Imunomodulare Toksoplazminom în tratamentul toxoplasmozei cronice

Toxoplasmoza - boala protozoare zoonotice cu preimuschestvennohronicheskim latentă peste care curge cu sistem de semne porazheniyanervnoy, organele sistemului reticuloendotelial, cross-polosatoymuskulatury și organul de vizibilitate.

Patogen - Toxoplasma gondii - obligã vnutrikletochnyyparazit cu un ciclu de viață complex, în care omul și bolee300 specii de animale și păsări sunt gazde intermediare.

Urgență Studiul toxoplasmoza este dictată, în primul rând, bond această patologie cu imunodeficiență (singularități infecției HIV). Mai mult, descrie vspyshkizabolevaniya apos și comestibil [7]. Avand in vedere rata mare de infectare în populație (20-90% în diferite regiuni ale lumii) și polietiologichnostimmunodefitsitov (inclusiv glucocorticoizi prelungit, terapia citostatică, expunerea la ionizante it.d. radiatii), este important să se studieze cauzele reactivare latentnoprotekayuschego procesului.

Este dovedit faptul că fluxul de caractere este determinat sistemul toxoplasmoză sostoyaniemimmunnoy microorganism [2]. Toxoplasmoza acută (OT) se dezvoltă ca rezultat al infecției primare toksoplazmamineimmunnogo microorganism [4]. Evoluand la reacțiile RT kompleksprisposobitelnyh macro- și microorganisme zakanchivaetsyaformirovaniem imunitate nesteril.

persistența pe termen lung a agentului însoțit de „plutitoare“ concentrațiile de anticorpi specifici produși de o clonă a unei limfocite de memorie antigen-spetsificheskihV [1]. Această fază a bolii nazyvaetsyahronicheskim toxoplasmoza (HT) și este un iskhodomostrogo proces natural.

O cantitate suficientă de memorie T și manifestările clinice ale celulelor obuslovlivaetotsutstvie bolii B (techenieHT latente). Cu toate acestea, în unele cazuri (1-5% dintre persoanele infectate) proiskhoditreaktivatsiya infecții latente [3]. Această categorie include persoane „imunodeprimați“, inclusiv imunodeficiență secundară (infecția cu HIV și iatrogenă - antibiotic necontrolat, terapia citostatică, glucocorticoizi, etc.).

Este cunoscut faptul că rolul principal în prevenirea activării latentnogoHT aparține componentelor celulare ale sistemului imunitar. Prevenirea zvenomv plumb de reactivare a sintezei este semnificativ kolichestvainterferona-gamma (IFN-g) limfocite T antigeni Toxoplasma sensibilizați [5].

Din 1958, clinica de boli infecțioase RossiyskoyVoenno Academia Medicală a efectuat razlichnyhaspektov de cercetare HT. AP Embedded Kazantsev (1961) Metoda spetsificheskoydesensibilizatsii toksoplazminom realizează remissiiu rezistent la 90% dintre pacienți după un singur curs. Cu toate acestea, numai posledniegody, posibilitatea de a studia chimioterapie sistemybolnyh imunitar prin metode imunologice adecvate.

Scopul studiului

Mecanismul de fundamentare științifică toksoplazminom de acțiune privind evaluarea osnovaniikompleksnoy a pacienților clinice de laborator și immunologicheskogomonitoringa cu toxoplasmoza cronică.

Materiale și metode

Studiul a inclus 70 pacienți cu manifestări clinice obostreniyaHT (reactivarea HT latente). Prezența diagnosticului naosnovanii perioadei exacerbări clinice isklyucheniyadrugih bolilor sindromoskhodnyh detectare infitsirovannnostitoksoplazmami (prezența specifică Ig G la Toxoplasma, analiza vyyavlennyhimmunofermentnym) zamedlennogotipa pronunțată hipersensibilitate la antigeni Toxoplasma rezultate probys intradermice toksoplazminom diluat de 10 ori cu 0,85% hloridanatriya de sodiu. [Toksoplazminom reprezintă un complex de antigene ale membranei celulare naruzhnoypoverhnosti T. gondii (Tulpina RH) belkovoyprirody (t. N. SAG), obținută prin extracție cu apă și eter (plantă Odesa pentru producerea preparatelor bacteriene).]

Toți pacienții au măsurat cantitatea CD-4 +, CD-8 +, B-IgG + (monoklonalnymiantitelami de L.A.Kozhemyakinu și colab., 1987), Ig G la Toxoplasma (test-sistem ELISA "La Roche"), figura RTML cu toksoplazmennymantigenom (de George et Vaughan 1962 modificare Bulankovas YI și colab., 1993), "activ" interferon (în continuare - IFN-act), "activ" interferon-gamma (în continuare - IFN-g-act) și "activ" interferon-alfa (denumit în continuare IFN-o-ACP), metoda biologică. concentrația totală Takzheopredelyali de IFN-g(În continuare - IFN-g-Societatea) și interleukina-4 (în continuare - IL-4) prin ELISA folosind analizas comerciale sisteme de testare Ltd. "contur Protein" (Saint Petersburg) și "citokine" (Saint Petersburg). Chuvstvitelnostmetoda a fost de 10 pg / ml. In plus (grupul de control) au fost examinate 10 pacienți fără manifestări clinice toksoplazmozav istoric (formă latentă HT).

Toți pacienții au fost împărțiți în grupe în funcție de effektivnostyuterapii. Grupul 1 - 58 pacienți cu boală latentnuyufazu tranziție (formele ciclice pentru toxoplasmoza cronică simptomatică), Grupul 2 - 12 pacienți cu HT exacerbare repetate pentru blizhayshegogoda după tratament (pentru recidivante forme de hronicheskogotoksoplazmoza simptomatice). Grup de control - prezența litss 10 clinic sănătoși Ig G pentru Toxoplasma (pentru boala latentă primară) .Gruppy comparabilă în sex, vârstă, harakterupitaniya, statut social, fundal premorbide.

Examinarea pacienților a fost efectuat în dinamică acută, direct după toksoplazminom imunomodulare (intradermic la diluții cu creșterea concentrației obscheydoze la 0,3 ml de medicament nativ) și 4 săptămâni după okonchaniyakursa tratament. În nici un caz nu a fost observată administrarea reaktsiyna toksoplazminom laterală. Detalii privind metodele de aplicare de tratare a toksoplazminav chimioterapie descrise în [1]. Indicatori de celule imune, concentrația de interferon activ a fost studiat, de asemenea, în 3-6 tratament mesyatsevposle.

Analiza statistică a rezultatelor folosesc programul „Statgraphics pro Win, ver. 3.0 „, folosind un singur și mnogovariantnogoanaliza, analiza de subgrup (analiza subseturi), compararea a două probe (parametrice și neparametrice) și poshagovyyanaliz factor (p <0,05, F-to-enter = 4).

Rezultatele cercetării

Sa constatat că, în perioada de exacerbare (tabelul 1), la pacienții cu modificări semnificative HTnablyudayutsya immunologicheskihpokazateley studiate (tabelele X - dimensiunea medie, d - standartnoeotklonenie).

Tabelul 1. Unii indicatori ai statusului imun la toxoplasmoza bolnyhhronicheskim în timpul unor boli acute

* - p<0,05, ** - p<0,01 (сравнение с контрольной группой).

Deci, în ciuda lipsei de pacienti razlichiyu statistice sigure cu curs ciclică a bolii în comparație cu recurente, la observat primul conținut semnificativ mai mare a numărului neskolkobolshee CD-8 + limfocitelor B care produc Ig G (în continuare - B-IgG +). Ele au crescut, de asemenea, concentrația specifică Ig G (Ig G continuare tox), IFN-act, IFN-o-ACTI IL-4. constată, de asemenea, absența IFN-g-act, cea mai mică concentrație de IFN-g-Societatea ipokazatelya RTML.

În comparație cu indicatorii stării imune cu formeHT perioadă latentă de exacerbare (reactivare) în timpul ciclica suma harakterizuetsyastatisticheski creștere semnificativă CD-8 +, IFN-o-act (p<0,05), снижением количества B-Ig G+ (p<0,05), общегоIFN-g (p<0,01) и Ig G tox (p>0,05), а также ростоминдекса РТМЛ (на 15 %). У пациентов данной группы не обнаруживалсяв сыворотке крови активный IFN-g (как и при латентном токсоплазмозе).

Sistemul imunitar acuta la pacientii sretsidiviruyuschim curs de chimioterapie a fost caracterizat prin număr mai mic de vyrazhennymuvelicheniem CD-8 + (p<0,05) и активного IFN-акт (p>0,05),более заметным снижением количества B-Ig G+, Ig G tox, IFN-o-act (p<0,05), наличием в сыворотке IFN-g-act, o scădere bruscă a IL-4 și RTML o creștere de 28%.

Tabelul 2. Unii indicatori ai statusului imun la toxoplasmoza bolnyhhronicheskim după toksoplazminom tratament

* - p<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ)

Tabelul 3. Unii indicatori ai statusului imun al toxoplasmozei bolnyhhronicheskim 1 lună după tratament.

* - p<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ).

Tabelul 4. Unii indicatori ai statusului imun la bolnyhhronicheskim toxoplasmoza 3-6 luni după tratament.

* - p<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ)

Analiza datelor din tabelele 2-4 arată că, împreună cu grupurile comune de pacienti dlyaobeih HT schimba sistemul imunitar nablyudalissuschestvennye studiat diferențele de indicatori de dinamică narastayuschievo timp.

Imediat după imunomodularea în toate patsientovnablyudali creștere IFNg-act, IL-4 (boleevyrazhenny sub curs ciclic al bolii), reducerea CD-4 + 8 + -iCD. Cu toate acestea, în cazul în care cursul ciclic al bolii CD-4 + snizhalisna 5%, și CD-8 + - 11%, atunci când recidivează curs zaregistrirovanaobratnaya tendință: CD-4 + sunt reduse cu 25%, iar CD-8 + - 10% modificări .Aceste au fost însoțite de dinamica multidirecționale de IFN-g-Societatea: concentrația sa este mărită cu 85% în timpul pritsiklicheskom HT și a scăzut cu 38% la pacienții cu boală retsidiviruyuscheyformoy.

În termen de o lună pacienții incluși în studiu dinamicii grupului pokazateleyIS dobândi mai multe distincție. In bolezniprodolzhalsya flux ciclic clar (40-120%), creșterea concentrației de IFN-g-IFN și acționeazăg-Societatea, vozrastalokolichestvo CD-4 + la o valoare mai mare decât perioada de exacerbare, nablyudalosdalneyshee reducerea numărului de CD-8 +, a arătat o scădere a IL-4. În același timp, la pacientii cu SM recurent crestere chimioterapie de CD-4 + însoțită de o creștere marcată a CD-8 + (30%). concentrația de Neznachitelnyyrost de IFN-g-total (1%) dintre acești pacienți a fost asociat cu uvelicheniemkontsentratsii formele "active" ale IFN (valoarea acestora a crescut cu 10%).

Pacienții din ambele grupuri s-a observat dinamikakontsentratsy unidirecțional B-Ig G + și Ig G tox (reducerea numărului de limfocite, produtsiruyuschihIg G și concentrația de imunoglobuline specifice).

Deosebit de importante sunt rezultatele examinării complexe (clinic și imunologic) de pacienți în decurs de 3-6 luni după tratament.

Rezultatele sondajului pacienților forme manifeste de luni HT cherez6 după cursul de spectacol tratament care

1. Atunci când bicicleta curs de boala (o singură dată curs terapiiprivodit o remisie stabilă a bolii - tranziția de boală vhronicheskuyu formă latentă), există klinicheskayaremissiya aproape completă - dispar plângeri manifestările învinge organismele retikuloendotelialnoysistemy recuperate de adaptare socială a pacienților.
2. Dinamica manifestărilor clinice chimioterapie, direct corelate cu rostomCD-4 +, IFN-g-act (pozitiv) și indicele vyrazhennymsnizheniem RTML cu toksoplazminom (negativ). RostuCD-4 + corespunde o creștere proporțională a cantităților de CD-8 +, crește concentrația de Ig G tox. Cele mai studiate immunologicheskihpokazateley nu sunt diferite de cele ale formei latente de chimioterapie.
3. Recidivante curs manifest forme HT în acești termeni obsledovaniyaharakterizuetsya rețin reacții dezadaptative (capacitate redusă de muncă, exprimat instabilitate emoțională, sunt obiective remisie priznakiotsutstviya), o creștere bruscă a numărului CD-8 + povtornymuvelicheniem index RTML antigeni Toxoplasma, snizheniemkontsentratsii Ig G tox, concentrații scăzute de interferon activ .

discuție

Studiile au arătat că procesele imune care contribuie la manifestările clinice ale diferențelor harakterizuyutsyaopredelennymi reactivare chimioterapie la pacientii cu polozhitelnymeffektom persistenta imunitar si la pacientii cu SM recurent forme de dannoyklinicheskoy bolii.

În combinație cu datele disponibile până în prezent, literatura de specialitate, rezultatele lor proprii de cercetare ne permit sa oferim obyasnenienekotoryh manifestări ale infecției cu toxoplasmoza.

Este cunoscut faptul că elementul principal latentnogotoksoplazmoza împiedică reactivarea este sinteza unor niveluri ridicate de IFN-g, ceea ce previne descompunerea chisturi. Acest yavlenieizucheno experimente [6]. De asemenea, se arată că, atunci când latentnomtoksoplazmoze specific CD-4 + secreta ambele IFN-g,și IL-4, care este caracteristică celulelor TH0 [9].

In unele studii a fost experimental dovedit că infitsirovaniemakrofagov Toxoplasma conduce la reducerea expresiei molekulklassa MHC-II și IFN-g dependentă de prezentare a MHC-I, mozhetyavlyatsya că unul dintre factorii care determină persistența vozbuditelya.Takzhe arată că reactivarea unei infecții latente în eksperimentevazhnaya rolul de a reda CD-8 +, care lizată infitsirovannuyukletku, dar nu se distrug Toxoplasma [4,8].

Mecanismul HT ascuțire poate fi reprezentat după cum urmează obrazom.Na dezvoltării concentrației de fond imunosupresia redusă a IFN-g(Ca urmare a acțiunii inhibitoare directe sau rezultateistoscheniya sinteză). Redusă IFN-g poate duce la transformarea spetsificheskihTh0 în Th2, ceea ce duce la vârful citoliza celulelor infitsirovannyhtoksoplazmami (pseudochisturi). prostranstvoparazity extracellularly Incoming lizează parțial anticorpi specifici în prisutstviekomplementa. O parte a agenților patogeni supuși fagocitoză, caracterul nosyaschemunezavershenny. In interiorul celulelor formele patogene sobstvennuyuobolochku, inhibă funcția de prezentare de antigen și, astfel, creează condițiile pentru păstrarea ei, deoarece, chiar și în celulele sluchaelizisa el rămâne în viață. Acest proces este susținut lipsa cronică zaschet IFN-g. Posibila reversibilitate a Termenilor de remisie spontană imunodeficientei, în cazul în care concentrația de IFN-g creștere, răspunsul iimmunny va fi pus în aplicare de tip Th1. In cazul in care uglubleniyaimmunodefitsita (SIDA) Th1-control este complet pierdut, protecție funktsiyunespetsificheskoy își asumă neutrofile și răspunsul aktiviruetsyaTh2. Ca urmare, dezvoltarea activării policlonale a anticorpilor nespecifici hyperproduction-B limfotsitovs, ceea ce duce la sepsis dezvoltare generalizatsiiinfektsii parazitare (meningoencefalită, abcese, pneumonie, hepatită, miocardită, etc.).

In cele mai multe cazuri (90%) toksoplazminom servește ca spetsificheskogoimmunomodulyatora, al cărui mecanism de acțiune este, probabil, activarea svyazans produc IFN-g specific CD-4 +. În acest mehanizmasvidetelstvuyut favorizează creșterea CD-4 + și concentrațiile de IFN-yg,și absența dinamicii semnificative de zvenaimmuniteta umoral. Antigenul este administrat intradermic probabil sorbiruetsyana celule prezentatoare de antigen ale pielii, celulele prelucrate și predstavlyaetsyaya-helper, care reacționează la ea generarea IFN-g dopolnitelnogokolichestva. La rândul său, IFN-gTransformarea Th0 stimulate în Th1. Astfel, celulele infectate cu prekraschaetsyatsitoliz pseudochisturi deja formate, iar în absența acestuia localizat intracelulară toksoplazmyunichtozhayutsya activat IFN-g macrofage.

Aproximativ 10% din cazuri nu are ca rezultat introducerea toksoplazminom krazvitiyu remisiune stabilă. urovniIFN- inițială relativ ridicatăg (Inclusiv activă IFN-g) poate reflecta faptul că acești pacienți otsutstvuettochka aplicațiile sale (care nu exprimă receptorul). Snizheniekolichestva CD-4 + și IFN-g dopolnitelnoyantigennoy pe sarcina de fond, creșterea ulterioară a CD-8 + hronicheskihvirusnyh tipic pentru infecție (de exemplu, hepatita cronică virală). Cu toate acestea, acest caz este incomplet citoliză caracter și macrofage mikrobitsidnayaaktivnost, probabil, nu crește.

Capacitatea celulelor imune la sinteza IFN-g sub influența unor antigene specifice stimulyatsiiopredelyaet și prognoza curs suplimentar de chimioterapie. Sa dovedit că uvseh fără excepție, pacienții cu curs ciclică a bolii, la 4 săptămâni după tratament, nivelul de toksoplazminom totale IFN-ga depășit originalul, în timp ce în HTV recurente în acea perioadă concentrația de IFN-y totalăg80% dintre pacienți au scăzut.

Este evident că interferonul joacă un rol important în procesul de toxoplasmoza reaktivatsiilatentnogo. Mecanismul de chimioterapie recidiva, probabil mai dificil, după cum reiese din corelarea dinamicii indicatorilor clinice proyavleniys RTML cu antigene Toxoplasma. RTML yavlyaetsyaintegrativnym index reflectând interacțiunea immunokompetentnyhkletok cu citokine produse de acestea având efecte biologice mnogoobraznymiodno- și multidirecționale. Clare pacienți polozhitelnayadinamika cu boala stabila in tranzitie remissiyui reapariție simptome acute în alte kategoriipatsientov coincide în timp cu diferențe evidente pokazatelyaRTML. După 3-6 luni după tratament, sensibilizatsiisnizhaetsya în prima grupă și crește în al doilea.

constatări

1. In patogeneza exacerbărilor chelovekaodnim toxoplasmoza cronică a factorilor de conducere este de a reduce nivelele de IFN-g și activarea asociată a răspunsului Th2.
2. În 90% din sarcina de antigen suplimentar cu toksoplazminom vnutrikozhnomvvedenii conduce la stimularea IFN-g,microbicidal activarea mecanismelor de macrofage incetarea tsitotoksicheskiheffektov, restaura toleranța și transformarea zabolevaniyav formă latentă prin aprinderea Th1-răspuns.
3. In mod semnificativ mai mică (10%) de antigeni specifici nagruzkane conduce la pornirea Th1-răspuns, care poate fi svyazanos defecte genetice, cum ar fi IFN-g de producție și a mecanismelor de aplicare a acesteia biologicheskiheffektov.
4. Toksoplazminom (complex antigen Toxoplasma) este spetsificheskimimmunomodulyatorom, mecanismul principal de acțiune este stimularea sintezei svyazanso IFN-g proliferarea helperov1-T antigen specific primul tip.

Referințe

1. Lobzin JV, Bulankov Yu Kazantsev AP, Vasiliev V.V.Hronichesky toxoplasmoza: o terapie rațională. / Plumb Rossiyskiemeditsinskie. revistă științifică pentru klinitsistov.- 1997. - N 2.- T 2 -. Cu. 67-69
2. Beazley D.M., Egerman R., S. Toxoplasmoza // Semin. Perinatol.-1998. -Vol. 22, № 4. -P. 332-8.
3. Bossi P., Caumes E., Astagneau P., Li T.S., Paris L., MengualX., Katlama C., Bricaire F. epidemiologiquesdes toxoplasmoses cerebrales caracteristici gama chez 399 pacienți infectes parle VIH suivis entre 1983 et 1994 / Rev. Med. Interne.-1998 Mai- -Vol.19, №5. -P. 313-7
4. Darrel O., Ho-yeni, Alex W.L. Joss. toxoplasmoza uman. -New York: University Press, 1992. - 432 p.
5. Denkers E.Y., Gazzinelli R.T. Regulamentul și funcția celulelor T-mediatedimmunity în timpul infecției cu Toxoplasma gondii / Clin. Microbiol.Rev. -1998. -Vol. 11, №4. -P. 569-88
6. Hunter C.A., Subauste C.S., Remington J.S. Rolul cytokinesin toxoplasmoza / Bioterapia. -1994., -Vol.7, №№3-4. -P. 237-47
7. Isaac-Renton J., Bowie W.R., regele A., Irwin G. S., Ong C.S., Fung C.P., Shokeir M.O., Dubey J. P. Detectarea ouăcistelor Toxoplasma gondii în apa de băut / Appl.Environ. Microbiol. -1998. -Vol.64, №6. -P. 2278-80
8. Luder C.G., Lang T., Beuerle B., Gross U. Jos-regulationof molecule MHC clasa II și incapacitatea de a regla moleculele clasi în macrofage murine după infecția cu Toxoplasma gondii / Clin. Exp. Immunol. -1998., Voi. 112, №2. -P. 308-16
9. Prigione I., Facchetti P., Ghiotto F., Tasso P., clonele Pistoia V.Toxoplasma gondii-specifice de celule T CD4 + de la oameni sănătoși, infectate latent afișa un profil Th0 al secreției de citokine / Eur. J. Immunol. -1995. -Vol. 25, №5. -P. 1298-305