Terapie, insuficienta cardiaca si atinge Genetica

rezumat

Progresele în izucheniigenoma umane face evaluare mai semnificativă a diferitelor geneticheskihaspektov la anumite tipuri de patologie. Articolul (sub forma unei osnovnomv de reexaminare) sunt 3 aspect insuficienta cardiaca issledovaniypri genetice: 1. Rolul factorilor genetici asociate cu patogeneza insuficienței cardiace înainte de a vsegos încălcare contracția musculară, sdvigami.2 neuro-endocrin. Locul de tulburări genetice în dezvoltarea cardiomiopatiei dilatative, în special familia. 3. Semnificația genelor polimorfism razlichnyhfaktorov (ACE, angiotensinogenului, receptori ai angiotensinei, beta-adrenoretseptoryi al.) În dezvoltarea și prognosticul unor manifestări ale insuficienței cardiace.

Insuficienta cardiaca si realizările geneticii
V.S.Moiseev
rezumat

Realizări în studierea genomului uman de evaluare makeincreasingly semnificativă a diferitelor aspectsin genetice tipuri specifice de patologie. Articolul prezintă (pentru o parte themost ca un comentariu) trei aspecte ale studiilor genetice în insuficiență cardiacă: 1) un rol de factori genetici legate de eșecul pathogenesisof inimii, în primul rând la tulburări ale contractilityand musculare neuroendocrină changes- 2) un loc de tulburări genetice rămâne neschimbată dezvoltarea de cardiomiopatie dilatativă, în primul rând familialone- și 3) o semnificație polimorfismului genei și de diverși factori (ACE, angiotensinogen, receptorii angiotensinei, beta-adrenergici, etc.), în dezvoltarea unor manifestări și eșecul prognosisof inimii.

Insuficienta cardiaca (HF) este strâns asociat cu miocardică tulburare a metabolismului modificări hemodinamice periferice vnutriserdechnymii, perestroykoyv inima structurale - remodelare (dilatarea și hipertrofia) neyroendokrinnyminarusheniyami care sunt inițial adaptive-kompensatornoeznachenie. Toate aceste modificări sunt adesea progresive în natură, care se reflectă în dinamica insuficienței cardiace evaluate înainte de vsegoklinicheski. În practica internațională, mai ales atunci când provedeniiinternatsionalnyh studiile de noi medicamente, stadiiSN evaluate în funcție de clasificarea diagnosticului clinic de asociere din New York kardiologov.Imenno de scenă și a dinamicii acestuia, precum și supraviețuirea pacienților cu speranța de viață criterii naiboleevazhnymi din ce în ce luate în considerare pentru evaluarea importanței diferiților factori au avut un vis ( inclusiv patogenetic și terapeutică), care, totuși, nu exclude o anumită valoare așa numita surrogatnyhfaktorov (de exemplu, Fra Ktsia de presă).

Tabelul 1. Mecanismele compensatorii sunt declanșate de debitul cardiac [7]

Studii Genome si perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 au fost de peste doua genomului uman samostoyatelnyhissledovaniya, furnizează date privind structura secvenței de ADN la om. În acest caz, a fost posibilitățile metodologice pe scara larga ispolzovanysovremennye de biologie si genetica moleculara, in special polimerazei reactie in lant (PCR).
Acest termen se referă la un grup de tehnici kotoryeobespechivayut in vitro de amplificare (multiplicare, o cantitate creștere) a acizilor nucleici. PCR poate amplifica fragmente de ADN, crescând numărul lor în milioane de ori prin intermediul ADN-ului polimerazy.Etot si alte tehnici de biologie moleculară sunt din ce în primenyayutsyav condiții clinice pentru analiza genotipului, diagnosticul infecțiilor bacteriene virusnyhi (detectarea sângelui specific otrezkovDNK).
Astfel, există realizări care Mogutnov identifică doar cheie vozniknoveniyabolezni mecanism genetic, precum și capacitatea de a prognoza de terapie effektalekarstvennoy si efectele secundare ale medicamentelor terapeutice,dar, de asemenea, ajuta la crearea unei noi și eficiente căi și metode lecheniya.Uspehi aceste studii genetice sunt prezentate într-un număr de examinare [1-5] și un număr mare de articole originale.
eterogenitate detectată a multor forme de boli, cum ar fi hipertensiunea, cardiomiopatii. Svyazs tulburări genetice este prezentată în următoarea conductivitatea narusheniyahritma și [3]: lungirea intervalului QT, bloc polnayapoperechnaya familie, fibrilatie atriala idiopatică. gene Ustanovlenyassotsiirovannye într-o serie de alte boli ale inimii. Blizkiepo patologiile lor fenotipice mogutvoznikat prin diferite mecanisme, în primul rând vrezultate diferite mutații genetice. Prin vozmozhnostyamgeneticheskih de cercetare în aceleași condiții patologice nozologicheskihform alocate care au diferențe bolshihklinicheskih. Astfel, forma izolată de cardiomiopatie hipertrofică caracterizată printr-o mutatie in genele de cromozomi diferite in chastnostigenah beta miozină, alfa tropomyosin, troponina T. etomustanovleno defecte genetice influenta asupra supravietuirii bolnyhgipertroficheskoy cardiomiopatie [6]. În special, cel puțin blagopriyatnymschitaetsya impact asupra prognosticului pacienților cu mutații ale genei beta-miozina.Mozhno presupune că tratamentul specific propus dlyalecheniya o formă a bolii, nu va fi eficientă pentru drugihform, diferă puțin de klinicheskimfenotipicheskim anterior din motive sale. Acest lucru este în mare parte valabil și pentru razvitiyaSN asociate cu diferite cauze și faktoramideystvuyuschimi patogenic pentru perioade diferite și cu intensitate variabilă.
Tabelul 2. Factorii și mecanismele care cuprind la infarct progressirovaniidisfunktsii și remodelare [2]

Video: insuficienta cardiaca cronica si biochimice sale markeri 2013

În bolshinstvesluchaev insuficiența cardiacă cronică însoțită de o schimbare în expresia fenotipului rezultatenarusheniya a diferitelor gene sau mutații lor. Izvestnymutatsii o gena, ceea ce duce la soc inima - defecte genaserdechnogo actină în anumite forme de cardiomiopatie, peredayuscheysyapo autozomal dominant si alte defecte nespecificate genovhromosom 1, 9 și 3, cu forme familiale de cardiomiopatie dilatativă [2]. De mare importanță este modificarea expresiei genei komponentovsistemy renină-angiotensină și b-receptorilor adrenergici și gene ale funcției reglare proteinelor uchastvuyuschihv și structura miocardic.
Modificarea funcției contractile kardiomiotsitovmozhet datora fie deteriorarea lor directe, același răspuns modulare la diverse aktivnyeveschestva biologic endogen, inclusiv neurotransmițători, citokine, factori iparakrinnye autocrină, hormoni. Când expresia schimbă CH proteinele kakgenov contractile iliudlineniya determina gradul de scurtare a fibrelor musculare cardiace și factorii reguliruyuschihobmen energie, structura cytoskeletal, cuplare excitație isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: AT curs cu capul înainte de prelegeri privind tratamentul organelor interne

Tabel 3. neurohumorale izmeneniyapri CH [7]

Modificările provoacă o creștere a rezistenței vasculare periferice
Creșterea activității simpatic
(Epinefrina, norepinefrina)
Nivelurile crescute de endotelină
Creșterea nivelului de vasopresină
Creșterea activității de renină și de angiotensină II
Creșterea activității de aldosteron
Creșterea nivelului de TNF
Scăderea vasodilatație dependentă de endoteliu
Reducerea activității sistemului parasimpatic
Violarea activitatea pressosensitive
Creșterea prostaglandine vasoconstrictoare
Modificările care cauzează o scădere a periferică
rezistența vasculară
Niveluri crescute de peptide atriale și mozgovogonatriyureticheskih
Creșterea nivelului de dopamină
Activitatea crescută de prostaglandine vasodilatatoare
(I2, E2)
Creșterea peptidelor vasodilatator
(Bradikinina, kalikreina)

Aspecte genetice patogenezaSNDisfunktsiya infarct, ceea ce duce la insuficienta cardiaca, zavisitot doua grupuri independent determinanților biologici reglabile: efectele adverse ale proceselor de adaptare și componente fibroza.Oba sunt combinate de obicei în dezvoltarea de insuficienta cardiaca, boli naprimerishemicheskaya (CHD) și fibroză miocardică în prezența același timp de ischemie și hipertrofia infarct. Dar poate uchastielish unul dintre ei in progresia bolii.
În funcție de caracteristicile vnutriserdechnoygemodinamiki mecanisme de adaptare și cauzele de insuficienta cardiaca pot fi razdelitna trei grupuri [7]:

• suprasarcina de presiune a inimii (hipertensiune priarterialnoy, stenoza aortica si mitrala) -
• supraîncărcare de volum a inimii (prinedostatochnosti valvă mitrală și aortică) -
• Boala directă miocardic (cardiomiopatie, miocardita, boala cardiacă ischemică, și altele.).

Adaptatsionnyyprotsess în suprasarcină cardiace pot apărea în diferite moduri, pentru a include programe genetice și mecanisme dopolnitelnyhtranslyatsionnyh diferite. Declanșatoarele și căi responsabile pentru modificarea expresiei genetice, pot fi diferite. Stretching stenkikamery inima poate avea, la aceeași valoare, cu toate că receptorii otvetstvennyeza nu este găsit. Formarea locală de hormoni sau peptidovsistemy renină-angiotensină, endotelina sau oxid nitric aparent poate modula efectul de întindere și, în unele cazuri opredelyatizmenenie expresie genetică.
Procesul de hipertrofie miocardică fapt fibrele otdelnyhmyshechnyh pot fi omogene, la fel ca în defectele cardiace și eterogene, neuniform după formarea de focare de necroză și fibroza.Pri acestor celule non-musculare, inclusiv fibroblaști, endotelialnyekletki, macrofage pot prolifera și putemmitoza hipertrofie (myocardiocytes niciodată divizată, dar numai hipertrofie). Mai multe gene implicate în procesul de creștere, cum kakgeny codifică canalul subunitatea de calciu, numărul de paralele de cântărire infarct kotoryhrastet. Schimbarea ekspressiinachinaetsya genetic folosit de obicei atunci când suprasarcina de presiune decât cu peregruzkeobemom. Din nou expresia apare genelor implicate în perioada fetală în formirovaniiserdtsa: creatin kinazei subunitatea B, o3-subunitate a Na-K-ATFazy, izomiozin V3, în timp corespunzător"adulți" Formularul (M subunitate a CK, izomiozin V1 și colab.) ostayutsyapodavlennymi.
Există, de asemenea, gene a caror expresie otsutstvuetv perioada fetală și care nu sunt activate în caz de suprasarcină, hipertrofia priori concentrația lor este redusă. Acest reticul Ca-ATFazasarkoplazmaticheskogo și b₁-receptorilor adrenergici. Al treilea grup de gene este modificat astfel încât concentrația substanțelor din miocardul uvelichivaetsya.Eto, de exemplu, gena atrial factor natriuretic, ekspressiyakotorogo ventriculul este excitat de peregruzke.Zakonomernosti mecanice diferite dinamici expresia genelor rămân neyasnymi.Odnako important de remarcat faptul că majoritatea intervalului de timp scurt modifikatsiyna molecular sunt natura adaptării și au blagopriyatnoeznachenie și observarea prelungită asociată cu efecte dăunătoare, în special Horo a dinamicii actuale exemplificată de calciu în miocardul.
Una dintre cele mai importante inima protsessovv compensatorie este hipertrofia miocardică a anumitor aparate foto. Perehodot hipertrofia compensatorie miocardică la insuficienta cardiaca - un fenomen natural, și la pacienții cu aproximativ aceeași de-a lungul intensivnostiporazheniem poate apărea în momente diferite. Good izvestnorazvitie Cardiomiopatia hipertrofică proteine ​​rezultat mutatsiigenov implicate în reducerea, cum ar fi miozină, tropomyosin, troponină. Comunicarea cu posibila hipertrofia compensatorie perehodomv proces genetic CH este real.
Adaptarea inimii de a fi apărut patologicheskimizmeneniyam se caracterizează printr-o modificare structurală - remodelirovaniemmiokarda, care a devenit cunoscut în principal infarct miocardic, și apoi, în alte condiții patologice. Cu toate acestea remodelarea molekulyarnayabaza cardiace în diferite state, se spune că unul și același, și vor fi luate în considerare în continuare.
Proteinele structurale. Structura și funktsiyaotdelnyh cardiomiocite proteine ​​implicate in procesele de relaxare sokrascheniyai, bine studiat. Acest lucru se aplică prezhdevsego myosin, care cuprinde 2 grele și 4 lanțuri ușoare. Genele Tyazhelyhtsepey sunt in cromozomul 14. Troponina T - proteina de reglementare care se leaga troponins I, C, tropomyosin și joacă sensibilitate miofibrilară reglementare Rolv la calciu modificări ATFazy.Pri CH în exprimarea lanțului ușor al miozinei și troponina Tkorreliruyut cu activitate ATPase și skorostyuukorocheniya miocite miofibrilară. Rezultatele studiilor efectuate pe șoareci cu geneticheskiobuslovlennoy CH indică un rol decisiv își schimbă ekspressiigena lanț greu de miozină în dezvoltarea disfuncției sistolice.
Lanțurile grele există în două izoforme - a și b. Activitatea ATPase a lanțului ușor al miozinei este reglementată, kotoryesuschestvuyut în formele atriale și ventriculare. MiofibrillyarnayaATFaza reglementate troponina T. In curs de dezvoltare CH izmeneniyaekspressii a lanțului ușor al miozinei și troponina T sunt corelate cu ATFaznoyaktivnostyu și viteza de scurtare a fibrelor. Modificări în contractilitatea, adică. Viteza de scurtare a fibrelor musculare, schimbări puternic zavisitot în exprimarea codare izogenici myosin cardiace dintr-un-lanț, care este de tip glavnymkomponentom V1 (izomiozin rapid) la b-lanț aparținând V3 tipu- izomiozinu lent. Această schimbare se corelează cu fibrele ukorocheniyamyshechnyh de viteză (împreună cu schimbările actuale de calciu în miocardul) Cu toate acestea, aceste schimbări au loc în atrii, care se corelează gradul de hipertrofie și creșterea umplere relevantă ventriculară dlyakompensatsii și crește producția lor. modificari Znachenieetih expresia genelor în lanțuri grele de miozină zheludochkahcheloveka rămâne neclară. Cu toate acestea, în general, schimba genele ekspressiietih este baza moleculara probabil sistolicheskoydisfunktsii atunci când în curs de dezvoltare HF.
Evaluează rolul modificărilor genetice și takzheih primară sau secundară este foarte dificil. Cu toate acestea, în orice sluchaeizmenenie de diferite substanțe de origine proteine ​​din tsirkuliruyuscheykrovi sau în locul acțiunii activ izmeneniemekspressii datorită genei lor corespunzătoare.
stimularea adrenergică și sistolicheskayadisfunktsiya. Printre modificările neuroendocrine, nablyudayuschihsyapri CH, ocupă o stimulare a sistemului nervos adrenergic sistemy.Simpaticheskaya loc important este implicat în reglarea serdtsai în oameni sanatosi, din cauza activării sale în volum nagruzkeminutny fizic al inimii poate crește 45timp. Prin reducerea debitului cardiac la pacienții cu SNprisposobitelnym cronică mecanism flux preraspredelenie este că în creier și inimă este menținut la un nivel vysokomi mai aproape normal și scade (Tabelul 1). În piele și mușchi. Acest mecanism este implementat prin sistemul simpaticheskoynervnoy de activare și angiotensinei II.
Când capacitatea CH miocardice de a răspunde la mediatorysimpaticheskoy sistemului nervos, în special noradrenalină, snizhaetsya.Pri efort astfel de pacienți noradrenalinav conținutul de sânge este mult crescută. În același timp, crește excreția sutochnayaekskretsiya noradrenalina. În același timp, țesutul cardiac conținut noradrenalinav la pacienții cu insuficiență cardiacă este redusă, uneori de 10 ori. Aceasta ukazyvaetna rol diminuarea b-adrenergicheskihretseptorov slăbirea în miocard.
neregularităților în transferul b-stimularea adrenergică (care crește forța chastotui contracțiilor miocardic) la nivelul receptorilor, adenilattsiklata, proteina G. Mecanismul principal al reglementării mamiferelor sokratimostimiokarda rapide este activarea b-receptorilor adrenergici. Când deranjat peredachainformatsii CH prin sistemul adrenergic la diferite urovnyah.Naprimer, desensibilizarea b₁-receptorilor adrenergici se observă în diverse cardiomiopatii care implică CH, și mai puțin pronunțată în tulburările ischemice kardiomiopatii.Neredko legarea de mediatori exponat b-receptorilor adrenergici din cauza sechestrarea lor fosforilirovaniemili. Unele dintre aceste și alte modificări adrenergicheskoyaktivatsii, se pare, au un caracter adaptativ. Încălcarea ekspressiigena adenilatciclaza găsit numai la suprasarcină davleniemzheludochkov.
Când CH prezintă în mod natural cu plasmă soderzhaniekateholaminov crescută, ceea ce corespunde în general miokardialnoydisfunktsii severitatea și severitatea insuficienței cardiace și are znachenie.Posledstviem rata de reducere variabelnostiserdechnogo adesea această creștere este considerată prognostic, în care oscilațiile atât de înaltă și nizkoychastoty care indică sistemul schimbă ambele părți vegetativnoynervnoy. Când hipertrofia cardiacă compensată ca pokazanoumenshenie densității receptorilor b₁-adrenergici și muscarinic M2. chtog stabilite care codifică aceste grupuri de receptori 2 nu sunt activate gemodinamicheskimstressom. Astfel, există o scădere corespunzătoare a retseptorovi densitate mPHK si proteine, dar este de fapt yavlyaetsyaotnositelnym și gipertrofirovannyhkardiomiotsitov asociată cu o creștere în greutate. Discutarea rolului adrenergeticheskoy de stimulare vprogressirovanii CH este de o importanță deosebită în legătură cu rasshiryayuschimsyaispolzovaniem beta-blocante în această patologie. Afiseaza uluchsheniechuvstvitelnosti și exprimarea crescută a receptorilor beta1 sub vliyaniemmetaprolola care indică o funcție miocardice signalas trecere de recuperare îmbunătățită. În același timp, sub influența modificărilor carvedilolului drugogobeta-blocant in expresia imbunatatire beta-retseptorovi functiei miocardice nu au fost conectate efectiv. [8] Odnakopri nu trebuie să uităm că carvedilolul are, de asemenea, alfa proprietăți antioxidante care pot blokiruyuschimii povliyatna semnificativ hemodinamica și ascunde efectul de beta-blocadei asupra funcției cardiace.
stimularea b₁-adrenergicheskihretseptorov aparat juxtaglomerular al rinichilor cauzează aktivatsiyusistemy sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Angiotensina II este un vasoconstrictor și crește yavlyaetsyamoschnym sosudistoesoprotivlenie periferice. Aldosteronul creste reabsorbtia de sodiu în distalnyhkanaltsah rinichi și promovează retenția de apă. Aceasta explică znachimostmodulyatsii (în principal inhibiție) a acestui sistem cu pomoschyuingibitorov ACE și spironolactona.
Schimbul de calciu și disfuncție miocardică.Sunt importante schimbări de absorbție sarkoplazmaticheskimretikulumom calciului precum și factori legați de sistemul-G-proteina adenilattsiklat.Razvitiyu disfuncția sistolică reninăangiotensină promovează schimbările ekspressiigenov proteinelor responsabile pentru circulația calciului în cardiomiocite, reglarea în special eliberarea și sarkoplazmaticheskimretikulumom absorbtia calciului. A crescut de calciu proteină dependentă de calmodulin intracelular kinazele kardiomiotsitahoposreduetsya. Trebuie remarcat faptul că concentrația intracelulară de calciu aproape klyuchevoeznachenie să asigure o rezistență furniza o contractilitatea cardiomiocite și infarct razvitiigipertrofii. Există o mulțime de dovezi contradictorii privind etomuvoprosu. Astfel, în cardiomiopatie dilatativă nu a găsit gena izmeneniyekspressii reticulului ATPase, phospholamban, canalele de calciu receptorilor ryanodine. Cu toate acestea, acest lucru nu exclude ekspressiigenov modificări ale proteinelor implicate în reglarea deplasării calciului în CH miokardepri [2].
Alte aspecte CH. sleduyuschiefaktory studiat, de asemenea, posibil implicate în dezvoltarea miokardai hipertrofiei CH [3]: mecanisme semnale de terminare a vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- procese reglementare razlichnyhsignalov transcripționale în miocardul cu creșterea belkovosinteticheskoy expresie schimbare funktsii.Ustanovleny genelor care codifică proteine ​​de reglementare natriyureticheskiepeptidy lanț greu de miozină factori de canal sostoyaniekaltsievyh transportă diverși ioni, factori de creștere, factorii structurali și interstițial citoscheletic Elkov, diferite proteine ​​receptor.
Am identificat multe dintre factorii deprimante aktiviruyuschieili hipertrofie a cardiomiocitelor. Traseele pozitive și regulyatoramgipertrofii acțiunile lor includ: receptorilor angiotensinei II asociat cu G-proteina, I-endotelina receptor asociat proteina G cu alti receptori asociate cu proteina G, cardiotrofină-1 geterodimertogo același receptor. Factori depresive hipertrofie cardiomiocitelor, includ vitamina D, care acționează prin intermediul receptorilor steroidnyhgormonov nuclear, receptor ATP, asociat cu proteina G [3]. Factorii Ustanovlenryad de creștere, care pot spori creșterea vecine kletokv miocardului sinteza autocrină a tesutului inimii lor. Acest insulinopodobnyyfaktor de creștere 1, factor de creștere a fibroblastelor, transformarea beta rostfaktor 1. Există unele dovezi privind existența altor factori de creștere care vizează dinamica diferitelor componente ale miocardului. Vozmozhnonarushenie funcției contractile a inimii cu cardiomiocite funktsiiotdelnyh conservate. Acest lucru se întâmplă atunci când schimbă formă kameryserdtsa remodelare rezultată din elongație kardiomiotsitovi alimentarea cu energie inadecvată pentru creșterea mușchiului sokrascheniya.K rezultat similar se obține pentru porțiunea pierderea de celule schetestestvennogo apoptoza si necroza, de exemplu, datorită ishemii.Obychno aceste procese sunt însoțite de hipertrofie a celulelor rămase, ceea ce poate duce expresia genelor compromite funcția obespechivayuschihsokratitelnuyu.
Atunci când leziunea miocardică a inclus kompensatornyemehanizmy care activeaza inima si stabiliziruyutkrovoobraschenie pentru o anumită perioadă de timp (tabelul. 2). Factori Aktivatsiyaneyrogormonalnyh, citokine, infarctul napryazheniyastenki mecanice duce la modificari in expresia genelor, remodelarea poterekardiomiotsitov și inima. Stresul mecanic peredaetsyana citoscheletului prin canale ionice activate fokalnyekompleksy integrină / adeziune, complexul dystroglycan, creștere autocrină producție parakrinnyhfaktorov și schimbări în dinamica microtubulilor.
Studiul metabolismului energetic în hipertrofie cardiacă decompensată kompensirovannoyi atât în ​​experimente și la om au arătat o creștere a cheltuielilor de energie cumpătării (dar este de ajuns). Prin urmare, studiul adaptarii miocardice ekspressiiprotsessa genetic concentrat proteine ​​contractile preimuschestvennona si calciu implicate în reglarea Ane mitocondriale. Prezența unui număr de cardiomiocite factorului de transcripție nucleară, oferind nivelul de nekotoryhgenov exprimare și modificarea naturii stimulentelor kgipertrofii. Activarea acestor factori prin schimbarea defosforilarea fosforilirovaniyai literalmente sau prin minute neskolkosekund poate avea loc așa cum este evaluată prin apariția sootvetstvuyuschihmPHK. Cu toate acestea, acest efect poate fi de scurtă durată, care ne permite să ia în considerare această acțiune ca factorii care asigura o adaptare rapidă. In prezent ustanovlenobolee 30 gene stimuli pentru hipertrofie miocardica indusa, inclusiv genele care codifică peptidele ureticheskie de sodiu, proteine ​​sarcomeres, factori de creștere, și aproximativ 10 gene ale caror podavlyaetsyastimulami expresie hipertrofie, în special gene phospholamban, seria belkovkaltsievyh canal și colab. [ 3].
Relația strânsă cu insuficiență cardiacă sokratitelnoyfunktsii, fără îndoială, cu toate acestea, Onan poate explica multe manifestări și sindromul modelelor razvitiyaetogo, precum și lipsa de eficacitate inotropnyhsredstv mulți pacienți. În acest sens, o mare atenție încălcările udelyaetsyaneyrogormonalnym (după cum reiese efectul ingibitorovAPF) și modificări ale funcției renale (tabelul 3).
Recent a sugerat că CH însoțită de hipoxie, determină activarea răspunsului inflamator imun sistemyi [9]. Susținerea acestei ipoteze sluzhitpovyshenie nivelurile de citokine - interleukinele 6 și 8, TNFo, molecule solubile de adeziune (selectin) la pacienții cu tyazhelymporazheniem cardiacă [9]. Se crede că o creștere mică urovnyaprovospalitelnyh citokine poate fi important pentru endoteliyzavisimoyvazodilatatsii și, prin urmare, îmbunătățirea hemodinamica. TNF-a are un efect angiogenic, crește sinteza proteinelor și scade kardiomiotsitahv de degradare în anumite condiții experimentale, facilitând adaptarea la stres miokardak.
Atunci când presiunea de suprasarcina a inimii crește vnutrimiokardialnoenapryazhenie ventricul, ceea ce duce la hipertrofie miocardică. Kompensatornayagipertrofiya infarct serdechnogovybrosa prevede întreținerea prelungită la un nivel ridicat chiar și atunci când nagruzke.Odnako fizic datorită scăderii relative a fluxului sanguin coronarian creșterea cererii a mușchiului inimii modificărilor progressiruyutdistroficheskie de oxigen la nivelul miocardului.
În cazul în care volumul de suprasarcină destul de repede corespunzătoare inimii proiskhoditrasshirenie. Din cauza mehanizmuFranka Starling consolidarea grad contractilității miocardice volokonsootvetstvuet de întindere, care are loc atunci când dilatatsiiserdtsa. Camerele de expansiune ale inimii conduce la un număr de neyrogumoralnyhsdvigov, crește volumul de sânge și de a îmbunătăți presiune konechnogodiastolicheskogo în ventriculul stâng, posleduyuschemvyzyvaet congestie in plamani.
În dezvoltarea insuficienței cardiace acordă o importanță narusheniyudiastolicheskoy funcției cardiace. Reducerea miokardaprivodit conformității konechnogodiastolicheskogo pentru a crește presiunea care poate fi detectată într-o inimă stadiiporazheniya devreme, chiar înainte de disfuncție sistolică. ventriculară Fibrozmiokarda (conținut crescut de colagen) - funcția compromiterea vazhneyshiyfaktor inima. cartografiere clinico-anatomice și eksperimentalnyedannye la șobolani hipertensivi arată că fibrozai expresie a colagenului în miocard corespunde tyazhestiSN grade. Fibroza este un factor determinant de rigiditate miocardice și favorizează diastolicheskoydisfunktsii ca iaritmogennosti disfuncție sistolică. Fibroza este primul protsessompri adaptiv după necroza miocardică, ischemie și protsessahv inflamator miocardic. rețea de colagen în miocardul este importantă pentrudezvoltarea unei serdtsai de reducere omogenă a menține o organizare paralelă a myofibrils. Dezvoltarea Kollagenovyhvolokon începe în miocard în următorul experiment chasyposle o eroare (de exemplu, stenoza aortica) .În dezvoltarea sa (așa cum se arată în experiment) razlichnyegormony joacă un rol, cum ar fi catecolamine, aldosteron, angiotensina II, endotelina [10, 11]. De exemplu, în timpul aldosteronului pe termen lung vyzyvaetne perfuzie numai hipertrofie, dar, de asemenea, în fibroza miocardului prin receptorii angiotensinei povysheniyachuvstvitelnosti și activarea sistemyendotelina. Posibilitatea unor modificări precoce în cadrul unor studii izvestnaiz diastolice de pacienti cu inima hipertensivi. Astfel klinitsistyvydelyayut ventricular diastolă trei faze: activă diastasis relaxarea miocardică sau pasiv extensia sa, sistola atrială în timpul vremyakotoroy are loc zheludochkovkrovyu camere de umplere suplimentare. Cu toate acestea, nu este posibilă identificarea principalelor faze determinantyetih. Studiile experimentale arată că primar (dacă nu singurul) determinant al modificărilor de rigiditate ventriculară sau uprugostimiokarda este dezvoltarea fibrozei, adică, kollagenav miocard [5]. În acest caz, fibroza nu soprovozhdaetsyabystrym neapărat dezvoltarea de hipertrofie miocardică. pacientii porokamiserdtsa de cercetare a aratat ca aceasta poate varia de la dorezko normală a crescut miokardazhestkost hipertrofie sau elasticitate aceeași dezvoltare. Evident, natura genetica a acestor gene cu factorii rasstroystvsvyazana funcționare care determină soedinitelnotkannuyustrukturu infarctului, și diferă de CH defektovpri genetică rezultată disfuncție sistolică. Viteza aktivnogorasslableniya variază în paralel cu o viteză de scurtare a hipertrofie miocardică studii proces și se crede că măsurătorile sale non-invazive in clinica sunt discutabile.
Dilatat kardiomiopatiyaChastoy cauza insuficientei cardiace este un eșec serdechnoymyshtsy caracterizat printr-o violare primară a isokratitelnoy sale funcțiilor metabolice - cardiomiopatie dilatativă (DCM), în dezvoltarea unor tulburări genetice care dau toate bolsheeznachenie.
Această patologie se dezvoltă cu o frecvență de 2-8 sluchaevna 100 000 de locuitori în SUA și Europa în fiecare an. Aceasta corespunde nalichiyupriblizitelno 35 de pacienți per 100 000 de locuitori [12]. SemeynayaDKMP, și anume transmisă genetic, se observă în 20-30% din cazuri [13]. Sa stabilit în probands familiale speciale issledovaniyahchlenov folosind ecocardiografie (la familia rassprosechastota ambiantă, DCM este de aproximativ 7%). In cele mai multe sluchaevnasledovanie este autozomal dominant identifitsirovany5 caracter locusuri diferite genetice care conțin gene ocurență otvetstvennyeza a bolii [1], dar poate fi, de asemenea, să fie autosomnoretsissivnymi aderat la pardoseala si asociate cu ADN-ul mitocondrial.
Descris două forme de DCM, sex-linked.Unul dintre ei (sindromul Barth) se dezvoltă în copilărie, neutropenie proyavlyaetsyatakzhe, miopatie, o creștere lentă, atsiduriey.Bolnye mor mai devreme și de multe ori - de la sepsis. A doua formă voznikaetv mai matură vârstă (bărbați tineri, uneori) și rapid progressiruetobychno cu valori crescute ale CPK și miopatie non-severă. In ambele tipahetoy gene DCMP identificate mutatie. Când sindromul Barth gena patologică este situat pe brațul lung al cromozomului X - gena Xq28.Etot este format din 11 exoni si codifica denumit gruppubelkov G4,5 "tafazinov"Membrii proteinelor structurale membran.Ustanovleny 4 mutații specifice cu introducerea de codoni stop și proteine ​​sokrascheniemtranslyatsii. Această mutație a fost găsit la merev 11 familii [14]. De asemenea, este găsit la pacienții endokardialnymfibroelastozom. Al doilea tip de DCM a fost decodificat J.Towbini și colab. [15], care a stabilit legătura sa cu adăugarea Xp21 locus distrofina.V, sa constatat că aceasta lipsește sau distrofinei scăzută soderzhaniebelka în miocard la aceiași pacienți, precum snizhennoesoderzhanie 156kD glicoproteina asociată cu distrofinei (o-dystroglycan). Mai mulți autori uanalogichnyh pacienți găsit o mutație punctuală care privodilak încălcare a secvenței în loc de mușchi exon-intronsoedineniya. Exprimarea toate izoformele majore mPHK polnostyuotsutstvovala distrofină în miocard.
Acesta a fost ulterior identificat mutația distrofinav exon 9, care are ca rezultat înlocuirea aminokislotytreonina la alanină la poziția 279 a proteinei care modifica strukturudistrofina, ceea ce duce la o încălcare a membranei sale flexibilitate și destabilizatsiimyshechnoy. Yoshida și colab. (Op. 15) descris deletsiyuv exon 48 în combinație cu cardiomiopatie dilatativă severă și distrofia musculară ușoară.
DCM cu transmitere autozomal dominantăAceasta apare cel mai frecvent în al 3-lea deceniu de viață cu progresiva iaritmiyami insuficienta cardiaca. Familiile acestor pacienti cartografiat loci cu 5 lokalizatsieymutatsii în 9q13- q22, iar 1q32 si 10q21-q23 [16]. In poslednemsluchae observat ca prolapsul valvei mitrale. La pacienții mai pozdnemvozraste diagnosticați cu DCM razlichnyminarusheniyami familie conductibilitate si patologia in cromozomul 1 si 3p22-p25 [17], 2q31 cu proteine ​​patologie metavinkulina [18], adalina.Krome plus, pacienții au fost observate cardiomiopatie familiala care patologiyaassotsiirovalas cu acest sistem, tulburări imunologice, miocardita. Într-o familie cu cardiomiopatie dilatativă cu tulburări de conducere și locus myshechnymdefektom patologice a fost localizată pe cromozomul 6q23v suprafata de 3 cm. Spectrul de mutații au fost detectate la boala DKMPs lamin conducție și distrofia musculară [19]. gene actin Vozmozhnostmutatsii de diferite tipuri au fost găsite ca în cardiomiopatia dilatativă și cardiomiopatiei hipertrofice [20]. O identificare mai completă a genelor care determina patologia - în viitor.
DCM cu moștenirea vegetativă-retsissivnymPutem presupune un număr de familii de descrieri, inclusiv yaponskoypopulyatsii. Locul geometric genetice în acest caz rămâne neidentificat, dar nu vorbim despre implicarea mitocondrii. Când obsledovanii118 persoane din 13 familii cu DCM constatat absența fenotipicheskihpriznakov și autozomal dominant model special de moștenire în familiile 11 și retsissivny autosomal doar două familii [21]. Există un număr de eksperimentalnyhmodeley această patologie la șoareci, cobai, în care, în special, posibilitatea de mutatie a genei sarcoglican (transmembrannyyglikoprotein operabil coroborat cu distrofina).
cardiomiopatie mitocondrială.ADN-ul mitocondrial este diferit de ADN-ul genomic nuclear în chtoona nu are introni (inserări) histone protecție effektivnoysistemy și repararea ADN-ului, frecvența sa de 10 ori mai mare decât rata de mutație a ADN-ului nuclear. Prezența normală sau mutirovavsheyDNK în aceleași celule și țesuturi în cantități variabile obyasnyaetpotentsialnuyu selectivitate afectare cardiacă, geterogennostbolezni clinice la indivizii din aceeași familie. ADN-ul mitocondrial Mutațiile nahodilitakzhe pacienți cu cardiomiopatie hipertrofică, The vozmozhnostyupozdnego dezvoltare cu HF. Cele mai multe DCM legate de ADN mutatsiyamimitohondrialnoy, sunt descrise numai într-o anumită familie. Otdelnyesluchai această patologie - cardiomiopatie mitocondriale - au apărut agenți toxici prideystvii, cum ar fi doxorubicină (adriamicină), zidovidin. Studii suplimentare în acest domeniu au fost studiu svyazanys ultrastructurale si imunocitochimică de biopsie de țesut infarct poluchennyhpri sau explantation a inimii. Incluziuni Astfel nahodilipatologiyu mitocondriale, concentrice și tubulyarnyekisty, antienzyme scăderea activității, însă spetsifichnostetih modificărilor descrise pentru formele familiale nu DCM 601 ustanovlena.Iz DCM pacient cu insuficienta cardiaca endomiokardialnoybiopsii 85 detectate modificări ale mitocondriilor care sunt similare cu cele observate în ADN-ul mitocondrial defecte protekavshihs miopatiile. Un studiu special prin biologiipokazalo molecular care doar 19 (23,3%) din cele 85 de mutatii mitohondrialnoyDNK instalate care nu se găsesc în control. Numărul bylovyshe ADN mutant in celulele inimii, comparativ cu leucocite. Etihbolnyh inima, comparativ cu alți pacienți cu DCM conținut tsitohromoksidazybylo semnificativ sub [22]. producerea de energie în celula zavisitot fosforilarea oxidativă are loc in mitohondriyahkletok. Fiecare mitochondrion contine un cromozom blagodaryakotoroy codificat număr mare de enzime (13 din 69 de proteine, metabolismul oxidativ neobhodimyhdlya) și ARN-ul necesar pentru enzimele lor translyatsii.Ostalnye necesare pentru fosforilarea oxidativă sunt codificate de gene nucleare, cromozomi, și produse în rezultatebelki atât nuclear si gene mitocondriale transportiruyutsyav mitocondrii.
Dezvoltarea DCM se referă la klinicheskimproyavleniyam tipic mai multe sindroame mitocondriale așa-numitele inclusiv MELAS (miopatie mitocondrială, encefalopatie, molochnokislyyatsidoz si episoade la accident vascular cerebral), MERRF (epilepsie cu fibre roșii iritație mioklonusomi), KSS - Kearns-Sayre Sindromul idefitsit NAD-H coenzimei Q reductază. Sunt descrise o serie de deleții itochechnyh mutații ale ADN-ului mitocondrial, în care naiboleechuvstvitelnye porțiuni ale acestora, ca urmare a modificărilor care cardiomiopatie și cardiomiopatiei hipertrofice razvivaetsyakak. Ștergeri harakternydlya KSS, mutații punctiforme cu MELAS și MERRF A3243G și A8344G vtPHK. Pot experimenta mai multe mutații (8) în odnogobolnogo, numărul lor a fost în mod natural mai mare decât în ​​controalele [23]. Demn de mentionat mutatii rol in dezvoltarea mitohondrialnoyDNK CH, în special la pacienții diabetici și subdimensionate [24].
DCM combinată cu distrofie muscularăacolo de multe ori. Acest lucru este în primul rând distrofie musculară Dushena, Distrofia musculară Becker și un număr de persoane apropiate lor forme ale bolii. Onirazvivayutsya ca urmare a mutatii ale genei distrofină. In tipichnyhsluchayah aceasta mutatie duce la astfel de pacienți 10-11 ani de slăbiciune zamyshechnoy psevdogipertrofii și unele grupe de muschi pentru a muta neobhodimostidlya utiliza un loc permanent. De obicei, povyshenuroven niveluri CPK MM. Mutația genei distrofină conduce la egovyhodu glicoproteinelor complexe sarkolemmnymi inclusiv forma comuna distroglikan.Naibolee a acestei boli pare a fi o adulti miotonicheskayadistrofiya cu leziuni la nivelul mai multor organe. Gene kartiruetsyav și 19q13 asociate cu miotonin-protein kinazei. bazabolezni genetică: prezența complexelor de trei baze povtoryayuschihsyatandemom sau triplet. Severitatea bolii este asociată cu un număr de etihpovtoreny. Se crede că dystrophin și complexele sale cu gene glikoproteinamiopredelyayutsya care sunt responsabile in cele din urma zarazvitie familiei proteinelor DCMP din modificările membranelor itsitoskeleta.
Astfel, cea mai convingătoare dokazanasvyaz DCM mutatie a genei distrofinei. Aceasta este una dintre persoana cea mai krupnyhgenov având 79 exoni. proteina codificata - distrofinei se referă la citoschelet și este 427 kDa, ea joacă klyuchevuyurol în stabilitatea membranei și determinarea spetsializatsiyumembrany organizației în mușchii scheletici și cardiac. mutația lui opredelyayutrazvitie distrofii musculare și un număr de forme de DCM. Femeile din acest sluchaeDKMP se dezvoltă mai târziu și progresează mai lent. izmenennyhgenov de transfer situat în cromozomul X, elimina linia de sex masculin nasledovaniepo directă. Numărul de identificare al deleții și mutații în regiunea care conține Muscle promoter - Primul exon musculare 2 familii, ceea ce sugerează o valoare critică pentru 5 capătul genei ekspressiigena inimii. Imunocitochimica antidistrofinovymiantitelami studiu detectat reducerea numărului, dar raspredeleniebelka normală în mușchii scheletici, în timp ce nu a fost detectată în miocard [25]. Aceasta indică absența expresiei tuturor distrofinei izoformmPHK majore în miocard, cu toate că ele se găsesc în mușchii scheletici, ceea ce determină posibilitatea bolilor de inima izolate boala prietom.
De asemenea, menționată ca alte gene candidat, proteine ​​citoscheletale celule otvetstvennyeza. Cunoscute deficit Adalin - glicoproteina asociată cu distrofină la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă familială cu miopatie și metavinkulina [17].
În discutarea posibilelor gene candidat apariție otvetstvennyhza DCM, acordând o atenție la displazie retseptorovili metaloproteinaze matriceale factor de transcripție tulburări de colagen morfologicheskiepriznaki fibrilare în [1].
Cu toate acestea, evaluarea rolului factorilor genetici în razvitiisemeynoy DCM cauzează dificultăți, în special în klinicheskihnablyudeniyah specifice. B.Maisch [26] se îndoia că această patologie este întotdeauna geneticheskiyharakter, care a fost confirmată de acestea pe primerah.E.Arbustini clinic individual [22], discutând despre natura bolii la pacientii cu sochetannymporazheniem inima si muschii, a sugerat auto vozmozhnostisovershenno DCM apariție în astfel de cazuri (indiferent de originea genetică miopatie) de-a lungul svozmozhnostyu DCM ca prima manifestare a mușchiului inimii zabolevaniya.V CH populația rusă din pacienți ca urmare a miokardai miocardic non-familială th DCM este detectată patologia genei distrofină și actină [27]. R.Surber și colab. [28] a constatat la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă sau miokarditomznachitelno mai mult decât în ​​controalele, gena mutatie opredelyayuschegorazvitie hemocromatoza ereditare prin înlocuirea cisteinei poziția tirozinv 282 a proteinei, în care mutația a constatat anterior pacientii takzheu cu infarct miocardic și cerebrovascular bolezn.Po aparent în astfel de cazuri nu pot fi discutate gemohromatozas de dezvoltare care afectează inima, și o parte a acestei gene in dezvoltarea cardio-sosudistoypatologii altfel.
Astfel, rolul de mutatii genetice, desigur, trebuie discutate și explorate cu DCM, dar natura ihmozhet variază considerabil, nu numai în diferite populații, familii noi #, rolul factorilor externi care cauzează aceste schimbări rămâne neclar.
CH este o importantă manifestare cardiomiopatia aritmogennoypravozheludochkovoy. Combinația sa cu unele caracteristici palmoplantarnoykeratodermiey si par (sindromul Naxos) asociate cu modificări ale cromozomului 17q21, în care kodiruetsyagen plakoglobina, în care există o anumită ștergere [29]. Nu eterogenitate isklyuchaetsyageneticheskaya a acestei boli cu mutatii genovv cromozomul 14q23-Q24, 14q12-q22, 1q42-Q43 [30].

Polimorfismul genetic si farmakogenetikaSNFarmakogenetika urmareste aspecte izucheniegeneticheskih de eficacitate și siguranță pentru pacient lekarstv.Reaktsiya medicament poate depinde de caracteristicile genetice (alele) care determină următorii factori:
- absorbția medicamentului,
- distribuirea sa,
- metabolismul său,
- separarea de corp,
- concentrația acestuia în organul țintă,
- numărul de receptori și caracteristiciîn țesuturi.
Genetica avansuri permite factori variabili de profilare znachimostetih. În acest caz, poate fi posibil pacientii zaraneevydelit care sunt bine sau prost medicament adecvat reagirovatna. Există, de asemenea, exemple în kotoryhreaktsiya la tratamentul medicamentos a fost asociat cu o gena care determina efectul farmacologic primar. Astfel, pacienții cu efect pravastatinau aterosclerozei coronariene a fost asociat cu o esterificare a colesterolului proteic polimorfizmomgena definitoriu. Purtători de două alele B1 efect vyrazhennyyblagopriyatny cel mai sarbatorit pravastatinei.
Punerea în aplicare a rezultatelor în practica genomnyhproektov pune la dispoziție o evaluare mai largă a pacienților individuali polimorfizmau genetice. polimorfism singure nucleotide (unic nucleotidepolymorphism - SNP - SNIP pronuntat) vstrechaetsyav frecvent genomului (un SNIP apare la fiecare 1000 bp osnovaniy.Polimorfizm mii de gene au fost identificate astfel de hartă genovmozhet fi folosite pentru a detecta alele razvitiyarazlichnyh importante pentru boala si raspunsul pacientului. lechenie.V anumit moment progresele în genetica clinice svyazyvayuts alele de eliberare (variații) de gene diferite, obligațiuni de detectare a acestora estimarea chastotyi cu anumite alele Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis încercarea de a identifica indicatori de prognostic. Ia-gene polimorfism date de factori care joacă un rol în patogenezeSN. Aceasta în primul rând polimorfisme genetice ale factorilor renină angiotenzinovoysistemy, în special polimorfism al genei ACE (I / D).
Indivizii cu DD genotipul ACE riskrazvitiya au crescut de infarct miocardic și cardiomiopatia ischemică, cardiomiopatie probabil dilatate. În același genotip al tendinței de scădere a hipertensiunii glomerulare a fost filtratsiipri mai mare decât alte genotipuri. Convingând dovada unui efect asupra ECA geneticheskogopolimorfizma supraviețuire efect CH ingibitorovAPF și au primit [31, 32]. gena Polimorfismul angiotenzinogenaII de tip 1 (SS genotip) în combinație cu genotipul DD APFokazali efect negativ asupra supraviețuirii pacienților în anii CH techenie7 [33].
Parametrii structural și funcțional levogozheludochka (volum la finalul diastolei al ventriculului stâng, ventriculului stâng indeksmassy, ​​rezistența periferică totală a fracției de ejecție și a altor indici de contractilitate) la pacienții care perenesshihinfarkt infarct si insuficienta cardiaca suferință, au fost ceva mai rău (în razlichnoystepeni pentru diverși indicatori) în prezența unui genotip DD comparisonwith pentru alte genotipuri (DI, II). Prelungit (an), tratamentul cu inhibitori ECA pacientii perindopril etihbolnyh cu genotip DD comparativ cu alte genotipuri gasit mai pronunțat de ejecție uvelicheniefraktsii, reducerea NSO [34, 35]. V.A.Almazov și colab. [36] Am gasit nici o asociere de polimorfisme genetice PAC (genyAPF, angiotensinogenului și ai receptorilor angiotensinei II) cu razvitiemgipertrofii ventriculul stâng, dar a constatat asocierea ACE DDgenotipa cu funcția diastolică alterată. C.Schanwell [37] observată la pacienții cu hepatită cronică pochechnoynedostatochnostyu după transplant renal având ventriculului stâng mai vyrazhennoygipertrofii și dezvoltarea inversă la nalichiiDD ACE genotip cu hipertrofie mai puțin severe și dinamica otsutstviiee în cazul genotipului ACE II.
In studiul polimorfismului genei b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov la pacienții cu insuficiență cardiacă severă, două noi mutații genetice găsiteb₁-Receptorii odnaiz sunt asociate cu îmbunătățirea semnificativă a 5 ani vyzhivaemostibolnyh [38]. Poate că scăderea sensibilității adrenoretseptorovobyasnyaet această asociere. Un alt studiu a aratat polimorfism neblagopriyatnoevliyanie b₂-receptorilor adrenergici de pe fizicheskoynagruzki tolerate în insuficiența cardiacă [39].
Dezvoltarea de genetica si de genomica novyezadachi pune toate cercetatorii, de multe ori ne așteaptă razocharovaniyai același timp există noi perspective. Deci, marile nadezhdysvyazyvalis noua gena alela A2 MF / IIIa glicoproteine ​​de trombocite, care a fost detectat pentru prima dată în skaterul S.Grinkova, vnezapnoumershego la o vârstă fragedă de boală arterială coronariană obstructivă severă (cu factori de risc comuni-l otsutstviiu). Cu toate acestea alela dalneyshemetot este adesea detectată la pacienții cu boală coronariană severă (de exemplu, absente în populația japoneză), iar valoarea sa la acest patologiiostaetsya neclare. Am găsit această alelă cu pacienții semnificativ bolsheychastotoy embolism pulmonar (desi pacientii vnebolshoy).
Tentativele de terapie genica in CH eksperimentes administrarea intracoronariana genei kinazei b-receptorilor adrenergici, remarcat astfel o îmbunătățire semnificativă a funcției ventriculului stâng [40]. T.Kawada și colab. [41] demonstrat experimental vozmozhnostmorfologicheskogo și recuperarea funcțională a miocardului DCM prinalichii și administrat împreună cu vectorul - o codare adenovirusomgena recombinant-delta sarcoglycan.
O atenție deosebită trebuie acordată razlichiyav genetice diferite populatii, inclusiv gene probabile diferențele polimorfizmanekotoryh. Astfel, în departamentul nostru (P.P.Ogurtsov) gena pokazanysuschestvennye alcool polimorfism dehidrogenaze diferențe în comparație cu aceeași polimorfismului genei în țările ZapadnoyEvropy populației (în literatura de specialitate). Înțeles polimorfismul genei APFdovolno lung în dubiu în zabolevaniyahv cardiovasculare, în mare parte datorită faptului că rapoartele contradictorii bylipolucheny în diferite populații.

avansuri ZaklyuchenieZnachitelnye geneticii, rasshifrovkastruktury genomului uman a permis progressav obține o mai mare înțelegere a naturii și a mecanismului de apariție a bolilor de inimă, cum ar fi cardiomiopatia hipertrofică și takzheDKMP în ultimii ani. Izolarea cardiomiopatia familială și unele dintre formele sale, nasleduemyhpo având principii diferite și caracteristici clinice, sochetaloss decodificarea unor mecanisme genetice. Mai multe boleevazhnym ar trebui să recunoască progresul cercetării genetice mehanizmovrazvitiya CH. In acest studiu de polimorfism genetic al unui număr de factori care joacă un rol în insuficiența cardiacă, poate fi utilă în viitorul apropiat, arătând spre un prognostic mai probabil, ajutând pentru a determina indicațiile dlyaotdelnyh droguri. Rolul Improbabilă polimorfism evaluare 1-2 Gauguin: cel mai probabil, va avea o valoare polimorfizmatselogo elucidare a genelor factori a căror valoare ustanovleno.Po opinia noastră, aceasta nu exclude rolul unor populații diferite caracterizate faktorovv. Până în prezent, puțină atenție este acordată dezvoltării sistolice geneticheskierazlichiya și disfunktsii.Nesomnenno diastolică, dezvoltarea fibrozei, determinarea disfuncție diastolică, are o bază genetică diferită, determinată de variația genelor soedinitelnotkannyhkletok miocardului stromale. În viitor, putem vorbi despre exprimarea napravlennoyregulyatsii de gene care determina procesul de dezvoltare. Uzhev viitorul apropiat putem spera la o peresadkugenov de succes cu scopul de a schimba nu numai progresia insuficientei cardiace, dar obratnymrazvitiem.
Există multe dovezi care indică faptul că răspunsul kardiomiotsitahv la diverse hormonale si mecanice, pot fi activate fiziologicheskiestimuly anumite seturi de gene care vedetk schimbare în fenotipul celulei, în special o creștere a dimensiunii lor, ruperea mecanică a funcției. Inițial, aceste modificări pot bytchastyu proces de adaptare, dar vine ulterior inadaptare.
Sintetizând caracteristicile hipertrofie moleculare și kletochnoybiologii și insuficiență cardiacă, J.Hunter [3] scrie:"Cardiomiocite sunt furnizate complecși un număr signaliziruyuschihkaskadov care transformă aceste elemente diferite în opredelennyeotvety-, de asemenea, posibil pentru a elimina cai individuale de semnalizare care duc la apariția unor trăsături fenotipice. Vazhnonauchitsya determina care grup de factori sau cai obespechivaettot un fenotip pentru perioada de la începutul apariției hipertrofiei miokardado de insuficiență cardiacă manifestă. Este din ce în ce boleeochevidnym că pentru insuficiență cardiacă problemă cardiacă în mare parte predstavlyaetv de creștere și morfogeneză cu forma vozniknoveniemmorfogennoy definind cursul clinic si rezultatul pacient specifice bolii. Luarea în considerare a acestor aspecte provoditsyapo analogie cu Cardiogenesis proces real în care calea de osobyesignaliziruyuschie poate defini un fenotip diferit, și activarea timpului zavisyaschiyot proces loc. Poate că pozvolitrassmatrivat sindromul de insuficienta cardiaca ca posibile etape se suprapun o serie progressiruyuschihi. Reacție zheludochkovna sarcină hemodinamic, acesta poate fi un rassmatrivatsyav 4 etape: la început, acumularea de schimbări, decompensarea lor stabilizatsiyai. Crearea de noi podhodovbudet terapeutice moleculare depind de elucidarea rolului diverșilor factori și signaliziruyuschihputey care determină trecerea de la o etapă la alta. Vyyasnenieetih a fost de a formula metode de terapie, inclusiv noile farmakologicheskiesredstva si metode de terapie genica, pentru a oferi regresie kompensatsiyui formelor patologice ale hipertrofie. inhibiția Patologicheskoygipertrofii poate fi realizată folosind antagonistovretseptorov dependente Gaq- (în particular, angiotensina II, endotelina-1, prostaglandine) hipertrofie fiziologică .Usilenie se va realiza cu creșterea pomoschyufaktorov. Consolidarea contractilității inimii, eliminand eventual budetobespecheno inhibarea kinaze nekotoryhATFaz și receptori asociate cu G-proteină. Nedostatokenergii de reducere poate fi eliminată prin angiogennyhfaktorov creștere. Nu este exclus utilizarea inhibitorilor apoptoza.Po aparent reshayuschieuspehi fi furnizate în următorul deceniu, această direcție Cardiologie".
Referințe:
1. Bachinski L., Roberts R. Cauzele cardiomiopatie dilatativă. Clinici cardiologie. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. De ce miocardul nu? Insights de stiinta de baza. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter J., Chien K., Grace A. moleculara andcellular biologia de hipertrofie cardiacă și eșec. In: Molecularbasis bolilor cardiovasculare. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. și colab. genetica moleculara Advancesin de cardiomiopatia dilatativă. Cardiologie Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. Biologie moleculara de insuficiență cardiacă. In: Advances in Cardiomiopatie. Eds. Camerini F., GavazziA., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C., Seidman J. Molecular geneticsof cardiomiopatii moștenite. In Chien K. (ed) Molecular basisof bolilor cardiovasculare. Saunders Co 1999- 251-63.
7. Schlant R., insuficiență cardiacă Sonnenblick A. Pathophysiologyof. In: Hurst`s Inima. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M., Cohn J. și colab. Theeffect carvedilolului asupra morbidității și mortalității la pacienții cu insuficiență cardiacă withchronic. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper D. și colab. inpatients inflamație sistemică cu insuficiență cardiacă. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. și colab. Plasma norepenephrine ghid ASA cu prognosticul la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. NEngl J Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland J., Komajda M. Riskstratification în insuficiența cardiacă cronică Eur Heart J 1998- 19: 696-703.
12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Prevalența și etiologia cardiomiopatia dilatativă. Amj Cardiol 1992- 69: 1458-1466.
13. Gregori D., Rocco C., di Lenarda C. et al.Estimating frecvența cardiomiopatie dilatativă familială. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et G4,5 gena al.The X-linked este responcible pentru diferite cardiomiopatii infantiledilated. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. et al. Baza genetică a cardiomiopatia dilatativă. In: Advances in Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarski R., Porter P. et al.Gene cartarea autosomal familiala DCMP dominant la chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-1360.
17. Olson T., Keating M. Mapping un cardiomyopathylocus cromozomului 3p22-p25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M., Holder E., lowes B. și colab. DCMPassociated cu deficiență de citosceletal metavinculin.Circulation proteină 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., Muchir A. Spectrul genei mutationsin A / C laminina implicată într-o nouă formă de DCMP cu conductiondefects și distrofie musculară. Circulation 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., Doan T. hipertrofică și dilatedCMP sunt cauzate de mutatii ale genei actin cardiace. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. etal. mutațiile ADN mitocondrial și CMP. In Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F și colab. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. Mitocondriala-DNAmutations la pacienți cu DCMP. Eur J Heart Failure 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K., Tanaka A. și ADN al.Mitochondrial mutație ca o cauza a insuficientei cardiace. Eur JHeart Failure 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. et al.A mutatio în gena distrofină afectează selectiv dystrophinexpression în inimă. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. FAMCardiomiopatia ilial întotdeauna genetice? 22 Societatea Europeană de Cardiologie Congressof 2000- 28 august Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: caracteristici clinice in familii franceze. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ și colab. Efectul genelor actină și distrofinpozitive privind dezvoltarea insuficienței cardiace în bolnyhinfarktom infarctului și cardiomiopatie. Insuficiență cardiacă 2000- 1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. et al.Idiopathic cardiomiopatie dilatativă: casociationwith gena hemocromatoza ereditare. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl aug ..): 934.
29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. și colab. Identificarea unei deleție în cardiomiopatia ventriculară dreaptă aritmogenica plakoglobinin cu ceratoderma (boala Naxos). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C., studiile Seidman C. genetice ofmyocardial bolii. In: Textbook of Medicine cardiovasculare. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M., Padfield P. et al.Effect I / D polymorfism ACE-genei asupra răspunsului la pts ACE-inhibitorsin cu insuficienta cardiaca. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J., Yu C., Young R. și colab. polimorfisme genetice Influenceof RAS asupra rezultatelor în insuficiența cardiacă amongChinese. A.Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blangé I., Sylven C. angiotensina-IItype polimorfismului genei receptorilor l și supraviețuirea în insuficiență cardiacă congestivă. Eur J Heart Failure 1999- 1: 363-9.
34. Moise VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Perindoprilului în tratarea insuficienței cardiace razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. ter. 2000- 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava de căi ferate, Moses V.S.i al. Stare structurală și funcțională a inimii și a ACE effektivnostingibitora perindoprilului la pacienții cu nedostatochnostyuv cardiacă în funcție de polimorfismul genei ACE. Cardiologie 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E.et al. Lipsa de asociere a polimorfismului genelor RAS si hipertrofie leftventricular. Eur J insuficiență cardiacă. 2000- 2 (Suppl 2). 11.
37. Schannwell C., Ivens K., LESCHKE M. et al.Impact ACE-genotip asupra LV hipertrofiei și pts functionin diastolice după transplant renal. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B.et al. Polimorfismul b₁, b₂, b₃ adrenergici receptorgenes printre pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Waggoner L., ambarcațiunile L., Abraham W. și al.The Iie polimorfismul receptorului 164 b2-adrenergici este asociata cu scaderea capacitatii de efort la pacientii cu insuficienta cardiaca. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A. White D., Baklanov D. și colab. Invivo livrare intracoronariană și exprimarea inhibitorului ARK tothe inimă lipsa: perspective pentru assistance.Circulation moleculară ventriculară 1999- 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., Sakamoto P. et al.Morphological și salvare fiziologică a DCMP prin rAAV vectormediated transferul de gene in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl aug ..): 132.