Reglementarea genetică a diferențierii celulelor stem ale intestinului subțire

Din celulele stem apar Patru populații de celule ale intestinului subțire. Folosind abordări diferite a constatat că un rol-cheie în diferențierea anumitor populații de celule de semnalizare cale joaca Notch. Exces de Notch însoțită de dispariția calciforme, celule Paneth și celule enteroendocrine în timp ce creșterea populației de celule proliferante. calea de semnalizare Notch activeaza Hes-1 și inhibă factorii Math1 și Ngn3, confirmând rolul său în diferențierea celulară.

schimbare Notch cale de semnalizare prin închiderea elementelor cheie intermediare ale acestei căi este însoțită de hiperplazia de proliferare a celulelor calciforme a celulelor progenitoare. In mod similar, utilizarea inhibitorilor solubili ai y-secretazei, care inhibă activarea Notch căii de semnalizare, combinate cu creșterea numărului de celule caliciforme în intestinul subțire. Mai mult, sa constatat că într-un intestin in curs de dezvoltare sub influența factorilor apare Notch reversibil procesul de oprire morfogeneză, însoțită de o scădere semnificativă a numărului de celule precursoare.

În același timp, ca un adult Factori organism Notch afectează celulele fără a afecta procesul de morfogeneza. A stabilit rolul factorilor precum Math1, Hes-1 și Ngn3, care sunt ținte cale de semnalizare Notch. Închiderea Math1, un factor de transcriere care joaca un rol major in diferentierea celulelor nervoase este însoțită de dispariția celulelor Paneth, iar celulele calciforme enteroendocrine sunt păstrate enterocite numai limbic sau columnare.

Astfel, Mathl Acesta este principalul factor necesar pentru formarea unei populații de celule secretoare. Se crede că Mathl suprimat expresia unui alt factor de transcriere - Hes-1, care dispare în populația de celule secretorii, dar continuă să fie produse în stadii incipiente de dezvoltare a enterocitelor limbice. La șoarecii de laborator cu gena knockout Hes-1 a fost găsit pentru a crește pe măsură ce numărul de celule endocrine in intestin si in pancreas. Acest fapt indică faptul că Hes-1 este un inhibitor al populației de celule endocrine. Celulele progenitoare populației secretor inițial emise ca Math1, și factor de transcriere GFI1.

Ulterior, există o formațiune a două populații celulare - celulele enteroendocrine, exprimând GFI1 și Ngn3 și linii celulare, de la care celulele Paneth au format ulterior și celule caliciforme producătoare de Math1 în timp ce blochează simultan produsele GFI1. Astfel, în conformitate cu conceptele moderne calea de semnalizare Notch, care acționează între celulele adiacente crește exprimarea factorului Hes. La rândul său, a crescut Factorul Hes insotita de suprimarea expresiei Math1, ceea ce duce la transformarea celulelor în enterocite limbic. In celulele cu expresie scăzută a produselor amplificate Hes Math1, având ca rezultat formarea populației de celule secretorii.

celulele enteroendocrine caracterizat prin expresia GFI1, dar producția GFI1 încetează în populația de celule, dând naștere la celule Paneth și celule caliciforme. Factor Hes-1 este de asemenea necesară pentru formarea celulelor enteroendocrine ale stomacului si pancreasului, precum și pentru formarea celulelor enteroendocrine ale intestinului subțire. Factorul KLF4 este necesar pentru formarea de celule calciforme de colon, dar prezența sa nu este necesară în procesul de dezvoltare a unei populații de celule similară a intestinului subțire. În contrast, îndepărtarea celulelor gastrice ale populației selectiv ablatie celule Paneth în intestinul subțire nu are nici un efect asupra altor linii de celule ale intestinului subțire.

Intr-un recent publicat, observarea de interes este descrierea unui pacient cu severă enterocolită, însoțită de o lipsă semnificativă de celule Paneth stabilite, celule calciforme si enteroendocrine. Această observație are o asemănare izbitoare cu un model de șoareci transgenici cu un factor de ștergere Math1, care lipsea de asemenea toate aceste trei populații de celule. Baza moleculara a defectului detectat la pacient, nu a fost stabilită.

Consecința ipotezei unitare originea celulelor epiteliale a fost sugerat ca criptele contin celule intermediare, care nu sunt complet de comise într-o populație de celule specifice. Neyrogenin-3 este necesară pentru procesul de diferențiere a celulelor intestinului endocrine. Șoarecii cu Ngn3 knockout in celulele germinale nu exista nici formarea de celule endocrine din pancreas sau intestin, dar încă format celulele endocrine ale stomacului. In aceste soareci au exprimat Mathl. Acest lucru demonstreaza ca Math1 afecteaza Ngn3. Format a intestinului Ngn3 produs într-un număr mic de celule situate în apropierea bazei criptei, care indică produsul acestui factor în primele stadii de diferențiere.

Aparent, Ngn3 produs în celulele stem sau descendenții acestora - celulelor progenitoare intermediare.

pe Pe baza analizei populațiilor de celule Aceasta a constatat ca celulele progenitoare diferenția în endocrine, și în care nu are o astfel de linii de celule funcționale. Acest fapt indică faptul că Ngn3 exprimate inițial în celule precursoare, care nu au intrat încă într-un proces ireversibil de diferențiere în celule endocrine.

bloc ciclului celular strâns asociată cu diferențierea terminală a celulelor epiteliale de colon, dar mecanismul acestui proces rămâne neexplorat. Formularea c-myc sistem controlat de semnalizare WNT și reprezintă un factor major în tranziția de la proliferare la diferențiere. Mai mult, sa constatat că sistemul de c-myc activate celulele precursoare intestin. În același timp, eliminarea genei c-myc însoțită de inhibarea temporară a formării criptelor, dar nu are nici un efect semnificativ asupra proceselor ulterioare de dezvoltare. In studiile in vitro au stabilit valoarea doi inhibitori ai proliferării celulare - p21 și p27, dar fenotipul lor ștergere selectivă nu a fost însoțită de schimbări în intestin in vivo. Eventual, există o interacțiune strânsă a numeroși factori de familii diferite, iar procesul rămâne obiectul unor studii suplimentare. Cauta mecanisme de reglementare de dezvoltare intestinale este complicată de faptul că diferențierea enterocitelor limbic și celulele Paneth pot fi induse de factorul de Rac1 fără a bloca proliferarea celulelor.

In laborator, condus de Gordon, a studiat expresia genelor in celule precursoare, izolate folosind scalpel laser și forceps. Ca soareci model de laborator au fost folosite in care celulele Paneth eliminate, în scopul de a crește numărul de potențiale celule stem compensatorii. Atunci când încearcă să stabilească gene, care au cea mai mare influență asupra funcției celulelor stem, a fost detectat un număr mare de gene cu expresie crescută sau scăzută. Un studiu similar a fost efectuat în legătură cu celulele progenitoare gastrice. In studiul celulelor stem epiteliale ca intestinul subțire și stomacul detectat mai multe variante ale mecanismelor moleculare si modelele expresia genelor.

atunci când se compară modele de date de modele de exprimare, stabilit în studiul de celule stem hematopoietice, nu a putut găsi nici gene comune. Acest lucru poate reflecta dificultățile obiective care apar atunci când se compară rezultatele diferitelor studii, sau indică faptul că celulele stem in diferite tesuturi au caracteristici unice individuale. Nu este clar dacă există un set de „tulpină“ universal sau variante de gene au expresie unică de gene specifice pentru celulele stem intr-un anumit țesut.