Cortizolul si suprarenale androgeni

steroidogeneza
Principalii hormoni ai cortexului adrenal sunt cortizol, aldosteron si androgeni.
calea sintezei de steroizi suprarenali au fost clarificate prin analiza enzimelor steroidogenice. Cele mai multe dintre aceste enzime aparțin familiei oxidazei P450. enzima P450_scc (CYP11A codificată de gena localizată pe cromozomul 15) scindează catena laterală a colesterolului. enzimă R450s11 (codificată de gena CYP11 1, localizată pe cromozomul 8) catalizează hidroxilarea 1 11 11-deoxicortizolului și deoxicorticosteronului (DOC), respectiv, pentru a forma cortizol și corticosteron în zonele cu ochiuri și grinda. Celulele genei CYP11 zona glomerulosa 2 (de asemenea, localizată pe cromozomul 8) codifică o enzimă R450aldo (aldosteron sintazei) care catalizeaza 11-hidroxilare, 18-hidroxilare și oxidarea 18 11-OK, transformând-o în corticosteron și mai departe - la 18-hidroxil sikortikosteron și aldosteron. Toate aceste reacții au loc în mitocondriile celulelor. In enzima P450c17 reticulul endoplasmic (codificată de gena CYP17, localizată pe cromozomul 10) are 17 activități -gidroksilaznoy și 17,20-liaza. Aici enzima R450s21 (gena CYP21A2 codificată) hidroxilarea progesteronului și 17-hidroxiprogesteron atom de carbon 21-lea. W și -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-Activitatea isomerase are aceeași enzimă microzomală care nu aparține familiei citocromului P450.

Zone și steroidogeneza
Din cauza diferențelor dintre enzimele glomerulare și două zone interne ale funcțiilor cortexului suprarenalian ca un două glande, care sunt în mod diferit reglementate si secreta hormoni diferite. Deci, în zona glomerulară, producând sistemul aldosteron, nu există nici 17-hidroxilazei și, prin urmare, nu poate fi sinteza de 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hidroxipregnenolonă și este un precursor al cortizolului și a androgenilor suprarenali. Sinteza celulelor aldosteronului ale acestei zone este sistem reglabil renină-angiotensină și potasiu.
Beam și zonele nete produc cortizol, androgeni si o cantitate mica de estrogen. Aceste zone sunt reglementate în principal ACTH. Ele nu sunt exprimate gena CYP11V2 (care codifică R450aldo) și, prin urmare, conversia 11-OK în aldosteronului imposibilă.

Absorbția și sinteza colesterolului
Sinteza de cortizol și androgeni în fascicul și zonele nete (precum sinteza altor hormoni steroizi) începe cu colesterol. Principala sursă de colesterol pentru glandele suprarenale sunt lipoproteinelor plasmatice, deși colesterolul este sintetizat din acetat și în glandele suprarenale însele. cota de colesterol provenind din LDL, reprezentând 80% din rezervele sale în glandele suprarenale. Prin stimularea acestor glande repede steroizi sunt sintetizați dintr-o cantitate mică de colesterol. Hidroliza simultan activat a esterilor de colesterol stocate, captura lipoproteina amplificat din plasmă și accelerează sinteza colesterolului din acetat. Aceste reglementări răspuns rapid mediat de proteină acută steroidogenezei (StAR) - fosfoproteină mitocondriale care accelerează transportul colesterolului din exterior la interior cu membrana mitocondrială. mutații genetice stau la baza hiperplazie suprarenala Star lipoidă congenitale, deja la nastere se caracterizeaza prin deficit sever de cortizol si aldosteron.

metabolismul colesterolului
Reacție, limitarea vitezei steroidogenezei în glandele suprarenale, este conversia colesterolului în pregnenolon, și că această reacție este principalul obiect al influenței ACTH. Aceasta are loc în mitocondrii și include două hidroxilarea, urmată de scindarea catenei laterale a colesterolului. Toate aceste transformări sunt catalizată de o enzimă - CYP11A. Fiecare etapă necesită prezența oxigenului și a unei perechi de electroni, care servește ca donor de NADPH. Flavoproteina adrenodoxin transferă acești electroni la proteina adrenodoxin fier-sulf și CYP11A lui. Ca adrenodoxin și adrenodoxin participa într-o reacție catalizată de CYP11B1. Transferul de electroni microzomal al citocromului P450 are loc cu reductaza P450 (altele flavoproteina). Pregnenolonă formate pentru transformările ulterioare trebuie să părăsească mitocondrii.

Sinteza de cortizol
sinteza de cortizol este precedată de 17-hidroxilarea pregnenolonă pentru a forma -gidroksipregnenolona 17 sub acțiunea enzimei CYP17 în reticulul endoplasmic neted. Apoi 5,6 legătura dublă în 17 -gidroksipregnenolone transformată în 4,5-dublă legătură, sub acțiunea enzimei complexe dehidrogenază W-hidroxisteroid: ^5.4-oksosteroidizomerazy, care este localizat în reticulul endoplasmic neted. Alternativ (mai puțin semnificativ) reacția are loc în zona fasciculului, reduce conversia pregnenolonă la progesteron și mai departe - 17 -gidroksiprogesteron.
Etapa următoare, care se produce din nou în microzomi și catalizat CYP21A2, este 21-hidroxilarea 17 -gidroksiprogesterona pentru a forma 11-deoxicortizolului. Acest compus a fost supus la 11-hidroxilare mitocondrii (CYP11B1) pentru a forma cortizol. zonele cu ochiuri Fascicolul și sunt formate ca 11-ok, 18-gidroksidezoksikortikosteron și corticosteron. Cu toate acestea, după cum sa menționat mai sus, lipsa în aceste zone CYP11B2 mitocondrial enzima elimina posibilitatea sintezei de aldosteron în ele. În condiții bazale (adică în absența stresului) cortizol variază de rata secreției de 8-25 mg (22-69 mM), o medie de 9,2 mg (25 micromoli) pe zi.

Video: Cortizolul și Sport

sinteza de androgeni
Educație androgenii suprarenali din pregnenolon și progesteron necesită hidroxilare prealabilă 17 (CYP17), ceea ce este imposibil în zona glomerulară. Cea mai mare cantitate de androgeni este format prin transformarea unui compus -gidroksipregnenolona 17 la 19 atomi de carbon - DHEA si DHEA-sulfat. Microzomal 17,20-desmolase (CYP17) detaseaza de 17 -gidroksipregnenolona lanțul său de două carbon lateral, la 17 poziții, având ca rezultat formarea de DHEA, care conține o grupare ceto la C₁₇. DHEA sub sulfokinazy convertite în DHEA-sulfat (reacție reversibilă). Un alt androgen adrenal, androstendion, format în principal din DHEA (sub acțiunea CYP17) și, eventual, a 17 -gidroksiprogesterona (de asemenea, sub acțiunea CYP17). Androstenedione poate fi convertit la testosteron, desi glandele suprarenale secreta cantitati minime ale acesteia din urmă. Prin ele însele, androgenii suprarenali (DHEA, DHEA-sulfat, androstendion) au un efect foarte slab activitate androgenică și masculinizare a acestor compuși se datorează transformarea lor periferic în androgenul mai activ - dihidrotestosteronul si testosteron. DHEA si DHEA-sulfat sunt secretate de glandele suprarenale în cantități mari decât androstendion, dar calitativ acesta din urmă este mai important, deoarece este mai ușor se transformă la periferie în testosteron. Recent, sa demonstrat că sinteza anumitor hormoni steroizi apare in tesutul nervos si inima, unde acestea sunt, aparent, ca paracrin sau factori autocrină. enzimele steroidogenezei (de exemplu, dehidrogenaza-W hidroxisteroid și aromataza) sunt exprimate în multe țesuturi.

reglarea secreției

Secreția de CRH și ACTH
ACTH, hormon tropic pentru fasciculul și o zone suprarenale plasa este principalul regulator de cortizol si productia de androgeni suprarenale. Cu toate acestea, reglementarea acestor procese joacă un rol, și substanțe produse în glandele suprarenale în sine - neurotransmitatori, neuropeptide și oxid nitric. Secreția de ACTH, la rândul său, este reglementată CNS și hipotalamus unde neurotransmitatorilor produși, hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH) și vasopresina arginina (AVP). Controlul neuroendocrin al secreției de CRH și ACTH realizată prin trei mecanisme.

Efectul de ACTH asupra cortexului suprarenal
Deja în timpul primelor minute după administrarea de ACTH crește nivelul de steroid în plasmă. Suprarenalele au crescut sinteza ARN, ADN și proteine. Stimularea cronică a ACTH duce la hiperplazia și hipertrofia corticosuprarenalei, și invers - deficit de ACTH inhiba steroidogeneza și este însoțită de atrofia cortexului adrenal, reducerea ponderii acestor glande și de proteine ​​și acizi nucleici ale acestora.

ACTH și steroidogeneza
CRF se leagă cu afinitate mare pentru receptorii lor pe membrana plasmatică a celulelor din cortexul suprarenal care duce la activarea adenilat ciclazei și crește cantitatea de AMPc în celule. Acestea din urmă, la rândul lor, activează protein kinaze intracelulare și StAR. Creșterea activității colesterol esteraza, sinteza inhibat esterilor colesterolului și crește captarea lipoprotein corticosuprarenaliană. Toate acestea accelerează formarea de colesterol liber și interacțiunea acestuia cu scindează enzimatici catena laterală (P450scc sau CYP11A1) pentru a forma A5-pregnenolonă. Această reacție, așa cum sa menționat deja, limitele de viteză steroidogeneza.

} {Modul direkt4

Regulamentul neuroendocrin
secretia de cortizol controlate strict ACTH si concentratia de cortizol la nivelul ACTH plasmatic variază în paralel. Neuroendocrin reglementare corticosuprarenalei este format din trei mecanisme: 1) secreție episodică și reglarea ritma- diurn 2) reacția sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HPA) pentru stres-3) inhibarea secreției de ACTH cortizol printr-un mecanism de feedback.

1. Ritmul circadian. Pe secretia episodică de ritm diurn cortizol definit sistemul nervos central impus, care reglează cantitatea de emisii și secretoare amplitudinea CRH și ACTH. Secretia de cortizol, scăzut în orele târzii ale serii, a continuat să scadă în primele ore de somn. Apoi, ea începe să crească, dar după trezirea din nou cade. Pentru o secreție maximă de cortizol la aproximativ jumătate din cantitatea totală zilnică. Pe fondul unei reduceri treptate a cortizolului în după-amiaza spiking amplitudine mai mică asociată cu aportul alimentar si activitatea fizica. Dinamica secreției de cortizol poate varia semnificativ de la o persoană la alta și chiar în aceeași persoană, în funcție de natura somnului, ciclu lumină-întuneric și orarul meselor. secreție ritm circadian, de asemenea, modificări în fizică (boală severă, o intervenție chirurgicală, leziunea sau înfometarea) și stresul psihologic (frica, depresia endogenă, faza maniacală a psihozei maniaco-depresive). Este deranjat și a proceselor patologice ale sistemului nervos central si glanda pituitara, sindromul Cushing, modificări metabolice cortizol, insuficiență renală cronică, și alcoolism. Ciproheptamina având antiserotoninergicheskim efect suprimă ritmul circadian al secreției de cortizol, dar alte substanțe medicamentoase în mod normal, nu-l schimba.
2. Reacție la stres. nivelurile de ACTH și cortizol plasmatice sunt crescute în primele minute de chirurgie sau nivelurile de glucoza care se încadrează în plasmele de stres prelungit elimină ritmul diurn al secreției acestor hormoni. Răspunsul la stres începe în sistemul nervos central și este însoțită de creșterea secreției de CRH și ACTH. Administrarea prealabilă a glucocorticoizilor, precum și produsele lor îmbunătățite endogene în sindromul Cushing, blochează ACTH și cortizol răspunsul la stres. Dimpotrivă, după răspunsul adrenalectomia ACTH la stres este îmbunătățită. Reglementarea sistemului HPA este implicat si sistemul imunitar. De exemplu, interleukina-1 (IL-1), stimulează secreția de ACTH și cortizol blocuri IL-1 sinteza.
3. Inhibarea printr-un mecanism de feedback. Al treilea mecanism de reglare a secreției de ACTH și cortizol este de a inhiba secreția de glucocorticoizi, care prin negativ acționează mecanismul de feedback asupra hipotalamusului și hipofizei. Că efectul lor se realizează în două moduri.

frânarea rapidă a secreției de ACTH depinde de viteza de creștere a nivelului de glucocorticoizi, dar nu și pe doza lor. Reacția are loc rapid (în timpul primelor minute), durată scurtă (mai puțin de 10 minute), și este mediată, pare a fi membrană, mai degrabă decât receptorii glucocorticoizi citosolice clasici. Delayed și suprimarea mai prelungită a secreției de ACTH depinde de timpul de acțiune a glucocorticoizilor și dozele lor. Atunci când administrarea prelungită a nivelului glucocorticoizi ACTH continuă să scadă și pierde sensibilitatea la stimularea influente. In cele din urma, aceasta duce la încetarea completă a secreției de CRH și ACTH și atrofierea zonelor de fascicul și reticular ale cortexului adrenal. Această suprimare a sistemului HPA este realizat, se pare că, prin receptorii glucocorticoizi clasici.

Efectul ACTH asupra producției de androgeni
Producerea de androgeni suprarenale la adulți este, de asemenea, reglementată de ACTH. secreție rim zilnică a DHEA și androstendionă coincide cu cele ale ACTH și cortizol. ACTH creste rapid nivelul de DHEA și androstendion în plasmă și glucocorticoizi reduce conținutul acestora. DHEA-sulfat este metabolizat lent și este, prin urmare, în timpul zilei nivelul plasmatic a fost stabil. Pentru o lungă perioadă de timp am presupus existența unui anumit hormon hipofizar care regleaza secretia de androgeni suprarenale, dar acest lucru nu a fost confirmat.

Metabolismul cortizol si androgeni suprarenale

In cursul metabolismului lor, acești steroizi își pierd activitatea și, formând conjugați cu acid glucuronic și o solubilitate în apă sulfuric dobândi. Compuși conjugați inactivi ușor excretat în urină. metabolizării steroizilor și conjugarea are loc în principal în producția de urină pecheni- 90% din astfel de metaboliți.

Metabolismul și excreția de cortizol
Inainte de eliminarea sa în cortizol urină suferă diverse transformări. În producția neschimbată de mai puțin de 1% din cortizol secretat.

Conversia în ficat
Printre transformările metabolice ale cortizol in ficat cel mai important, din punct de vedere cantitativ, este o inactivare ireversibilă prin ⁴-reductazei care regenerează 4,5-dublă legătură a inelului A. Produsul acestei digidrokortizol reacție, sub acțiunea iddegidrogenazy 3-gidroksistero convertite în tetrahidrocortizol. Cantități semnificative de cortizol este de asemenea supus acțiunii de 11 - dehidrogenaza gidroksisteroiddegidro, devenind cortizon biologic inactiv, care sub influența enzimelor menționate mai sus se formează tetragidrokortizon. Tetrahidrocortizol și tetragidrokortizon pot deveni acidul kortoevye. Toate aceste transformări cauzează excreția unor cantități aproximativ egale de cortizol și de metaboliți cortizon. In metabolismul cortizol si cortizon sunt de asemenea formate și kortolony kortoly și (într-o mai mică măsură) alt compus (de exemplu, 6 -gidrokortizol).

Conjugarea în ficat
Peste 95% dintre cortizol și cortizon metabolit în ficat pentru a forma conjugate cu resturi de acid glucuronic și acid sulfuric și în această formă sunt reintroduse în sânge și excretat în urină. Cantitativ mai important este conjugarea cu acidul glucuronic (în grupul hidro-ksilnuyu în Z-poziție).

Modificări în clearance-ul și metabolismul
Pe metabolismul cortizol, multe condiții afectează. În copilărie și bătrânețe, el a încetinit. boli hepatice cronice însoțită de reducerea excreției metaboliților de cortizol în urină, deși concentrația plasmatică rămâne normală. In hipotiroidism metabolismul incetineste cortizol și scade excreția în urină. Pentru hipertiroidie, caracterizată prin modificări opuse. Clearance-ul redus de cortizol în timpul postului și anorexia nervoasă, precum și în timpul sarcinii (datorită nivelurilor ridicate DRG). La sugari 6 -gidrokortizol devine tot mai mult cortizol. Același lucru se întâmplă în timpul sarcinii, estrogenii, boli de ficat si alte boli cronice grave, precum și sub influența medicamentelor care induc sinteza enzimelor microzomale hepatice (barbiturice, fenitoina, mitotan, aminoglutetimidă și rifampicină). Semnificația fiziologică a acestor modificări este mic. Cu toate acestea, ele sunt însoțite de o scădere a 17-urinar urină gidroksikortikosteroidov. Aceste condiții și medicamente mai puternice afectează metabolismul glucocorticoizi sintetici și prin accelerarea metabolismului și clearance-ul le poate afecta concentrația în plasmă.

Cortizolul și șunt cortizon
schimb de sodiu și potasiu în nefronului distal reglată de aldosteron. Acest efect este mediat de receptorii mineralocorticoizi renale. In vitro cu glucocorticoizi în condiții de afinitate și receptorii mineralocorticoizi la cortizol același. Cu toate acestea, in vivo, schimburi chiar mici schimbări de schimb sodiu-potasiu nivel de aldosteron în rinichi, în timp ce cortizol liber și biologic active lipsite de un astfel de efect, în ciuda faptului că concentrația sa în sânge este concentrații mult mai mari de aldosteron. Acest aparent paradox se explică prin acțiunea unei enzime intracelulare - 11-hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2 (11 HSD2), care convertește cortizolul la cortizon inactiv și protejează astfel receptorii mineralocorticoizi de interacțiuni cortizol. Cu toate acestea, la niveluri foarte ridicate de cortizol în sânge (de exemplu, în cazul sindromului Cushing sever) este depășită acest mecanism de protecție. Activarea cortizol a receptorului mineralocorticoid crește extracelular volum, hipertensiunea și hipokaliemie. Substanță activă lemn dulce (acid glitsirizinovaya) inhibă 11 HSD2 cortizol și oferă acces liber la receptorii mineralocorticoizi renale, cauzand hipokalemia și a tensiunii arteriale. Mai mult decât atât, în unele țesuturi prezente izoenzima dehidrogenaza 11-hidroxisteroid (11 HSD1), conversia cortizonului inactiv în cortizol. Exprimarea acestei enzime în piele explica eficacitatea unguentelor cu cortizon. Mai important, 11 HSD1 este exprimată în ficat. Astfel, dacă rinichiul inactivat cortizol, cortizon în transformarea, este posibil procesul invers în ficat. 11 HSD1 expresie în țesutul gras poate explica dezvoltarea obezității abdominale și a sindromului metabolic, in care nivelurile de cortizol nu sunt crescute.

Metabolismul și excreția de androgeni suprarenale
In timpul metabolismului produce androgeni suprarenale sau descompunerea lor și inactivarea sau transformarea lor în compuși mai activi - testosteron și dihidrotestosteron. In glandele suprarenale se DHEA este rapid convertit la DHEA-sulfat, care aparține primul loc printre androgeni secretate de aceste glande. Ficatul și rinichii se transformă, de asemenea, sulfat de DHEA în DHEA sau ⁴-androstendion. DHEA-sulfat sau excretat prin rinichi în formă nemodificată sau transformată în 7 - 16 și derivații hidroxilați și după reducerea la 17 poziții - în ⁵-și androstenediol sulfat. Androstendion sau testosteronul este transformat, sau (după reducerea 4,5-dublă legătură) în etioholanolon sau androsteron, din care, prin reducerea poziția 17 sunt formate, respectiv etioholandiol și androstenediol. Țesuturile țintă androgen, testosteronul este redus la poziția 5, transformându-se în dihidrotestosteron, care, după forme vosstanavleniju ZA androstenediol poziția. Metaboliții androgeni sub formă de glucuronide sulfați sau sunt excretate în urină.