Tiazolidindionele (pioglitazonă)

Dar în curând Rosiglitazona a fost retras de la vânzare din cauza efectelor secundare grave detectate. Așa că astăzi disponibile numai pioglitazonă practica clinică.

Mecanismul de acțiune TZD nu este pe deplin înțeles. Acestea îmbunătățesc acțiunea insulinei, creșterea sensibilității la nivelul țesuturilor dependenți de insulină la acesta. Mecanismul principal de acțiune este familia stimularea directă a receptorilor de pe suprafața nucleului celulei care sunt responsabile pentru modularea homeostaziei lipidelor, diferențierea adipocitelor și acțiunea insulinei. În plus, TZDs sunt agoniști activi și foarte selectivi ai receptorului, peroxizomilor proliferare activator, Eng. Peroxizomului receptorului activat de proliferatorul, PPAR, de tip y. El este o proteină de reglementare nucleară, modificarea transcripția unui număr de gene care joaca un rol important în metabolismul grăsimilor și a glucozei. De asemenea, TZDs au activitate și receptorul cruce PPAR-a și PPAR-5, ceea ce explică efectele lor variate asupra metabolismului lipidelor. Cu toate acestea, PPAR-y este o cheie între cele trei izoforme ale receptorului în acțiune antidiabetică implementare TZD. TZDs stimulează expresia genelor responsabile pentru producerea transportorului de glucoză (GLUT1 și GLUT4). Stimularea PPAR-y reduce și TNFa (factor de necroză tumorală alfa, Timor Necrosis Factor-alfa) și exprimarea glucokinazei hepatice. Efectul principal medicamentul are asupra țesutului adipos, creșterea expresiei genelor responsabile pentru acumularea de grăsime în ea (trigliceride). Glitazonele inițiază de asemenea reproducerea adipocitele din progenitori stromale, în special în țesutul adipos subcutanat. TZD poate reduce numărul și dimensiunea adipocitelor mari, care duce la o scădere a nivelurilor sanguine ale acizilor grași liberi și a trigliceridelor și îmbunătățirea sensibilității la insulină. Relief depunerile de grasime in tesutul adipos tinde să reducă nivelul de acizi grași liberi (FFA), în sânge, și, de asemenea, să se deplaseze în țesutul adipos de grăsime din ficat, mușchi și beta-celule, care îmbunătățește acțiunea insulinei și secreția. Glitazonele afectează, de asemenea, expresia adipokines, care poate îmbunătăți, de asemenea, sensibilitatea la insulină. Efectul metabolic al glitazonele se dezvoltă lent, timp de câteva săptămâni, atingând un maxim în 3-6 luni.
nivelurile de HbA1c glitazonele mai mici cu 1-2%, reducând în mod semnificativ nivelul postului și a glicemiei postprandiale. Prin creșterea sensibilității la insulină, gliatazone reduce glicemia fără o schimbare semnificativă, în special, reducerea secreției de insulină. Ele au un efect direct asupra funcției celulelor beta: normalizează raportul de insulină / proinsulina, pentru a îmbunătăți dinamica secreției de insulină și de reactivitatea acesteia. Într-un studiu multicentric, randomizat farmissledovanii ADOPTA (A Diabetes Outcome progresie Trial) au arătat că riscul întârziat insensibilitate (secundar) la rosiglitazonă acțiune hipoglicemiantă mai mică decât metformina sau sulfanilamides. Glitazonele tratament caracteristice diabetului zaharat de tip 2 se încadrează în final funcției celulelor beta este mai lentă decât în ​​timpul tratamentului cu sulfonamide sau metformin.

Farmacocinetica. La primirea pioglitazonă concentrațiile maxime de sânge observate după 2 ore. Ingerarea poate încetini absorbția pioglitazonei, dar nu și gradul de absorbție, și, prin urmare, acesta poate fi administrat independent de masă. Pioglitazona se leaga cu aviditate de proteinele sanguine (>99%), precum și a metaboliților săi M-III și M-IV (>98%). Pioglitazona este metabolizat prin mecanismele de oxidare și hidroxilarea și metaboliții săi sunt transformați în glucuronice sau conjugați sulfat. Metaboliții M-III (derivați cetonici) și M-IV (derivați hidroxi) și pioglitazona preferabil prezentă în sânge într-o stare de echilibru. Vârsta nu afectează farmacocinetica pioglitazonă, și, prin urmare, nici o limită de vârstă în recepția lui acolo. Paul are, de asemenea, un efect redus asupra cineticii de pioglitazona.

Interacțiuni cu alte medicamente. Nu evidențiat modificări pioglitazonă farmakokineti-ki atunci când este administrat în asociere cu acarboza, glimepiridă, glipizidă, gliburidă, metformin, digoxină sau ranitidină. Ea nu dezvăluie nici o interacțiune de cantități moderate de alcool și pioglitazonă. combinație de pioglitazonă cu contraceptive orale (estradiol / noretindronă) reduce conținutul lor în sânge de 11%, dar semnificația clinică a acestui fenomen este neclar.

Formulările, doze și regimuri de tratament. Tableta poate conține 15, 30 sau 45 mg de pioglitazonă, care se administrează o dată pe zi într-o doză de 15, 30 sau 45 mg. De obicei, doza inițială este de 15-30 mg. Doza de pioglitazonă este de obicei crescută la fiecare trei luni, sub controlul nivelurilor de HbA1c, atâta timp până când se obține rezultatul dorit (reducerea HbA1c este de obicei mai mic de 1,5%). Rezerva doza zilnica de pioglitazonă, desemnată ca monoterapie este de 45 mg, și în terapia combinată de scădere a glicemiei - nu mai mult de 30 mg.

mărturie. TZD reduce hiperglicemie la pacienții cu diabet de tip 2, dar randamentul variază considerabil în rândul pacienților în legătură cu ceea ce a fost sugerat să se împartă pacienților „corespunzătoare“ și „care nu răspunde“ tratament TZD. nivelurile de HbA1c au scăzut în timpul tratamentului cu TZD cu 0,5-1,5% la majoritatea pacienților, și ele sunt oarecum mai puțin eficace decât metformina sau sulfonamide.
Pioglitazona are o afinitate suficient de mare pentru receptorul nuclear PPARa si ca rezultat imbunatateste pacientii T2DM profilului lipidic (scăderea trigliceridelor și creșterea nivelului HDL), dar poate crește nivelul de lipoproteine ​​cu densitate joasă.

Contraindicații și limitări. TZDs au fost observate efecte hepatotoxice, în acest context, la TZD destinație necesare pentru a investiga teste ale funcției hepatice, și să monitorizeze periodic funcției hepatice în TZD procesul de tratament. Cu toate acestea semne pioglitazonă de hepatotoxicitate nu au fost găsite - la pacienții% 0.26 au avut creșteri reversibile ale ALT este mai mare de trei ori comparativ cu 0,25% la pacienții tratați cu placebo. Pioglitazona nu trebuie administrat la pacienții cu boli hepatice, dacă valorile ALT în sânge depășește rata de 2,5 ori. Dacă în timpul tratamentului cu pioglitazonă niveluri ALT crescut de mai mult de trei ori, acesta trebuie să fie reverificat, și trebuie întrerupt la confirmarea acestor rezultate, tratamentul cu pioglitazonă. La pacienții cu insuficiență hepatică concentrația plasmatică maximă pioglitazona este redusă cu 45%, deși gradul de aspirație menținut.
O serie de studii au descoperit un risc crescut de fracturi în timpul tratamentului cu TZD și fără a reduce densitatea oaselor densitometrică. Se presupune că rezistența țesutului osos sub acțiunea TZD scade datorită faptului că activarea receptorilor PPAR promova formarea osoasa de celule precursoare mezenchimale predominant adipocite și nu osteoblastilor.
Tratamentul TZD însoțită de o creștere în greutate moderată (5,1 kg), la unii pacienți. La unii pacienți, această creștere este asociată cu inducerea TZDs edem, care sunt de multe ori afecteaza functiei cardiovasculare la pacienții cu boli cardiovasculare evidente clinic sau sub acoperire. Acest efect este mai pronunțat la pacienții care au primit insulină. Retenție de lichide, provocată de glitazonele, manifestată clinic prin edem periferic, în general. In cazul gliatazone insuficienta cardiaca spori expresia sa, predominant sub formă de creștere de edem periferic, dar nu și în circulația pulmonară (pulmonară). Studiul RECORD a aratat ca dezvoltarea edemului în timpul tratamentului cu glitazonele creste riscul de mortalitate cardiovasculare semnificativ. De aceea, tratamentul cu gliatazone prezența nedorită de edem sau cu risc ridicat de dezvoltare a acestora, iar tratamentul lor ar trebui să fie oprit și să nu reînnoiască pacienții care au glitazonele cauza umflarea. Glitazonele contraindicat la pacienții cu insuficiență cardiacă, III sau IV clasele funcționale. Edem induse glitazonele eliminate diuretice tiazidice - sau spironolaktronami, care în acest caz în mod eficient furosemid.
Deși unii pacienți cu umflături cauzate de gliatazone disfuncție miocardică sistolică ecocardiografic a fost detectată, dar majoritatea - diastolică, indicând starea premorbide nediagnosticate.
În cazul în care pacientul nu este însoțită de disfuncție renală, edem, pioglitazona atribuite fără restricții.
Creșterea în greutate este redusă în cazul în care glitazone utilizate pe fondul unei diete cu continut caloric redus si exercitii fizice regulate, sau în asociere cu metformin. In schimb, creșterea în greutate crește dacă gliatazone combinate cu sulfonamide sau insulină.
Pioglitazona nu este prescris pacienților T1D sau cu orice tip de diabet care apare cetoacidoza.
Hipoglicemia a fost observată numai la acei pacienți care au primit tratamentul combinat cu insulină pioglitazonă sau cu alte medicamente antidiabetice.
TZD poate induce ovulatia la femei Premia pauză deoarece rezistența la insulină scădere. În acest sens, sarcina este posibil, dacă nu utilizați metode contraceptive. TZDs au încercat să aplice la sindromul ovarian sclerocystic, iar eficacitatea lor a fost demonstrată.
În timpul tratamentului cu pioglitazonă, a existat o scădere a nivelului de hemoglobina (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Numirea TZD contraindicat la femeile gravide și care alăptează.
Reacțiile adverse au fost de asemenea descrise în formă de infecție a tractului respirator superior, sinuzite, faringite, mialgii, tulburări ale dinților, dureri de cap, apariția sau agravarea edemului macular, agravarea diabetului, creșterea tranzitorie a creatininei fosfokinază. Cel mai recent a arătat că, pe fondul tratamentului pe termen lung cu pioglitazonă în doze mari crește riscul de cancer de vezica urinara.