarnye pacienți nereguli și în toți acești pacienți au avut la destinație FC mestota sau alte afectiuni cardiace. In terapia FHtrovafloksatsinom nu a remarcat nici un aritmii cardiace klinicheskihsimptomom [26-29, 35].
Potrivit Comentarii [26-28, 35], aplicarea moxifloxacina -New foarte FC - în studiile shirokihmnogotsentrovyh verificate date care confirmă apariția simptomelor clinice asociate cu aritmii cardiace, care nu sunt marcate. Vnablyudeniyah 1500 pacienți Alungirea ochenneznachitelnoe intervalului QT (medie 6 + 26 ms) a apărut la 9,5% dintre pacienții tratați cu moxifloxacină, și de la 9,2% grupe vkontrolnyh de pacienți care primesc alt antimikrobnyepreparaty- trebuie înțeles astfel că la nachalalecheniya în 6,5% dintre pacienții care le-am arătat deja alungirea intervalaQT. La analiza rezultatelor de la 2650 pacienți etipokazateli pentru moxifloxacină a fost de 2,7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% pentru alte antimikrobnyhpreparatov - 2,2%. Supravegherea consolidată pe 6000bolnyh a arătat nici o creștere a frecvenței nezhelatelnyhreaktsy pe moxifloxacină, inclusiv în ceea ce privește zreniyaudlineniya intervalului QT. În același timp, trebuie remarcat faptul că aritmii severe au fost observate la 1 pacient 83let, este în unitatea de terapie intensiva, care a suferit insuficiență coronariană severă, hipoglicemie, și în același timp cu moxifloxacina poluchalalechenie digoxină [35]. Moxifloxacin g.zaregistrirovan în 2000 și este aprobat pentru utilizare în Rossii.Preparat caracterizat prin horosheyperenosimostyu suficient de frecvență pentru nezhelatelnyhreaktsy la terapia cu moxifloxacină este prezentată în Tabelul 11.
FHgrepafloksatsin într-un meditsinskogoispolzovaniya larg a fost aplicată în mai mult de 30 de țări (în Europa, Canada, America Centrală, Australia), aproape 3 milioane de pacienți cu populații mixte, și interpretat greșit numărul de pacienți vârstnici patologie sserdechno-vasculară. La analiza rezultatovu 2650000 SUA Medicare înregistrat 7 cazuri letalnogoiskhoda în cazul în care a fost imposibil să complet isklyuchitprichinno efect relație cu această FH.Razvitie torsadă poante observate în 2 cazuri sletalnym rezultatul și în 1 caz fără consecințe grave este frecvența de apariție a torsadei poante în cerere FHvozmozhna acest aparent, mai puțin de 0,001% sluchaev.Sleduet remarcat faptul că, pe baza eksperimentalnyhdannyh care înregistrează QT udlinenieintervala exprimate la animale în doze suficient de mici (30 mg / kg), medicamentul a fost contraindicat la pacienții cu sserdechnoy patologie. In Rusia grepafloksatsin studiu prohodilklinicheskoe la 273 pacienți cu vnebolnichnoypnevmoniey în cazul administrării medicamentului la 600 mg 1 dată pe zi [34]. În aceeași publicație rezumă rezultateleStudiile drugihklinicheskih în care activitatea grepafloksatsinapri tratamentul infecțiilor respiratorii dobândite în comunitate puteysravnivali activitatea amoxicilină, amoxicilină / clavulanat, claritromicina, ofloxacin, ciprofloxacin (total 2979 pacienți) - nablyudeniyapokazali effektivnostgrepafloksatsina terapeutică ridicată (7 publicații analizate za1996-1999 g). avantaj grepafloksatsina a fost vsuschestvenno la o doză zilnică de 1 și de numire ori vsutki. Pe eficacitatea medicamentului a fost antimicrobiene skontrolnymi comparabile. Prin itogamklinicheskogo de studiu sa demonstrat dostatochnohoroshaya tolerabilitate cu o predominanță a reacțiilor cu storonyZhKT (11-15%), CNS (4-5%), erupții cutanate (12%), efectul fototoxice (1-2%) - reacția cu storonyserdechno- sistemul vascular nu este marcat.
Aceste date klinicheskoyeffektivnosti întrebare grepafloksatsina de prekrascheniivypuska acest medicament din cauza potentsialnoyvozmozhnostyu în cazuri foarte rare, cauza ratei sereznyenarusheniya cardiacă arată cât de important Când se administrează în practica clinică a cheltuielilor kazhdogonovogo PC-ul monitorizeaza in mod constant egoperenosimostyu și de siguranță, precum rare iosobenno reacții adverse foarte rare identificate observații tolkopri pe sute de mii de pacienți, și mai mult. Posuschestvu se referă la fiecare nou lekarstvennogosredstva.
Udlinenieintervala QT caracteristic al PC-ului, dar mozhetproyavlyatsya punct de vedere clinic într-adevăr foarte rare, care nu exclude, ci mai degrabă necesită o atenție un medic atunci când naznacheniipreparatov acest grup de pacienți cu sosudistymizabolevaniyami cardiovasculare, în special în boala severă și terapia combinată takzhepri cu alte medicamente care pot, de asemenea provoca acest efect. Când naznacheniiantimikrobnyh mijloace trebuie amintit că etosvoystvo inerente în unele macrolide (cum ar fi eritromicina și claritromicina), medicamente gruppynitroimidazolov (metronidazol), un grup antimalyariynyhsredstv lungirea intervalului QT observată în formulări având o anumită similaritate structurală cu FC (hinolinovyytsikl în moleculă). Deoarece FC este suficient de largă practica clinică primenyayutv și, eventual, naznacheniesovmestno lor cu antihistaminice și, dacă este necesar să fie disponibile tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov și preparate ar trebui să ia în considerare și sposobnostudlinyat intervalului QT și controlul EKGpri utilizarea combinată cu un PC, respectiv. Problema CNF cu etoytochki de vedere nu a fost studiată, dar având în vedere structura chinolonă comune celor și alți compuși care nu poate fi exclus faptul că CNF effektdlya. Atunci când se aplică formulări sposobnyhudlinyat intervalului QT, în scopul de a reduce intervalul riskaznachitelnogo alungire și, în consecință, riscul de torsadă pointerekomenduetsya posibil evitat pacientii etihpreparatov cu boli de inima (ishemicheskayabolezn, miocardita), cu indicații pentru kombinirovannomunaznacheniyu astfel de preparate pentru a le utiliza în doze minimalnyheffektivnyh, în cazuri de aritmii ridicată riskavozniknoveniya origine medicament Nu mai urma permite reducerea sub un conținut normal de potasiu, calciu și magneziu în ser, și în care ECG monitoriza alungirii intervalului QT peste 500 ms sau episoade de tahicardie ventriculară pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu ghiduri de droguri
Oftalmotoksichnost că otmechenav cazuri rare pentru unele