Hormon paratiroidian

PTH este secretat de patru glande adiacente glandei tiroide în gât. Greutatea fiecăreia dintre ele este o medie de 40 mg. Două glanda superioară, de obicei, situat la capsula tiroidiană suprafață posterioară și două mai mici - la marginea inferioară. Cu toate acestea, localizarea glandelor paratiroide nu este constantă, iar în 12-15% dintre oameni sănătoși există, de asemenea, o cincime din fier. glande paratiroide sunt formate din a treia (glanda inferioară) și a patra (de sus) pungilor faringiene. Migrând în jos, oricare dintre ele poate urma glanda timus în mediastinul anterior. Inconsecvență și localizarea glandelor paratiroide complică în mod semnificativ îndepărtarea lor chirurgicală.
Aceste glande constau din celule epiteliale și grăsimea stromale. Printre celulele epiteliale este dominat de așa-numita citoplasmei principal, clar care le distinge de cele mai mari care conțin celule oxyphilous citoplasmatici eozinofilic granulare. PTH este prezent în ambele celulă tipov- la diferite reglarea activității secretorii rămâne nedovedită.

secreției de PTH

Secreția de PTH, care reglează concentrația de calciu extracelular în sine este sub controlul strict al concentrației. Feedback între nivelurile de PTH și concentrația calciului din ser este descrisă de o curbă sigmoidă, cu cea mai abruptă porțiune a curbei corespunde fluctuațiilor strict normale ale calcemiei.
Celule paratiroidelor „simt“ concentrația de calciu ionizat receptorii lor, într-o cantitate relativ mare dispusă pe partea exterioară a membranei celulare, - CaR. Acest receptor este o greutate moleculară de 120 kDa este asociat cu G-proteine ​​si un membru al superfamiliei C-banda de receptori. Pentru secvențe de aminoacizi omoloage cu receptorii de glutamat metabotropici CaR în receptor-aminobutiric CNS tip de acid B și familia mare de receptori de feromoni. Percepția nivelului celulelor de calciu și alți ioni este mediată de un domeniu mare extracelular al CaR. Ca și alte conjugate cu receptori cuplați cu proteina G, CaR cuprinde șapte domenii transmembranare asociate bucle intracelulare care se potrivesc în mod direct receptorul cu proteinele G.
La scurt timp după descoperirea CaR sa demonstrat că mutația acestui receptor familie de gene conduc la dezvoltarea hipercalcemiei gipokaltsiuricheskoy benigne (SDGG), cauzată de sensibilitatea perturbare a glandelor paratiroide și a calciului renal. CaR este exprimat nu numai în glandele paratiroide. Ele sunt bine reprezentate în plăcile cerebrale, ale pielii, creșterea oaselor, stomac și intestine. C-celule tiroidiene, mediază schimbările calcitonin secreție ca răspuns la niveluri crescute de calciu extracelular și în nefronului distal reglează excreția de calciu. Dovada este in curs de dezvoltare cu privire la rolul acestor receptori în alte țesuturi.
Semnal pentru a ridica nivelul calciului extracelular, având ca rezultat inhibarea secreției de PTH este mediată, se pare a fi o creștere a concentrației calciului intracelular. CaR de G_q-interfețe de proteine ​​direct cu fosfolipaza C, care hidrolizează fosfaditilinozitol-4,5-difosfat (FIF₂) Pentru a forma a doi mesageri intracelulare - IP3 și diacilglicerol. IF₃ Se leagă la reticulului endoplasmatic pentru a elibera calciu din depozitele cu membrana. Acest lucru conduce la o creștere rapidă a concentrației sale intracelulare, urmată de aflux sporit de calciu extracelular în celule. Nu este clar care dintre aceste procese (eliberare de calciu din depozitele intracelulare și influxul de calciu extern) joacă un rol important în inhibarea secreției de PTH. Alte substanțe formate prin acțiunea fosfolipazei C, diacilglicerol, un activator al protein kinazei C (sensibilă la calciu și fosfolipide). Această enzimă afectează, de asemenea, secreția PTH glandelor paratiroide. In plus, activarea CaR inhibă formarea AMPc, care, la rândul său, poate determina sensibilitatea glandei paratiroide la nivelul de calciu extracelular.
Prin creșterea concentrației de calciu în ser a inhibat inițial secreției de PTH deja terminat conținute în granule secretoare. Acest lucru se datorează blocadei fuziunii granulelor secretorii cu membrana celulară și goale. Spre deosebire de cele mai multe celule în care exocitoza granulelor secretorii și necesită prezența calciului este suprimat prin scăderea concentrației sale intracelulare, celulele paratiroide răspund la reducerea calciului ionizat secreție crescută de PTH. In aceste celule, rolul de calciu efectuează, aparent de magneziu. Intr-adevar, epuizarea depozitelor intracelulare de magneziu cauzează hipoparatiroidism reversibilă.
Modificări ale influenței calciului seric nu numai secreția de PTH, dar sinteza, ARNm stabilizarea preproPTG și, eventual, intensificarea transcrierii genei PTH. Stocurile de PTH terminat glandele paratiroide la secreția maximă de viteză lipsește nu mai mult de 1,5 ore. Prin urmare, în răspuns la hipocalcemia pe termen lung trebuie să fie activat sinteza acestui hormon.
gena PTH aranjament de asemenea, depinde de nivelul de vitamina D: o mare concentrație de l, 25 (OH) 2D inhibă procesul. Sinteza PTH - una dintre principalele obiective ale efectului cooperativ al hormonilor asupra homeostaziei calciului. Într-adevăr, în tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienții cu osteodistrofie renală în dializa folosind analogi de vitamina D.

Sinteza și prelucrarea PTH

PTH este o peptidă de 84 de resturi de aminoacizi cu o greutate moleculară de 9300. Gena sa este localizată pe cromozomul 11, codifică precursorul, numit preproPTG care conține 29 de extra resturi de aminoacizi de la capătul N-terminal al PTH matur. In acest segment al moleculei este format din 23 de secvență semnal de reziduuri ( „pre“ secvență) și 6 reziduuri de prohormonul. Secvența semnal din molecula preproPTG realizează aceeași funcție ca și în alte proteine ​​secretate prin furnizarea de particule specifice de peptide recunoaștere care se leagă la lanțul peptidic sintetizat cu ribozomului și le direcționează în lumenul reticulului endoplasmatic.
In endoplasmatic semnal reticulului scindează secvență peptidazei din preproPTG și proPTG format este transportat la aparatul Golgi, unde scindează enzima furin departe secvența „pro“. PreproPTG dispare foarte repede, dar proPTG de înjumătățire în celulă este de aproximativ 15 minute. prelucrare proPTG are loc foarte rapid, și această moleculă, spre deosebire de alte prohormonii (de exemplu, pro-insulină), sângele nu ajunge. Lăsând aparatul Golgi, ambalat în granule PTH secretorii, unde este stocat înainte de secreție.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Eliminarea și metabolismul PTH

} {Modul direkt4

Timpul de înjumătățire în PTH seric este de 2-4 minute. În ficat și rinichi PTH intact molecula (1-84) scindate între resturile de aminoacizi 33-34 și 36-37 pe fragmentele N-terminal și C-terminal. Înapoi la sânge sunt fragmente în principal C-terminale distincte ale moleculelor de PTH care sunt filtrate prin rinichi. În insuficiența renală cronică, aceste fragmente se acumulează în ser. In timp ce activitatea principală a PTH este concentrată în fragmentele sale N-terminale, o porțiune centrală și C-terminale fragmente, de asemenea, se pare că nu sunt fragmente inerte. S-a arătat recent că acestea pot avea un efect biologic prin propriul său receptor.

Metode de determinare a PTH

În prezent, pentru determinarea PTH intact (1-84) utilizate metode imunoradiometrice (IRMA), sau immunohemilyuministsentnogo (Ihla) testul dublu anticorp care detectează fluctuațiile nivelului de hormon în intervalul 10-60 pg / ml (1,6 pmol / litru). Folosind anticorpi la doi determinant antigenic (a - lângă N-end, iar al doilea - în apropierea C-terminal al moleculei) permite determinarea conținutului intact hormonului biologic activ. Aceste metode sunt sensibile și specifice și pot determina nu numai a crescut, dar a scăzut, de asemenea, nivelul de PTH. Dacă hipercalcemia este cauzată de hiperparatiroidism, nivelele serice de PTH trebuie crescute dacă nu este asociată cu hiperactivitatea glandelor paratiroide, concentrația PTH trebuie redusă. Astfel, folosind aceste metode pot fi realizate din diagnosticul diferențial al hipercalcemiei.
Metoda ulterioară pentru determinarea PTH intact a fost îmbunătățit, și utilizează numai anticorpul pentru epitop format prin resturile de aminoacizi de porțiunea N-terminală a moleculei hormonului (de obicei 1 până pe 6). Această măsură este necesară o îmbunătățire după ce sa constatat că metoda dublu anticorp este determinată nu numai PTH (1-84), dar, de asemenea, fragmentele individuale generate in timpul metabolismului in vivo a hormonului și se acumulează la pacienții cu insuficiență renală cronică. In serul acestor pacienti pentru a partaja fragmente PTH mari au aproximativ 50% PTH (1-84), o metodă cu dublu anticorp detectabil. PTH, definit prin noi metode, denumite „solid“, „bioactive“ sau „intact“.

Efectele biologice ale PTH

Funcția primară a PTH este de reglarea calciului ionizat acționând asupra triadei de bază a organelor țintă - os, mucoasa intestinală și rinichi. La absorbția calciului în intestin PTH acționează indirect, prin creșterea producției de metabolit renal al vitaminei D - 1,25 (OH)₂D, și care îmbunătățește absorbția calciului. Rezultatul final al influenței PTH în aceste trei corpuri este redus pentru a crește intrarea calciului în fluidul extracelular, m. E. Pentru a preveni hipocalcemia. Îndepărtarea glandelor paratiroide care duc la hipocalcemie severă și, în cele din urmă - la tetanie și moarte.
In rinichi, PTH influențează direct reabsorbtia de calciu, fosfat si bicarbonat. În timp ce cantitatea de calciu cu sodiu reabsoarbe în tubul contort proximal, reglarea fină a excreției calciului are loc în nefronului distal. PTH crește brusc reabsorbție de sodiu în tubulii contort distal. Este cunoscut faptul că de calciu este transportat activ impotriva un gradient electrochimic, dar că aceasta afectează PTH nu este foarte clar în acest proces. Cu toate acestea, este clar că, din punct de vedere fiziologic, limitarea pierderii de calciu in urina - este una dintre cele mai importante mecanisme pentru menținerea stabilității concentrației de ioni în ser.
In rinichi proximal PTH inhibă tubulului reabsorbția fosfat. In acest fosfat segment nefronilor transferat prin membrana apicală a celulelor sursă de fosfat de sodiu special Cothran-sporterom- de energie pentru transport este gradientului de fosfat de sodiu. PTH inhibă reabsorbția fosfatului și sodiu, reducând viteza de deplasare a transportorului din citoplasmă la membrana apicală a celulelor. Efectul cantității fosfa-turicheskogo PTH poate fi cuantificată prin compararea reabsorbția fosfatului tubulară (CRF) cu un clearance (K) și fosfat de creatinina (CRF = 1 - K_f/ K_creator- CRF variază în mod normal, 80-97%) sau prin calcularea pragului renal pentru fosfat conform cu standardul nomograph. excreție crescută de fosfat prin acțiunea PTH conduce la o modificare a concentrației în ser (hipofosfatemia cu hiperparatiroidism). In plus, PTH inhibă Na-H și antiport hiperparatiroidism, cu toate acestea caracterizate prin reabsorbtia bicarbonatul defectuoasa si acidoză metabolică hyperchloremic ușoară.
efect Fosfaturichesky PTH previne o creștere a nivelului de fosfat seric cauzată de acțiunea hormonului asupra resorbției osoase. Altfel ar fi formarea de complexe de calciu fosfat și (- exemplu osteodistrofiei renale) a fost crescută în sânge. Niveluri reduse de calciu ionizat în sânge sub influența fosfat eliberat din os este o cauză importantă de hiperparatiroidism secundar progresivă în insuficiența renală, când clearance-ul fosfat scade. În aceste condiții, au format un fel de feedback pozitiv: mai stimulat resorbția osoasă și crește nivelul de fosfat, hiperparatiroidismul mai pronunțată.

Mecanismul de acțiune al PTH

La mamifere acolo receptori PTH (rPTG) de două tipuri. Unele dintre ele (rPTG-1) interacționează cu ambele PTH și peptide PTH-like (PTGPP), în timp ce al doilea (rPTG-2) sunt activate numai PTH. Acești receptori sunt distribuite în mod diferit în țesuturi. Bone și rinichi rPTG-1 este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 80000, aparținând superfamiliei de receptori, cuplați cu proteinele G. Ea are structura tipică a acestor receptori, care conține un domeniu extracelular mare, un domeniu transmembranar și șapte coada citoplasmatice. PTH se leagă la domeniul extracelular al receptorului, ceea ce conduce la activarea proteinelor G. Receptorii PTH aparțin subfamiliei mic receptor al hormonului peptidic, care include receptori secretină, vasoactive polipeptida intestinală (VIP), hormon adrenocorticotrop (ACTH) și calcitonină.
Structurile PTGPP PTH și au omologie ridicată și sunt similare cu structura secretină, VIP, calcitonina și ACTH. Toți acești hormoni peptidici conțin domeniul elicoidal N-terminal de activare directă a receptorului și un domenii adiacente similare, la care se leagă la receptorul. Referitor la receptorul PTH sunt necesare pentru activarea resturilor de aminoacizi de la 1 la analogi secționați d- a 6 lipsesc aceste reziduuri (de exemplu, PTH 7-34) se leagă la receptor, dar nu-l activați și, prin urmare, sunt antagoniști competitivi ai PTH. Domeniul principal de legare a receptorului hormonului cuprinde o secvență de resturi de aminoacizi de la 18 la 34th. Deși PTH intact este format din 84 de reziduuri, secvența 35-84, aparent, nu este necesar pentru legarea sa la rPTG în oase și rinichi. Cu toate acestea, nu putem exclude existența unui singur receptor pentru că secvențele C-terminale, care ar putea medieze foarte diferite efecte ale PTH.
PTH-1 se leaga de receptor și PTH PTGPP cu afinitate egală. Este nevoie de doi G-proteina (G_s și G_q) La o stare activă în care se raportează la GTP. proteina G_s potrivește receptor-adenil lattsiklazoy, formând astfel un al doilea mesager intracelular - cAMP. Proteina G, de asemenea,_q conjugați cu alt sistem efector receptor - fosfolipaza C, care crește concentrația de intracelulare de calciu și conduce la activarea protein kinazei C. Este clar care dintre mesagerilor secundari (cAMP sau calciu intracelular, diacilglicerol) mediază anumite efecte celulare ale PTH, dar experiment natural indică și anume rolul în reglarea cAMP gomostaza calciului și excreția de fosfat. Astfel experiment natural este pseudohypoparathyreosis (GWP) la care cauzează hipocalcemia și excreția insensibilității fosfat sunt PTH nulmutatsii la una dintre alelele unei subunități stimulatorie a genei G_s-proteina - G_s (GNAS1).

Video: Etapele de funcționare în adevărate ginecomastie

PTGPP

PTGPP secretat in cantitati mari de tumori maligne activeaza rPTG-1 și cauzează hipercalcemie severă. Cu toate acestea, rolul fiziologic al PTGPP diferă semnificativ de cea a PTH. PTGPP este produsa in multe tesuturi ca fatul si organismul matur. Experimentele cu knock-out gena si PTGPP supraexpresia în anumite țesuturi arată că această peptidă reglează proliferarea și hodrotsitov mineralizare și transportul calciului prin placentă, t. E. Necesar pentru dezvoltarea normala. În PTGPP vârsta postnatală implicate în interacțiunea țesutului epitelial și mezenchimale, determinată de dezvoltarea glandelor mamare, pielea si foliculii piloși. În condiții fiziologice PTGPP acționează de obicei, la nivel local, mai degrabă decât sistemic.